1、新型降血糖药物新型降血糖药物肠促胰岛素类降糖药物肠促胰岛素类降糖药物传统降糖药物的弊端低血糖反应体重增加传统促胰岛素促泌剂2 2型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛 功能的下降功能的下降胰岛素分泌受限胰岛素分泌受限血糖升高血糖升高新型降糖药物新型降糖药物-IncretinIncretin（肠促胰素）能（肠促胰素）能改改变这些变这些现状现状吗？吗？何谓肠促胰素？何谓肠促胰素？肠道细胞因受食物刺激，会分泌一类物质刺激胰岛素的分泌，这种产生的促进胰岛素分泌的物质称为肠促胰素。现代研究说明，肠促胰素主要包括两类物质：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）；促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强
2、的肠肽类激素L-细胞(回肠)Proglucagon Proglucagon GLP-1 7-37GLP-1 7-37GLP-1 7-36NHGLP-1 7-36NH2 2 K细胞(空肠)ProGIPProGIPGIP 1-42GIP 1-42GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1;GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.GLP-1 和GIP 是进餐后在肠道合成和分泌的 人体的人体的GLP-1GLP-1具有多效性干预具
3、有多效性干预大脑大脑 胰岛素分泌(葡萄糖依赖)胰高血糖素分泌胰岛素合成 细胞增殖 细胞死亡胰腺胰腺 肝脏肝脏 肝糖输出 神经保护 食欲胃肠道胃肠道减少动力 延迟排空肌肉脂肪组织肌肉脂肪组织葡萄糖摄取和储存心血管心血管 心脏保护 心功能 降脂 血管内皮功能 GLP-1受体广泛分布于人体多种组织和器官减轻体重葡萄糖浓度依赖性激素葡萄糖浓度依赖性激素GLP-1GLP-1的胰岛素促的胰岛素促泌作用泌作用胰高血糖素的升糖作用胰高血糖素的升糖作用5mmol/LGLP-1对胰岛功能的调节作用具有高度的葡萄糖依赖性对胰岛功能的调节作用具有高度的葡萄糖依赖性2型糖尿病药物的新靶点-GLP-12型糖尿病肠促胰素效
4、应受损GLP-1浓度升高幅度减少GLP-1靶点肠促胰素类降糖药物的发现天然的GLP-1在体内血浆半衰期不足2min，可被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解GLP-1类似物DPP-抑制剂方案1：方案2：艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽杜拉鲁肽杜拉鲁肽阿必鲁肽阿必鲁肽利司那肽利司那肽 西格列汀西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀 利格列汀利格列汀 阿格列汀阿格列汀已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀基于肠促胰素的治疗人GLP-1类似物利拉鲁肽利拉鲁肽艾
5、塞那肽艾塞那肽Byetta世界首个肠促胰岛素类药物，2005年在美国上市同源性高(约97%)半衰期长（11-15h）肠促胰岛素适应症肠促胰岛素适应症适用于：适用于：适用于单用二甲双胍、磺酰脲类等药物，以及二甲适用于单用二甲双胍、磺酰脲类等药物，以及二甲双胍合用磺酰脲类等药物血糖仍控制不佳的患者。双胍合用磺酰脲类等药物血糖仍控制不佳的患者。肥胖或因降糖治疗体重增加过多的患者。肥胖或因降糖治疗体重增加过多的患者。ICUICU中重症或手术、创伤等造成血糖波动大，不易中重症或手术、创伤等造成血糖波动大，不易平稳控制的患者。平稳控制的患者。肠促胰素肠促胰素降糖降糖药物药物的地位的地位 20102010年
