1、COPD合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）用药思考山东省立医院进修临床药师 苏稼航 2016.10.27主要内容 慢性阻塞性肺疾病（COPD）和侵袭性肺曲霉菌病（IPA）一例COPD合并IPA 问题思考慢性阻塞性肺疾病（COPD）慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，并伴有肺组织对有毒颗粒或气体异常炎症反应，主要累及肺部。病因及发病机制：吸烟、职业粉尘和化学物质、空气污染、感染因素、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、炎症机制、其他症状：起病缓慢、病程较长。主要症状：慢
2、性咳嗽、气短或呼吸困难、喘息和胸闷、其他侵袭性肺曲霉菌病（IPA）侵袭性肺曲霉菌病(IPA):曲霉侵入肺组织所引起的深部真菌感染性疾病，以发展成坏死性出血性肺炎，形成多发性肺脓肿或肉芽肿，病灶边缘可有小动脉栓塞为特征，病情进展迅速，临床表现凶险。IPA感染的胸部影像学特征：早期出现胸膜下结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区出现空腔阴影或新月征IPA典型影像学特征新新 月月 征征实实 变变 晕晕 轮轮 征征晕轮征、空洞或新月征等，可以作为诊断侵袭性肺曲霉感染（IPA）的主要诊断依据之一坏死部分形成的空腔侵袭血管导致出血渗出IPA肺病变影像改变COPD合并侵袭性肺曲霉菌病
3、（IPA）p 朱XX，男，70岁，农民p 现居地：山东菏泽p 主诉：反复咳嗽、咳痰、憋喘6年，加重伴发热20余天 现病史6年前出现咳嗽、咳痰，伴活动后胸闷、憋喘，未规律用药治疗20余天前受凉后出现发热，体温37.0-38.0，咳嗽、咳黄痰，憋喘明显于当地输液治疗，效果欠佳于当地县人民医院住院治疗，诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重、肺部感染，给予抗感染、止咳、平喘等对症支持治疗，病情无明显改善9.26胸部CT现病史p转至上级医院，10.10复查胸部CT示病变较前加重；p应用头孢哌酮舒巴坦、布地奈德混悬液、二羟丙茶碱等药物治疗；p痰培养示烟曲霉菌，给予伏立康唑抗真菌治疗。10.10胸部CT现病史p患
4、者仍有发热，体温波动于37.5-38.0，胸闷、憋喘症状较前无明显改善；p复查胸部CT，病变较前进展明显；p遂转至我院继续治疗。10.14胸部CT既往史、个人史p高血压病史50年，间断口服降压药物；p冠心病病史4年，未应用药物治疗；p否认糖尿病等慢性疾病史p否认肝炎和结核病史p无食物药物过敏史p吸烟史40余年，早期以旱烟为主，近10年3-5支/天体格检查p T 38.2，P 128次/分，R 25次/分，Bp 145/87 mmHg，SpO2 89%p双肺叩诊过清音；p听诊双肺呼吸音低，双肺可闻及散在哮鸣音，双肺底可闻及少量湿性啰音；p心腹（-）。初步诊断p侵袭性肺曲霉菌病p慢性阻塞性肺疾病（
5、急性加重期）p冠心病p心律失常p电解质紊乱p高血压病(3级，很高危组)辅助检查l 血常规：WBC 9.46109/L、HGB 143g/L、PLT 283109/L、NEUT 8.35109/Ll 肝功生化：AST 70U/L、ALT 54U/L、ALB 20.1g/L、GLU 8.15mmol/L、K 3.53mmol/L、Na 138mmol/Ll 凝血五项：D-dimer 3.60mg/L、PT 18.1s、APTT 48.2s、Fib 8.2g/Ll ESR：53mm/Hl 尿常规 葡萄糖3+、酮体-、蛋白+l 大便常规、病毒未见异常l ANA、dsDNA、SSA、SSB、SM、ANC
6、A无异常辅助检查诊疗方案l 患者反复咳嗽、咳痰、憋喘6年，胸部影像学提示有肺气肿，双肺叩过清音，双肺可闻及哮鸣音，血气分析提示存在II型呼吸衰竭，诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期l 患者病情危重，II型呼吸衰竭，活动不便，暂缓肺功能检查l 持续低流量吸氧3L/minl 甲强龙 40mg ivdrip qdl 布地奈德福莫特罗 4.5/160 2吸 bidl 噻托溴铵喷雾剂 1喷 qdl 备用无创呼吸，预备呼吸支持治疗诊疗方案l患者持续发热，胸部CT示双肺多发炎性浸润影，部分见晕征，痰查到烟曲霉菌，诊断为侵袭性肺曲霉菌病l另患者存在AECOPD，咳黄脓痰，外院应用多种抗菌药物效果不佳，双肺病变进
