1、施达赛主要临床试验施达赛主要临床试验2START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药仅供内部培训使用3START-R研究研究施达赛施达赛治疗伊马替尼耐药的慢性期治疗伊马替尼耐药的慢性期CML较高剂量较高剂量伊马替尼伊马替尼好好START-R试验设计：试验设计：Kantarjian H et al.Blood.2007;109:5143-5150.Adapted from Kantarjian H et al.Presented at ASH.Atlanta.USADescription of the Description of the contents contents 伊马替尼伊马替
2、尼 800 mg 800 mg(n=49)(n=49)继续治疗继续治疗或或 由于下列原因交叉由于下列原因交叉:慢性期慢性期CML对于对于 伊马替尼伊马替尼 400600mg/天天*耐药耐药随机随机 2:12:1第第1212周周 细胞遗传学评估细胞遗传学评估疾病进展未达到MCyR不耐受*患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR-ABL 突变:L248V,G250E,Q252H/R,Y253H/F,E255K/V,T315I/D,F317L,而 H396P/R 被排除。主要终点主要终点=第第12周周MCyR 仅供内部培训使用START-RSTART-R：1212周缓解率（主要终点）周缓解率（
3、主要终点）施达赛施达赛优于大剂量伊马替尼优于大剂量伊马替尼P P=0.402=0.402P P=0.041=0.0411.Kantarjian H et al.(2007)Presented at ASH.Atlanta.USA1212周细胞学缓解周细胞学缓解仅供内部培训使用6START-RSTART-R：2424个月缓解率个月缓解率 施达赛施达赛 明显优于大剂量伊马替尼明显优于大剂量伊马替尼1.Kantarjian H et al.(2007)Presented at ASH.Atlanta.USAMMR:0.1%BCR-ABL/control by RQ-PCRP=0.017P=0.017
4、仅供内部培训使用7施达赛施达赛疗效更持久疗效更持久 更多患者在更多患者在1818个月保持细胞学缓解个月保持细胞学缓解10010080806060404020200 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27进展患者18个月未失去 MCyR患者比例施达赛(n=54)590%伊马替尼(n=16)374%进展:WBC 升高,失去 CHR/MCyR,证实 AP/BP或死亡1.Kantarjian H et al.(2007)Presented at ASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用8START-RSTART-R：2424个月
5、个月PFSPFS 施达赛施达赛明显优于高剂量伊马替尼明显优于高剂量伊马替尼 nPFS at 24 mos施达赛施达赛 10186%伊马替尼伊马替尼 4965%P P=0.0012=0.001210010080806060404020200 00 03 36 69 912121515181821212424272730303333进展定义为白细胞增加，失去CHR/MCyR，进展为AP/BP，死亡Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:41364724m24mPFS=65PFS=65%24m24mPFS PFS=86%=86%仅供内部培训使用 2023由于毒性中断治
6、疗由于毒性中断治疗 (%)(%)Grade 3/4 Grade 3/4 血细胞减少血细胞减少 (%)(%)1457血小板减少血小板减少3963中性粒细胞减少中性粒细胞减少伊马替尼伊马替尼达沙替尼达沙替尼5胸腔积液胸腔积液2头痛头痛2 3 3腹泻腹泻Grade 3/4 Grade 3/4 非血液学不良反应非血液学不良反应 (%)(%)21肌肉骨骼痛肌肉骨骼痛1出血出血 01外周水肿外周水肿43 虚弱虚弱323中位治疗时间中位治疗时间 (月月)START-R:施达赛施达赛安全性好，不良反应容易控制安全性好，不良反应容易控制 中位随访时间不一致，两药治疗中断率相仿中位随访时间不一致，两药治疗中断率相
7、仿Kantarjian HM,et al.Cancer.2009;115:413647仅供内部培训使用START-R 研究结论研究结论施达赛施达赛具有更高的具有更高的MCyR施达赛施达赛达到更快缓解达到更快缓解:1 施达赛施达赛缓解率明显优于伊马替尼缓解率明显优于伊马替尼800mg:1 第12周时施达赛治疗组的 MCyR高于伊马替尼组(36%vs 29%,p=NS)190%接受施达赛治疗达到 MCyR的患者在第18个月维持了 MCyR(高剂量伊马替尼组：74%)24个月PFS：施达赛 86%vs 伊马替尼 65%,p=0.0012 1.Adapted from Kantarjian H et