6、我国公布的年我国公布的糖尿病治疗指南糖尿病治疗指南，推荐本品为二，推荐本品为二线选择药物，建议二甲双胍治疗不能达标，或不适合使线选择药物，建议二甲双胍治疗不能达标，或不适合使用其他制剂时，用其他制剂时，可考虑应用可考虑应用DPP-4DPP-4抑制剂治疗抑制剂治疗，单用或与，单用或与二甲双胍联用。二甲双胍联用。20132013年美国临床内分泌医师协会年美国临床内分泌医师协会(AACE)(AACE)颁布的糖尿病综颁布的糖尿病综合治疗方案指南，其中指出对于合治疗方案指南，其中指出对于 HbA1c7.5%HbA1c7.5%的患者，的患者，推荐使用二甲双胍联合推荐使用二甲双胍联合 DPP-4DPP-4抑
7、制剂等进行综合治疗，抑制剂等进行综合治疗，显示显示 DPP-4DPP-4抑制剂已经成为仅次于二甲双胍推荐地位的抑制剂已经成为仅次于二甲双胍推荐地位的一线用药一线用药.同时在老年人中同时在老年人中,2013,2013年年 推荐推荐 DPP-4DPP-4抑制剂为二甲双胍之后的二线用药。抑制剂为二甲双胍之后的二线用药。20142014年美国糖尿病与欧洲糖尿病研究学会年美国糖尿病与欧洲糖尿病研究学会(ADA/EASD)(ADA/EASD)联合颁布了联合颁布了 2 2型糖尿病治疗管理立场声明，型糖尿病治疗管理立场声明，将将 DPP-4DPP-4抑制抑制剂正式写入治疗流程，并特别推荐剂正式写入治疗流程，并
8、特别推荐 DPP-4DPP-4抑制剂作为避抑制剂作为避免低血糖和体重增加的治疗手段。免低血糖和体重增加的治疗手段。GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂受体激动剂半衰期2-4h半衰期10h-数天药药物物适应症与禁适应症与禁忌忌用法用量用法用量不良反应不良反应半衰半衰期期联用药联用药肝功能损肝功能损害患者用害患者用药药肾功能肾功能损害患损害患者用药者用药艾艾塞塞那那肽肽单用二甲双单用二甲双胍、磺酰脲胍、磺酰脲类，以及二类，以及二甲双胍合用甲双胍合用磺酰脲类血磺酰脲类血糖仍控制不糖仍控制不佳的佳的2 2型糖型糖尿病患者。尿病患者。禁用于：禁用于：1 1型糖尿病、型糖尿病、糖尿病酮症糖尿病酮症酸中
9、毒患者、酸中毒患者、甲状腺髓样甲状腺髓样癌家族史患癌家族史患者者起始剂量起始剂量每次每次5ug5ug，每日每日2 2次，次，早餐和晚早餐和晚餐前餐前60min60min内内皮下注射皮下注射注射部位注射部位反应、过反应、过敏反应敏反应、胃肠道、胃肠道反应反应2.4h2.4h与二甲双与二甲双胍联用无胍联用无需调整剂需调整剂量，与磺量，与磺酰脲联用酰脲联用减少其剂减少其剂量量无需调整无需调整剂量（经剂量（经肾脏清楚）肾脏清楚）不推荐不推荐用于严用于严重肾功重肾功能不全能不全患者患者利利拉拉鲁鲁肽肽起始剂量起始剂量每天每天0.6mg0.6mg，每日每日1 1次，次，可在每天可在每天任意固定任意固定时间
10、注射，时间注射，无需根据无需根据进餐时间进餐时间给药给药注射部位注射部位反应、胃反应、胃肠道反应、肠道反应、轻度低血轻度低血糖、甲状糖、甲状腺不良事腺不良事件件13h13h相互作用相互作用极低，与极低，与磺酰脲联磺酰脲联用减少其用减少其剂量剂量不推荐不推荐轻度肾轻度肾损不需损不需调整，调整，中度肾中度肾损不推损不推荐用荐用长、短效GLP-1受体激动剂的比较降低降低HbA1c水平水平胃排空胃排空控制控制FPG控制控制PPG胰岛功能的胰岛功能的改善改善控制体控制体重重与基础与基础胰岛素胰岛素联用联用长效优优优短效优优优优邹大进.短效和长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂的作用机制和特点J.上海医学.2
11、014,37（9）：737-740GLP-1受体激动剂的优势优势降糖作用抑制胰岛细胞分泌胰升血糖素。降低餐后血糖作用明显，低血糖风险低。促进胰岛细胞合成和分泌胰岛素。非降糖作用延迟胃排空、抑制胃酸分泌、延缓营养物质的吸收增加饱食感从而减轻体重。促进胰岛细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡，修复胰岛功能。降低心血管风险因素，如保护心肌、缩小心肌梗死坏死面积。降低血压DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂抑制剂底物类似：维格列汀、沙格列汀底物类似：维格列汀、沙格列汀非底物类似：西格列汀、阿格列汀非底物类似：西格列汀、阿格列汀西格列汀是全球第一个获得批准的 DPP-4抑制剂西格列汀
