1、抗菌药物概论及合理应用抗菌药物概论及合理应用 同济医院同济医院主要内容主要内容l不同类型感染的病原体分布不同类型感染的病原体分布l抗菌药物分类及各类药物简介抗菌药物分类及各类药物简介l细菌耐药性的现状细菌耐药性的现状l结合结合PK/PD，合理使用抗生素，合理使用抗生素不同类型感染的病原体分布不同类型感染的病原体分布l社区获得性感染社区获得性感染l医院获得性感染医院获得性感染社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染包括包括上呼吸道感染，支气管炎，上呼吸道感染，支气管炎，社区获得性肺炎社区获得性肺炎 (CAP)(CAP)与非住院病人的与非住院病人的慢性阻塞性肺病急慢性阻塞性肺病
2、急性加重性加重(AECOPD)(AECOPD)等，其中等，其中CAPCAP与与AECOPDAECOPD是急诊入院的最常是急诊入院的最常见原因。见原因。社区获得性肺炎(CAP)q指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症的肺间质）炎症q具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎期内发病的肺炎l新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛脓性痰；伴或不伴胸痛l发热发热l肺实变体征和（或）湿性啰音肺
3、实变体征和（或）湿性啰音lWBCWBC10 x1010 x109 9L L或或4x104x109 9L,L,伴或不伴核左移伴或不伴核左移l胸部胸部X X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液或不伴胸腔积液CAPCAP的临床诊断依据的临床诊断依据大叶性肺炎大叶性肺炎 lobar pneumonia the distinct difference between the upper lobe and the consolidated lower lobe.Radiographically,areas of consolidat
4、ion appear as infiltrates.小叶性肺炎 bronchopneumonia 间质性肺炎Interstitial pneumonial以上以上14项中任何一款加第项中任何一款加第5项项l并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等浸润症、肺血管炎等CAPCAP的临床诊断依据的临床诊断依据右下肺左下肺继发性肺结核继发性肺结核 右下肺癌右下肺癌X线线类似肺炎；类似肺炎；但无急性感染但无急性感染表现；表现；血白细胞也正血白细胞也正常；常；进
5、一步检查可进一步检查可协诊。协诊。右上右上肺脓肺脓肿肿左心衰,肺水肿社区呼吸道感染病原体Bartlett JG.Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌10%肺炎链球菌46%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体14%肺炎支原体25%社区获得性肺炎流感嗜血杆菌60%肺炎链球菌15%卡他莫拉氏菌15%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体5%慢性支气管炎急性发作CAPCAP的病原学小结的病原学小结l社区获得性肺炎（CAP）致病菌为革兰阳性菌、革兰阴性菌以及非典型病原体：最常见的致病菌是肺炎链球菌，约占最常见的致病菌是肺炎链球菌，约占1/
6、3非典型病原体如肺炎衣原体、肺炎支原体、肺炎军团非典型病原体如肺炎衣原体、肺炎支原体、肺炎军团菌共占菌共占2225流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌在流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌在15以上以上特殊病原感染的危险因素特殊病原感染的危险因素青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）l65岁以上岁以上l3个月内应用个月内应用-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l酗酒酗酒l免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病l多种并发疾病多种并发疾病肺炎链球菌首选青霉素治疗肺炎链球菌首选青霉素治疗,但有极少数可出现耐药但有极少数可出现耐药特殊病原感染的危险因素特殊病原感染的危险因素肠杆菌（革兰氏阴性菌）肠杆菌（革兰氏阴性菌）l养老院