7、展明显，尚不排除细菌感染可能，故加强抗感染强度l伏立康唑 0.2 ivdrip q12hl亚胺培南西司他丁 1.0g q8hl抗凝、补液、补充白蛋白、保肝、控制血糖、支持治疗问题 为什么选伏立康唑？头孢哌酮舒巴坦换用亚胺培南西司他丁钠的依据 糖皮质激素应用与否？1、为什么选伏立康唑？侵袭性肺真菌指南抗真菌治疗药物作用机制三唑类抗真菌药比较伏立康唑伏立康唑伏立康唑一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。Upton A et al.
8、Clin Infect Dis.2007;44:531-540伏立康唑Herbrecht R,et al.N Engl J Med.2002;347:408-415伏立康唑在特殊人群中应用慢性肝脏受损 药物暴露量增加 轻、中度肝硬化患者剂量减半肾脏受损 不影响伏立康唑的暴露量 无需调整伏立康唑的口服剂量 肌酐清除率50ml/min者：推荐口服用药2016年IDSA指南关于侵袭性真菌感染治疗疗程的建议Patterson TF，Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by t
9、he Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2016 Jun 29.建议持续治疗IPA至少612周治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）对于成功治疗 IPA 且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）IDSA2016国内外侵袭性真菌病诊治指南2006年中华内科杂志编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）”200
10、7年中华内科杂志编辑委员会的“血液并/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）”2007年中华医学会重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南”2008年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）的“侵袭性真菌病修订定义”2008年美国感染性疾病协会（IDSA）的“曲霉病诊断指南”2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南”2010年ATS成人呼吸与重症监护患者真菌感染治疗指南2016年IDSA临床实践指南：曲霉病的诊断和管理（更新版）2016年IDSA指南Patterson TF，Practice Gu
11、idelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2016 Jun 29.2016年IDSA指南l首选伏立康唑（强烈推荐，证据级别高）l替代用药：两性霉素B脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）、两性霉素B其他脂质体（较弱推荐；证据级别低）l对于确诊IPA患者，可考虑应用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）Patterson T
12、F，Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2016 Jun 29.2、换用泰能的依据AECOPD抗生素治疗大多数AECOPD由细菌感染诱发，抗感染治疗至关重要AECOPD经验用药：-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类。如果怀疑金黄色葡萄球菌感染用万古霉素或去甲万古霉素。感染严重时应不失时机尽快给予有效的、足量广谱抗生素经验治疗，如碳青霉
13、烯类（亚胺培南西司他丁）、四代头孢等，以减少病死率及降低耐药率。抗菌谱比较舒普深 泰能 革兰阳性需氧菌，金黄色葡萄糖球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌（粪肠、屎肠）。革兰阴性需氧菌，大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌。厌氧菌等。抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素。对大多数革兰阳性菌、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性。另外：患者存在AECOPD，咳黄脓痰，外院应用多种抗菌药物效果不佳，双肺病变进展明显，尚不排除细菌感染甚至耐药菌感染的可能，故加强抗感染强度，换用泰能 3、糖皮质激素应用与否？COPD合并IPA的危险因素l长期使