12、 适应症：适用于2型运动，饮食、药物控制不佳患者，当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时可与二甲双胍联用。用法用量：单药推荐剂量100mg，每日一次。食物不影响吸收。药动学：服药后1-4h后血浆药物浓度达峰值，半衰期12小时，主要以原型从尿中排泄。西格列汀注意事项：注意事项：不用于1型糖尿病或酮症酸中毒患者。轻度肾功能不全患者不需调整剂量；中度不全，剂量调整为50mg，每日一次；严重不全，调整为25mg，每日一次。轻中度肝功能不全患者不需要调整本品的剂量，严重不全目前尚没有用药经验。联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。DPP-4抑制剂的优势抑制剂的优势 DPP-4抑制剂疗效与传
13、统降糖药相似，却能够减少低血糖的风险，并且不增加患者体重,除此之外，大量临床研究表明 DPP-4抑制剂还能够：增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌 降低胰高血糖素水平降低胰高血糖素水平 修复胰岛修复胰岛 细胞功能细胞功能 降低血糖波动幅度降低血糖波动幅度 减轻炎症和氧化应激，预防减轻炎症和氧化应激，预防 2 型糖尿病患者动脉粥样硬化型糖尿病患者动脉粥样硬化 明显降低明显降低 2 型糖尿病患者的收缩压型糖尿病患者的收缩压 改善糖尿病患者的血脂水平改善糖尿病患者的血脂水平 降低糖尿病相关并发症发生率降低糖尿病相关并发症发生率DPP-4DPP-4抑制剂的局限性抑制剂的局限性DPP-4抑制剂是酶抑制剂，其作用
14、发挥也需要一定前提。首先，首先，体内GLP-1分泌量应正常，方可通过抑制其降解酶来提高活性。其次，其次，GLP-1通过刺激B细胞分泌胰岛素发挥作用，因而患者B细胞功能状态是影响治疗反应的重要因素。临床应用应根据患者自身的状况来选择用药DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较DPP-4抑制剂（西格列汀、抑制剂（西格列汀、沙格列汀、维格列汀）沙格列汀、维格列汀）GLP-1受体激动剂（艾塞那肽、受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽）利拉鲁肽）HbA1c降幅降幅0.5-1.0%0.6-1.5%给药方式给药方式口服口服注射注射作用机制作用机制抑制抑制GLP-1降解，生理性降解，生理性提高提高GLP-1浓度
15、浓度，改善饮，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，类似物，外源性激活外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌受体，提高胰岛素分泌，降低胰，降低胰高血糖素释放。高血糖素释放。增加细胞量增加细胞量（临床前研究）（临床前研究）有有有有对体重的影响对体重的影响不影响体重不影响体重降低体重降低体重胃肠道副作用胃肠道副作用无明显胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见（恶心、胃肠道副作用非常常见（恶心、腹泻，尤其在治疗初期）腹泻，尤其在治疗初期）低血糖发生率低血糖发生率低低低低肠促胰素类药物与传统降糖药物的比较肠促胰素类肠促胰素类药物药物传统药物胰岛传统药物胰岛素促泌剂素促泌剂缺点缺点：降糖幅度低药物花费高优点优点：低血糖反应低低血糖反应低不增加体重不增加体重不良反应少不良反应少减少减少B细胞凋亡细胞凋亡改善糖脂代谢改善糖脂代谢VS
