1、中药药剂学第二十三章第二十三章 药物体内过程药物体内过程 3 3 第二节 药物动力学概论 4 4 药物动力学概论v 药物动力学(pharmacokinetics)p 应用动力学原理及数学处理方法来研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，探讨药物在体内存在位置、数量（或浓度）与时间三者之间关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。亦称为“药动学”、“药物代谢动力学”、“药代动力学”5 5 药物动力学概论研究内容p建立药动学模型 p研究制剂的生物利用度 p应用药动学参数设计给药方案 p研究药物体外的动力学特征，如溶出度、释放度与体内动力学特征的关系p指导与评估药物制剂的设计与生产 p
2、探讨药物化学结构与药动学之间的关系 6 6 生物药剂学与药物动力学关系v生物药剂学是药剂学与药物动力学结合的产物v药物动力学在药剂学中的应用首先是在生物利用度和制剂工艺研究方面v生物药剂学和药物动力学作为药剂学的分支学科，从产生以来就互为依存，共同发展 7 7 药物动力学常用术语v药物动力学模型 p药物转运的速度过程p隔室模型 p药-时曲线与半对数药-时曲线p生物半衰期 8 8 药物转运的速度过程 v药物转运的速度过程 p一级速度过程（firstorderprocesses）属线性速度过程p零级速度过程（zeroorderprocesses）p非线性速度过程（nonlinear process
3、es）9 9 药物转运的速度过程 v一级速度过程（线性速度过程）v药物在体内某部位转运的速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比v特点 p半衰期与剂量无关 p单剂量给药的AUC与剂量成正比 p一次给药情况下，尿药排泄量与剂量成正比 10 10 药物转运的速度过程 v零级速度过程 v药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关v 特点：p生物半衰期随剂量增加而增加 v适用：p恒速静脉滴注的给药速度 p控释制剂中药物的释放速度 11 11 药物转运的速度过程 v非线性速度过程v半衰期与剂量有关、血药浓度时间曲线下面积与剂量不成正比时，这种速度过程被称非线性速度过程v 特点：p药物在高浓度时表现
4、为零级速度过程，而在低浓度时是一级速度过程 12 12 隔室模型v隔室模型p 单室模型：药物进入体内后，能迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态，整个机体作为一个隔室p 双室模型：药物进入体内以后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，则需要一段时间才能完成分布p 多室模型：若外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，还可以从外室划分出第三隔室，甚至第四个隔室p 隔室划分的抽象性、相对性、客观性 13 13 隔室模型单单室模型室模型双室模型双室模型 14 14 药物动力学模型参数v速度常数：描述药物转运（消除）快慢的动力学参数p 速度常数越大，转
5、运（消除）速度越快p 一级速度常数以时间的倒数为单位，如1/h或h-1p 零级速度常数单位是“浓度/时间”p 具体参数有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等 p 速度常数具有加和性：Kke+km+Kbi+Klu+15 15 药物动力学模型参数v 16 16 药物动力学模型参数v清除率(Cl)：指机体或消除器官在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液中的药物p 清除率的单位表示为：体积/时间p 清除率表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率，并不表示被清除的药物量p 单位时间所清除的药物量等于清除率与血药浓度的乘积 17 17 药物动力学模型参数v药-时曲线(C-t)与半对数药-时曲线(
6、logC-t)pC-t曲线可用于观察药效快慢、药效强弱外，也可由曲线下面积计算生物利用度和其他参数plogCt曲线用于药物隔室模型的分析及药物动力学参数的估算等 18 18 药物动力学模型参数v半衰期（t1/2）：体内药量或药物浓度消除一半所需的时间，又称消除半衰期 t1/2=0.693/k(一级速度过程）p是药物从体内消除速度快慢的指标p与药物结构性质与机体消除器官的功能有关 19 19 生物利用度与生物等效性v生物利用度（bioavailability，BA)：系指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度，包括绝对生物利用度与相对生物利用度p生物利用速率(rate of bioavaila