8、al.(2007)Dasatinib or high-dose imatinib for patients with CP-CML resistant to standard-dose imatinib:2 year follow up data from START R(CA180-017).Presented at ASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用11 CA180-034研究研究施达赛施达赛 100mg QD是治疗是治疗CP-CML的的最佳推荐剂量最佳推荐剂量CA180-034试验设计试验设计治疗治疗 662662例例100 mg once daily(n=165)100 m
9、g once daily(n=165)140 mg once daily(n=163)140 mg once daily(n=163)50 mg BID(n=167)50 mg BID(n=167)70 mg BID(n=167)70 mg BID(n=167)100 mg100 mg140 mg140 mg慢性期慢性期CMLCML对于对于伊马替尼治疗伊马替尼治疗耐药耐药不理想缓解不理想缓解不耐受不耐受随机随机 670670例例Shah NP et al.Shah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512)J Clin Oncol 2
10、8:15s,2010(suppl;abstr 6512)n139139个国际中心个国际中心n入组入组:July 2005March 2006:July 2005March 2006n中位治疗时间中位治疗时间:29.2:29.2 月月(range 154)(range 154)n随访随访:60:60个个月月仅供内部培训使用13Shah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512)施达赛施达赛 100mg QD100mg QD治疗治疗2424个月最佳反应个月最佳反应CHR：完全血液学缓解；MCyR：主要细胞遗传学缓解；CCyR：完全细胞遗传
11、学缓解；仅供内部培训使用14施达赛施达赛 100mg QD100mg QD治疗后治疗后MMRMMR随治疗时间逐年递增随治疗时间逐年递增31%31%N=64N=59N=69N=7137%37%40%40%43%43%44%44%治疗后每年治疗后每年MMRMMR逐年递增，逐年递增，5 5年累计年累计MMRMMR达达44%44%。N=160N=160累计累计MMR（%）1 2 3 4 5（年）Shah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512)MMR：主要分子学缓解MMR was last assessed at 52 months.仅供内
12、部培训使用15CA180-034CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效：缓解后患者将获得持久疗效获得细胞学缓解后89%患者将维持缓解状态Without loss of CCyRn12 months24 months100 mg QD8396%89%70 mg BID9093%85%140 mg QD8493%78%50 mg BID8499%93%维持维持 CCyRCCyR0 0 3 6 9 12 15 18 21 243 6 9 12 15 18 21 2410010080806060404020200 0100 mg QD:100 mg QD:89%89%患者患者2424个月个月 维
13、维持持CCyRCCyRShah NP et al.Shah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512)J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abstr 6512)仅供内部培训使用16施达赛施达赛100mg QD100mg QD：疾病进展少：疾病进展少 随访随访5 5年，年，95%95%患者维持在慢性期患者维持在慢性期 随访随访5 5年，仅年，仅5%5%患者进展为患者进展为AP/BPAP/BP期期每年进入每年进入AP/BPAP/BP期患者少，期患者少，95%95%患者维持在慢性期患者维持在慢性期95%95%5%5