7、的老年人养老院的老年人l患有心脏病患有心脏病l多种并发疾病多种并发疾病l最近应用抗菌药最近应用抗菌药厌氧菌厌氧菌老年老年CAPCAP的特殊危险因素的特殊危险因素l老年老年CAP多合并多合并吸入吸入因素因素 60%以上存在误吸，特别是因CNS疾患导致吞咽功能障碍的患者 通常不伴有任何症状 一旦口咽部寄殖的细菌（主要是厌氧菌）进入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的重要危险因素 NAKAGAWA,T,etal.Journal of Internal Medicine.2000 February;247(2):255-259医院获得性肺炎医院获得性肺炎（hospital acquired pneumo
8、nia,HAP)定义：q入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h48h后在医院（包后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎括老年护理院、康复院）内发生的肺炎HAPHAP临床诊断依据临床诊断依据q新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或新出现咳嗽、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或不伴胸痛；发热；不伴胸痛；发热；q肺实质体征或湿啰音；肺实质体征或湿啰音；qWBC 10WBC 1010109 9/L/L或或4410109 9/L,/L,核左移；核左移；qX X 线：片状、斑片状阴影或间质改变，线：片状、斑片状阴影或间质改变，
9、胸液胸液HAPHAP的病原体分布特点的病原体分布特点院内感染主要革兰氏阴性杆菌主要革兰阴性杆菌主要革兰阴性杆菌l肠杆菌科l非发酵菌群大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌l葡萄球菌属葡萄球菌属金黄葡萄球菌（金黄葡萄球菌（MRSAMRSA，MSSAMSSA）凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌l链球菌属链球菌属肺炎链球菌肺炎链球菌l肠球菌属肠球菌属粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌院内感染主要革兰氏阳性菌HAPHAP分类分类:早发性与迟发性早发性与迟发性HAPHAP HAPHAP患者的起病时间
10、与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：nEarly-onset HAP定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起nLate-onset HAP定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率US-HAP Guidelines 2005病原学特点病原学特点不同国家，不同地区，不同医院不同国家，不同地区，不同医院HAPHAP病原谱经常存在差异，一般病原谱经常存在差异，一般认为：认为：l早发性早发性HAPHAP致病菌主要为社区获得性病原体致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链
11、、流感嗜血杆菌、如肺链、流感嗜血杆菌、MSSAMSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。l迟发性迟发性HAPHAP的致病菌主要考虑耐药致病菌的致病菌主要考虑耐药致病菌 革兰染色阴性杆菌革兰染色阴性杆菌(55-85%)(55-85%)，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰染色阳性球菌革兰染色阳性球菌(20-30%)(20-30%)，部分为，部分为MRSAMRSA。抗菌药物分类及各类药物简介
12、抗菌药物分类及各类药物简介内酰胺类内酰胺类l青霉素类青霉素类l头孢菌素类头孢菌素类代代代代代代代代l单环类单环类l头霉素类头霉素类l内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l碳青霉烯类碳青霉烯类与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁青霉素类抗生素青霉素类抗生素l抗菌作用原理：抗菌作用原理：抑制细菌细胞壁抑制细菌细胞壁的成长的成长粘肽的合成，粘肽的合成，并破坏已形成的细胞壁，故对繁殖期细菌作用强，一般并破坏已形成的细胞壁，故对繁殖期细菌作用强，一般低浓度即有杀菌作用，对静止期细菌无作用。低浓度即有杀菌作用，对静止期细菌无作用。哺乳动物哺乳动物细胞没有细胞壁，故青