14、用激素治疗l广谱抗生素的使用l反复住院l低蛋白血症l有创通气l合并糖尿病、心血管疾病Guinea J,et al.Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect,2010,16(7):870-7.GOLD2016指南 AECOPD时加用口服或静脉糖皮质激素，能够缩短恢复时间，改善肺功能和低氧血症，降低早期复发风险，降低治疗失败率。GOLD2016明确推荐AECOPD时糖皮质
15、激素使用方法为泼尼松40mg/d，疗程5d（证据等级B级）。GOLD2016对雾化吸入性糖皮质激素（ICS）在AECOPD治疗中的地位予以充分肯定，指出单独使用雾化吸入布地奈德，可替代口服糖皮质激素治疗AECOPD。激素与IPAl强的松（或等效剂量）强的松（或等效剂量）10mg/d或累积剂量或累积剂量700mg以内不以内不易引发感染易引发感染lCOPD患者接受日剂量等于或大于患者接受日剂量等于或大于80mg的的激素治疗易发激素治疗易发生生IPA，而日剂量少于，而日剂量少于80mg的患者则发生的患者则发生IPA概率较低概率较低Ader F,et al.Invasive pulmonary asp
16、ergillosis in chronic obstructive pulmonary disease:an emerging fungal pathogen.Clin Microbiol Infect.2005 Jun;11(6):427-9.患者存在AECOPD合并IPA两种疾病，激素应用存在矛盾综合上所述，可以应用激素，但必须减少剂量甲强龙40mg ivdrip qd（泼尼松40mg），辅以布地奈德福莫特罗 4.5/160 2吸 bid结语1、伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选2、感染严重时应不失时机尽快给予有效的、足量广谱抗生素经验治疗，如碳青霉烯类3、AECOPD合并I
17、PA，可以应用糖皮质激素，但必须控制用量和疗程参考文献Reprinted with permission from Georgopapadakoll,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994 American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A.Marr.MD.Upton A et al.Clin Infect.DIS.2007;44:531-540Herbrecht R,et al.N Engl J Med.2002;347:40
18、8-415中国侵袭性肺部真菌感染工作组；中华内科杂志；2006 45（8）Patterson TF,practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2016 Jun 29.(2016IDSA指南）Guinea J,et al.Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmon
19、ary disease:incidence,risk factors,and outcome.Clin Microbiol Infect,2010,16(7):870-7.Ader F,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease:an emerging fungal pathogen.Clin Microbiol Infect.2005 Jun;11(6):427-9谢谢！伏立康唑伏立康唑与伊曲康唑不良反应比较伏立康唑 伊曲康唑 抗菌药 不良发应 21%患者有一过性视觉障碍（改变
20、/增强视觉，视物模糊，视物颜色改变或畏光），视觉障碍在3060分钟恢复正常，多次给药会减轻。少见的严重肝脏毒性（如肝炎、淤胆性肝炎和爆发性肝功能衰竭），治疗期间需监测肝功能。皮疹20%，偶见光过敏，Stevens-Johnson综合征和幻觉，伴有发热和高血压的输液过敏反应。幻觉、低血糖、电解质紊乱和肺炎随药物浓度而增加。有潜在的药物相互作用，长期使用，药中的氟化物可引起痛性骨膜炎。与剂量相关的常见不良反应：恶心10%，腹泻8%，呕吐6%，腹部不适5.7%，过敏性皮疹8.6%，胆红素升高6%，水肿3.5%和肝炎2.7%。增加剂量可产生低钾血症8%和血压升高3.2%。有发生谵妄、周围神经病、震颤和心功能受损的报道。接受冲击治疗的甲真菌病患者曾发生严重肝功能衰竭。摘自热病桑福德抗微生物治疗指南 2014新版（新译第44版）