14、%仅供内部培训使用1724mon24monOS=91%OS=91%36mon36monOS=88%OS=88%48mon48monOS=82%OS=82%60mon60monOS=78%OS=78%24mon24monPFS=81%PFS=81%36mon36monPFS=72%PFS=72%48mon48monPFS=63%PFS=63%60mon60monPFS=57%PFS=57%随访随访6060个月，施达赛个月，施达赛 100mg QD100mg QD具有良好的具有良好的OSOS和和PFSPFSShah NP et al.J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;a
15、bstr 6512)N=N=12m12m24m24m3636mm4848mm6060mmOSOS16716796%96%91%91%88%88%82%82%78%78%PFSPFS16716791%91%81%81%72%72%63%63%57%57%进展定义为白细胞增加，失去CHR或MCyR，Ph+细胞增加30%，进展为AP/BP或死亡。仅供内部培训使用1%1%头痛头痛腹泻腹泻疲乏疲乏呼吸困难呼吸困难浅表水肿浅表水肿胸腔积液胸腔积液肌肉骨骼疼痛肌肉骨骼疼痛恶心恶心皮疹皮疹肌痛肌痛感染感染关节痛关节痛腹痛腹痛1%1%2%2%4%4%2%2%0%0%4%4%2%2%1%1%2%2%0%0%1%1
16、%1%1%12%12%22%22%33%33%28%28%26%26%24%24%24%24%21%21%18%18%18%18%13%13%13%13%12%12%施达赛施达赛100mg QD100mg QD的的5 5年安全性数据年安全性数据*Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24,36,48,and 60 monthsGiuseppe Saglio,et al.EHA 2011Abstract 0136所有级别所有级别3/43/4级级轻轻-中度非血液学不良反应发生在用药最初中度非血液学不良反应发生在用药最初2424个月内
17、，个月内，3/43/4级不良反应少。级不良反应少。仅供内部培训使用n3/43/4 级的出血级的出血 仅发生仅发生2 2例患者例患者百分数百分数36%36%24%24%18%18%13%13%施达赛施达赛100 mg QD 3/4级级 血液学不良反应血液学不良反应 *Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24,36,48,and 60 monthsReported worst grade AE with a minimum follow-up of 24,36,48,and 60 monthsGiuseppe Saglio,et
18、al.EHA 2011Abstract 0136Giuseppe Saglio,et al.EHA 2011Abstract 0136*Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24,36,48,and 60 monthsReported worst grade AE with a minimum follow-up of 24,36,48,and 60 monthsGiuseppe Saglio,et al.EHA 2011Abstract 01363/4级血液学不良反应一般发生在用药最初级血液学不良反应一般发生在用药最初12个月
19、内，极少见个月内，极少见于用药于用药24个月后，且容易控制个月后，且容易控制仅供内部培训使用20CA180-034研究结论研究结论施达赛100mg QD与其他剂量疗效相当，不良反应更少，为慢性期推荐剂量。施达赛二线治疗CP-CML疗效显著，89%患者获得MCyR后24个月保持稳定。施达赛安全性好，不良反应少且容易控制；5年随访PFS为78%，OS为57%，5年累计进展率为5%。CA180160CA180160研究研究在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的II II期研究期研究 仅供内部培训使用22研究中心研究中心 中国医学科学院血液
20、病医院(PI:王建祥）第二军医大学长海医院（closed:20Aug09)（PI：王建民）福建协和医院（PI：胡建达）广州南方医院（PI：孟凡义）北京大学人民医院（PI：黄晓军）苏州大学附属第一医院（PI：吴德沛）浙江大学医学院第一附属医院（PI：金洁）华西医科大学第一附属医院（PI：刘霆）上海瑞金医院（PI：沈志祥）江苏省人民医院（PI：李建勇）仅供内部培训使用治疗对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121CML-CP 70 mg Bid*(N=4)CML-CP 100 mg QD(N=59)CML-AP,BC 以及 Ph+ALL 70 mg Bid(N=62)疾病进展或不耐受*在 ame