13、霉素对人体毒性小细胞没有细胞壁，故青霉素对人体毒性小。青霉素类为。青霉素类为6 6氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6 6APAAPA）的衍生物。）的衍生物。l青霉素分子结构式青霉素分子结构式-内酰胺酶作用点青霉素类抗生素青霉素类抗生素天然青霉素天然青霉素l天然青霉素：青霉素天然青霉素：青霉素G钾、钠盐（苄青霉素）钾、钠盐（苄青霉素）l不耐酸、不耐酶、不广谱，不耐酸、不耐酶、不广谱，t 1/2 为为0.5小时，在注射小时，在注射用水和生理盐水中较为稳定，但也必须临用前溶解，用水和生理盐水中较为稳定，但也必须临用前溶解，l一般在青霉素液中不应添加其他药物。一般在青霉素液中不应添加其他药物。青霉素类抗生
14、素青霉素类抗生素天然青霉素天然青霉素l过敏性休克的防治过敏性休克的防治掌握适应症掌握适应症不外用不外用详细询问过敏史，用前作皮试（观察详细询问过敏史，用前作皮试（观察20分钟）分钟）做好药物（肾上腺素等）氧气等器械准备工作做好药物（肾上腺素等）氧气等器械准备工作注射后留观半小时注射后留观半小时一定在治疗室或病房用药一定在治疗室或病房用药l注意青霉素脑病！常见于大剂量快速静点。注意青霉素脑病！常见于大剂量快速静点。主要适用于社区呼吸道感染，肺炎链球菌感染首选主要适用于社区呼吸道感染，肺炎链球菌感染首选青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素半合成青霉素l半合成青霉素半合成青霉素（上世纪（上世纪5
15、0年代开始在其母核年代开始在其母核6APA引入不同侧链，分别得到耐酸、耐酶、引入不同侧链，分别得到耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌及抗革兰阴性杆菌药物广谱、抗绿脓杆菌及抗革兰阴性杆菌药物）。）。作用机制与不良反应与天然青霉素相同，并存作用机制与不良反应与天然青霉素相同，并存在交叉过敏反应，如用氨苄就用氨苄作皮试。在交叉过敏反应，如用氨苄就用氨苄作皮试。青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素半合成青霉素l耐酸青霉素：耐酸青霉素：青霉素青霉素V钾钾窄谱，可口服，但不耐酶，窄谱，可口服，但不耐酶，在胃中不分解，与餐同服其吸收略高于空腹，约吸在胃中不分解，与餐同服其吸收略高于空腹，约吸收收60%l用于用
16、于链球菌，肺炎链球菌引起的呼吸道感染链球菌，肺炎链球菌引起的呼吸道感染，也可，也可用于心内膜炎或风湿热的预防用于心内膜炎或风湿热的预防l可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法主要适用于社区呼吸道感染，主要适用于社区呼吸道感染，可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素半合成青霉素l耐酶青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林。：苯唑西林、氯唑西林。l主要用于金黄色葡萄球菌治疗主要用于金黄色葡萄球菌治疗青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素半合成青霉素l广谱青霉素：氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素）广
17、谱青霉素：氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素）l耐酸可口服，但不耐酶耐酸可口服，但不耐酶l对对G-作用强（脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌等）作用强（脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌等）l阿莫西林与棒酸配伍（阿莫西林与棒酸配伍（安灭菌安灭菌）主要适用于社区呼吸道感染，主要适用于社区呼吸道感染，对三种常见的细菌对三种常见的细菌(包括肺链、流感嗜血和卡它莫拉）均有效果包括肺链、流感嗜血和卡它莫拉）均有效果青霉素类抗生素青霉素类抗生素半合成青霉素半合成青霉素l抗假单胞菌青霉素：有哌拉西林（氧哌嗪青霉素），抗假单胞菌青霉素：有哌拉西林（氧哌嗪青霉素），阿洛西林，替卡西林，呋苄西林。阿洛西林，替卡西林，呋苄