7、bility,RBA)p指药物进入体循环的快慢。常用血药浓度、达峰时间比较制剂吸收的快慢p生物利用程度(extent of bioavailability,EBA)p指药物进入血液循环的多少。可通过血药浓度-时间曲线下的面积表示 20 20 生物利用度与生物等效性v生物利用度的指标p（1）峰浓度（Cmax）峰浓度是指血管外给药后，体内所能达到的最高血药浓度，又称峰值。峰浓度是与治疗效果和毒性水平有关的参数p（2）达峰时间（tmax)达峰时间是指血药浓度达到峰值的时间。达峰时间是反映药物起效速度的参数 p（3）血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与药物吸收总量成正比，是代表药物吸收程度的参数 21
8、 21 生物利用度与生物等效性v生物等效性（bioequivalence,BE)p含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，即两种制剂具有相似的安全性和有效性 22 22 生物利用度与生物等效性v生物利用度与生物等效性的试验方法p一般通过比较受试药品和参比制剂的相对生物利用度，对两者的生物等效性做出判定p2015年版中国药典四部通则中的药物制剂人体生物利用度和生物等效性指导原则，详细规定了普通制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，以及调释制剂的生物等效性试验的要求 23 23 生物利用度与生物等效性v体外
9、溶出度与生物利用度相关性p体内量化指标是生物利用度 p体外量化指标是溶出度 24 24 生物利用度与生物等效性v 溶出度（dissolution rate）：系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度v 测定原理：可用经修改的Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Csat-Csol)式中：dC/dt为溶出速度；K为溶出速度常数；S为固体药物表面积；Csat为饱和溶液浓度；Csol为任一时间溶液浓度 要求：CsatCsol,，即形成漏槽状态 25 25 生物利用度与生物等效性v需进行溶出度测定的药物p在消化液中难溶的药物p与其它成分容易发生相互作用的药物
10、p久贮后溶解度降低的药物p主药成分不易从制剂中释放p剂量小、药效强、副作用大的药物 26 26 生物利用度与生物等效性v溶出度测定的目的p 研究制剂的制备工艺过程及其技术对药物溶出度的影响 p 研究不同晶型与粒径的药物与溶出速度的关系 p 研究制剂中的辅料和制剂配方对药物溶出度的影响 p 寻找制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因 p 比较药物在不同剂型中的溶出度，作为剂型选择依据 p 比较药物中各种酯类、盐类的溶出度 p 探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系 27 27 生物利用度与生物等效性v溶出度测定的方法p2015年版中国药典四部制剂通则（0931）规定采用：第一法：转篮法 第二法
11、：桨法 第三法：小杯法 第四法：循环法 第五法：崩解仪法 28 28 生物利用度与生物等效性v溶出度参数的提取可从溶出曲线直接读取p y：累积溶出最大量 p tp：出现累积溶出百分比最高的时间 p t0.5：溶出50%的时间 p td：溶出63.2%的时间 p tm：溶出某百分比的时间 p AUC：累积溶出百分比时间曲线下面积由实验曲线直接提取参数示意图 29 29 生物利用度与生物等效性v体内-体外相关性p由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC)，与同一制剂的物理化学性质之间，建立的合理定量关系 30 30 重点小结重点难点药师考点生物药剂学的概念和研究的基本内容 生物药剂学定义及研究内容药物的体内过程及其影响因素药物的体内过程及其影响因素药物动力学的概念和研究的基本内容 药物动力学定义及研究内容药物动力学常用术语药物动力学常用术语生物利用度和生物等效性的含义及测定方法 31 31 思考题v 1.什么是生物药剂学？研究意义及内容是什么？v 2.药物剂型因素与生物因素包括哪些？v 3.体内过程及其影响因素有哪些？何为药物在体内的排泄、处置与消除？v 4.药物动力学常用术语。v 5.生物利用度和生物等效性的含义及测定方法。v 6.溶出度测定的意义、方法及药物制剂体内外相关性的含义与建立。