21、ndment 03批准之前,4例慢性期患者服用70mg BID，后改为100 mg QD研究设计研究设计次要目的：慢性期CML受试者：评价CHR率 评价至MCyR的时间及其持续时间 评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学（PK）特征AD CMLAD CML和和Ph+ALLPh+ALL受试者：受试者：评价至CHR和OHR的时间及其持续时间评价CyR率（可选择）评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学特征MCyR：主要遗传学缓解OHR：总体血液学缓解仅供内部培训使用24总结总结 有效性有效性 慢性期慢性期CMLCML既往经伊马替尼治疗后对伊马替尼产生耐药或不耐受的慢性期CML患者在接受达沙替尼（10
22、0 mg QD）治疗后，MCyR率达到50.8%，CHR率则达到了91.5%。缓解是持久的，所有达到MCyR患者的慢性期CML患者在整个研究期间都保持了缓解状态 加速期加速期CMLCML对伊马替尼产生耐药或不耐受的加速期患者在接受达沙替尼（70 mg BID）治疗后，临床相关的CHR率和MCyR率分别达到52%、40%。60%的加速期CML患者在延长的随访期时仍在接受治疗证明了达沙替尼所产生缓解作用的持久性，达到CHR的患者只有2名之后失去CHR。急变期急变期CMLCML对伊马替尼产生耐药或不耐受的急变期CML/Ph+ALL患者在接受达沙替尼（70 mg BID）治疗后，临床相关的CHR率达到
23、16.2%，OHR率达到35.1%，MCyR率达到21.6%。达到CHR的患者只有1名之后失去CHR。仅供内部培训使用25总结总结 安全性安全性 达沙替尼持续表现出其6个月随访初始显示的可接受安全性及易于管理的特点。中国的慢性期、加速期和急变期CML/Ph+ALL患者出现的AE基本符合全球临床项目中观察到的达沙替尼的安全性特点胸腔积液在中国各期CML患者中发生率较低骨髓抑制在中国患者中较为常见。可以通过中断给药、减少剂量或标准支持治疗等方法进行控制。只有1名患者因为骨髓抑制而停止了治疗。与全球数据一致，中国患者未出现与药物有关的QTc间期延长和心脏疾病等方面的重度AE。仅供内部培训使用CA18
24、0-056DASISION：Dasatinib Versus Imatinib Study In Treatment-nave CML 仅供内部培训使用研究设计研究设计主要终点主要终点:1212个月确定的个月确定的CCyR CCyR 次要终点次要终点:任何时候任何时候MMR MMR 其它终点其它终点:CCyR,MMR,CCyRCCyR,MMR,CCyR的时间的时间,达到达到CCyR and MMRCCyR and MMR的时的时 间间,PFS,PFS，疾病进展到，疾病进展到 AP/BP,AP/BP,总生存总生存随访随访 5 years 5 years随机随机*Imatinib 400 mg Q
25、D(n=260)Imatinib 400 mg QD(n=260)Dasatinib 100 mg QD(n=259)Dasatinib 100 mg QD(n=259)n=519n=519 108 108 中心中心 26 26 国家国家*Stratified by Hasford risk scoreStratified by Hasford risk scoreAP=accelerated phase;BP=blast phase;CCyR=complete cytogenetic response;MMR=major molecular response;PCyR=partial cyt
26、ogenetic response;PFS=progression-free survival;QD=once dailyASCO 2010,Abstract#LBA6500仅供内部培训使用28中国参与的研究中心中国参与的研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）福建协和医院（PI：胡建达）北京大学人民医院（PI：黄晓军）上海瑞金医院（PI：沈志祥）仅供内部培训使用结论结论 一线治疗CML时，dasatinib比imatinib更快更深达到分子学缓解 本研究发现，dasatinib比imatinib组中的患者，在第3个月的时候有更多的患者BCR-ABL 水平10%：84%vs 64%两组中，在第3个月的时候BCR-ABL 水平10%的患者，更可能会：更可能会在第12 及 24 个月达到MMR 更可能会在第12 及 24 个月达到CCyR 进展为AP/BP的可能性更低 第24 个月时具有更高的PFS和OS(生存数据尚初步;计划随访5年)本研究提示dasatinib可更快更深达到分子学缓解，或许能为患者带来更良好的长期生存获益仅供内部培训使用