18、西林。l哌拉西林不耐酶，所以常与三唑巴坦联用。哌拉西林不耐酶，所以常与三唑巴坦联用。l对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有效对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有效主要适用于少数社区感染，主要适用于少数社区感染，如治疗效果不好的慢性支气管炎急性加重期，如治疗效果不好的慢性支气管炎急性加重期，对对G-细菌有效果。细菌有效果。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素l头孢菌素类抗生素为头孢菌素类抗生素为7氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7ACA）的衍生物，具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及的衍生物，具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及 抗菌谱越广，对酶越稳定，肾毒性抗菌谱越广，对酶越稳定，肾毒性越低。越低。R2R1O7ACA-内酰胺
19、酶作用点第一代头孢菌素第一代头孢菌素l对青霉素酶稳定，对青霉素酶稳定，对头孢菌素酶不稳定对头孢菌素酶不稳定l抗菌谱近似广谱青霉素抗菌谱近似广谱青霉素l产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较广谱青霉素强产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较广谱青霉素强l对对G(+)球菌弱于广谱青霉素球菌弱于广谱青霉素l对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、不对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、不动杆菌、厌氧菌无效动杆菌、厌氧菌无效口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶脒注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、
20、头孢噻啶脒主要适用于社区呼吸道感染，主要适用于社区呼吸道感染，对三种常见的细菌均有效果。对三种常见的细菌均有效果。第二代头孢菌素第二代头孢菌素l第二代头孢菌素：主要开发年代为（第二代头孢菌素：主要开发年代为（19701976）对对G+菌作用与第一代比作用相近或较弱。对菌作用与第一代比作用相近或较弱。对G-菌作菌作用较第一代优（抗酶性能较强，抗菌谱较广，包括用较第一代优（抗酶性能较强，抗菌谱较广，包括枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等）枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等）但对但对粪肠球菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、沙雷杆菌、不粪肠球菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等无效动杆菌等无
21、效。l代表药物：头孢呋辛（代表药物：头孢呋辛（西力欣西力欣、新菌灵）。口服制、新菌灵）。口服制剂有头孢呋辛酯，可供序贯疗法使用。头孢美唑剂有头孢呋辛酯，可供序贯疗法使用。头孢美唑（先锋美他醇先锋美他醇），），头孢替安头孢替安。主要适用于社区呼吸道感染和部分早期医院内感染，主要适用于社区呼吸道感染和部分早期医院内感染，抗菌谱比第一代广。抗菌谱比第一代广。第三代头孢菌素第三代头孢菌素l第三代头孢菌素：对第三代头孢菌素：对G+菌作用不如第一代强，如对菌作用不如第一代强，如对葡萄球菌作用常较低。抗菌谱在第二代基础上有所葡萄球菌作用常较低。抗菌谱在第二代基础上有所扩大，如扩大，如对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌
22、、不动杆菌、对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧菌及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌某些厌氧菌及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌作用作用。多数三代头孢可透过血脑屏障，适用于敏感。多数三代头孢可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。典型品种有：头孢噻肟、头孢他菌所致的脑膜炎。典型品种有：头孢噻肟、头孢他定、头孢派酮、头孢曲松等。定、头孢派酮、头孢曲松等。主要适用于医院内感染，或耐青霉素的肺链，主要适用于医院内感染，或耐青霉素的肺链，主要针对主要针对G-杆菌。杆菌。第四代头孢菌素第四代头孢菌素l第四代头孢菌素：第四代头孢菌素：抗菌谱更广，不仅对抗菌谱更广，不仅对G-菌有菌有良好的抗菌作用
23、，而且也能抗金黄色葡萄球菌，良好的抗菌作用，而且也能抗金黄色葡萄球菌，因此他们具有更广泛的适用性。代表药物有因此他们具有更广泛的适用性。代表药物有头头孢吡肟孢吡肟。非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l非典型（新型、其他）非典型（新型、其他）-内酰胺类抗生素：本类抗内酰胺类抗生素：本类抗生素的化学结构中虽有生素的化学结构中虽有-内酰胺环，但无青霉素及头内酰胺环，但无青霉素及头孢类的基本结构。孢类的基本结构。l1、碳青霉烯类如泰能、碳青霉烯类如泰能l2、氧头孢类和碳头孢类、氧头孢类和碳头孢类l3、单环、单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l4、头霉素类、头霉素类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂
24、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l-内酰胺酶抑制剂：是能与内酰胺酶抑制剂：是能与-内酰胺酶较紧密结合使内酰胺酶较紧密结合使酶不与酶不与-内酰胺类抗生素结合，因而可保持抗生素活内酰胺类抗生素结合，因而可保持抗生素活性的一类新的性的一类新的-内酰胺药物。内酰胺药物。l他们本身没有或只有微弱的抗菌作用（如舒巴坦），他们本身没有或只有微弱的抗菌作用（如舒巴坦），主要与其他抗生素组成联合制剂，发挥抑酶、保护、主要与其他抗生素组成联合制剂，发挥抑酶、保护、增效作用。增效作用。l目前在临床制成复方制剂（舒巴坦钠有单独的注射目前在临床制成复方制剂（舒巴坦钠有单独的注射针剂）的主要有针剂）的主要有克拉维酸、舒巴坦
25、和三唑巴坦。克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l（1）舒巴坦舒巴坦：本身仅有微弱的抗菌作用，主要可抑制本身仅有微弱的抗菌作用，主要可抑制ESBL（超广（超广谱内酰胺酶）谱内酰胺酶）l头孢哌酮钠头孢哌酮钠舒巴坦钠（凯舒同）：本品为头孢哌舒巴坦钠（凯舒同）：本品为头孢哌酮钠与舒巴坦钠酮钠与舒巴坦钠1：1（重量效价比）的混合物，尚（重量效价比）的混合物，尚有有2：1的制剂。头孢哌酮的抗的制剂。头孢哌酮的抗-内酰胺酶性能较差，内酰胺酶性能较差，与舒巴坦联合应用，可抑制细菌对药物的酶分解并与舒巴坦联合应用，可抑制细菌对药物的酶分解并加强抗菌作用（加强抗菌作用（MIC降低）。降低）
26、。目前该品种用于危重感目前该品种用于危重感染病人染病人。主要适用于耐药的医院内感染，或严重的社区获得性肺炎主要适用于耐药的医院内感染，或严重的社区获得性肺炎l（2）克拉维酸钾（棒酸钾）克拉维酸钾（棒酸钾）：l阿莫西林阿莫西林克拉维酸钾克拉维酸钾（安灭菌安灭菌）：）：本品是阿莫西本品是阿莫西林与克拉维酸钾林与克拉维酸钾2：1或或4：1（重量效价比）的混合（重量效价比）的混合物。物。l注射用安灭菌每支注射用安灭菌每支0.6g（阿莫西林（阿莫西林0.5g,克拉维酸钾克拉维酸钾0.1g）或每支）或每支1.2g可用于预防手术切口感染。可用于预防手术切口感染。l替卡西林替卡西林克拉维酸钾克拉维酸钾：注射用
27、每支：注射用每支3.1g或或3.2g.主要适用于耐药的社区和医院内感染主要适用于耐药的社区和医院内感染l（3）三唑巴坦（他唑巴坦）三唑巴坦（他唑巴坦）：l抗酶作用较强，对多型抗酶作用较强，对多型-内酰胺酶有抑制作用（内酰胺酶有抑制作用（-内酰胺酶抑制有内酰胺酶抑制有100多种，分为多种，分为5型）。型）。l哌拉西林钠哌拉西林钠他唑巴坦钠他唑巴坦钠:两者含量两者含量8：1，每支，每支2.25g或或4.5g，抑酶并加强，抑酶并加强哌拉西林的抗菌作用。商品药：哌拉西林的抗菌作用。商品药：联邦他唑酰、特治星（美国）等。联邦他唑酰、特治星（美国）等。氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素l链霉素链霉素 Strep
28、tomycinStreptomycinl庆大霉素庆大霉素 GentamicinGentamicinl妥布霉素妥布霉素 Tobramycin Tobramycin（泰星）（泰星）l卡那霉素卡那霉素 KanamycinKanamycinl丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 Amikacin Amikacin （阿米卡星）（阿米卡星）l奈替米星奈替米星 Netimicin Netimicin （乙基西梭霉素）（立克菌星）（乙基西梭霉素）（立克菌星）l阿贝卡星阿贝卡星 ArbekacinArbekacinl异帕米星异帕米星 IsepamicinIsepamicin氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素l与胞内核糖体与胞内
29、核糖体30S30S亚单位结合亚单位结合,干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成l对对G(-)G(-)肠杆菌科有极强杀菌活性肠杆菌科有极强杀菌活性,对假单胞菌、不动杆菌、沙雷对假单胞菌、不动杆菌、沙雷氏菌、志贺氏菌有中等杀菌活性，对氏菌、志贺氏菌有中等杀菌活性，对MRSAMRSA、MRSCoNMRSCoN也有作用，也有作用，对链球菌、厌氧菌等无效对链球菌、厌氧菌等无效l杀菌效应为浓度依赖，且有杀菌效应为浓度依赖，且有PAEPAE，并有首次接触效应，并有首次接触效应l氨基甙类一天一次给予全日剂量的方式，可获高的峰浓度、低氨基甙类一天一次给予全日剂量的方式，可获高的峰浓度、低的维持浓度（谷浓度），以获取高效和
30、低副作用，并使首次接的维持浓度（谷浓度），以获取高效和低副作用，并使首次接触效应消失。触效应消失。l注意肾毒性和耳毒性。注意肾毒性和耳毒性。常与内酰胺类联合使用，常与内酰胺类联合使用，主要适用于主要适用于G-细菌感染。细菌感染。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素l抗菌机制：作用于抗菌机制：作用于50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和核糖体亚单位，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白合成位移而抑制蛋白合成l1414元环：红霉素元环：红霉素 ErythromycinErythromycin 罗红霉素罗红霉素 Roxithromycin Roxithromycin （罗力得）（罗力得）甲红霉素甲红霉素 C
31、larithromycin Clarithromycin（克拉仙）（克拉仙）地红霉素地红霉素 DirithromycinDirithromycin 氟红霉素氟红霉素 FlurithromycinFlurithromycinl1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 AzithromycinAzithromycin （希舒美）（希舒美）l1616元环：吉他霉素元环：吉他霉素 KitamycinKitamycin 交沙霉素交沙霉素 JosamycinJosamycin 麦迪霉素麦迪霉素 MidemycinMidemycin（美欧卡霉素）（美欧卡霉素）螺旋霉素螺旋霉素 SpiramycinSpiramy
32、cin常用大环内酯类抗生素的特点常用大环内酯类抗生素的特点l红霉素：对多数革兰氏阳性球菌、奈色、流感嗜血杆菌、军红霉素：对多数革兰氏阳性球菌、奈色、流感嗜血杆菌、军团、厌氧菌、支原体、衣原体有效，但有如下缺点：抗菌谱团、厌氧菌、支原体、衣原体有效，但有如下缺点：抗菌谱窄、对酸不稳定血药浓度低，半衰期短（窄、对酸不稳定血药浓度低，半衰期短（1.6小时）、胃肠反小时）、胃肠反应大应大l甲红霉素（克拉霉素）：抗菌作用强，能抑制非典型分支杆甲红霉素（克拉霉素）：抗菌作用强，能抑制非典型分支杆菌中的龟、鸟、偶发分支杆菌菌中的龟、鸟、偶发分支杆菌l罗红霉素：与红霉素比略差，对分支杆菌强于红霉素罗红霉素：与
33、红霉素比略差，对分支杆菌强于红霉素l阿奇霉素：半衰期长达阿奇霉素：半衰期长达40小时，对革兰氏阴性杆菌也有抗菌小时，对革兰氏阴性杆菌也有抗菌作用，军团、肺链、流感嗜血杆菌也有作用，细胞内浓度高作用，军团、肺链、流感嗜血杆菌也有作用，细胞内浓度高可用于社区感染，但肺链耐药重，对非典型病原体好可用于社区感染，但肺链耐药重，对非典型病原体好可以与内酰胺类合用可以与内酰胺类合用喹诺酮类抗菌素喹诺酮类抗菌素l抗菌机理：抗菌机理：DNA拓扑异构酶拓扑异构酶IV和和II（旋转酶）特异性抑制剂，（旋转酶）特异性抑制剂，l第一代：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸第一代：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 对对G(+)菌、铜绿
34、假单胞菌效果差菌、铜绿假单胞菌效果差l第二代：吡哌酸、西诺沙星、米洛沙星、罗索沙星第二代：吡哌酸、西诺沙星、米洛沙星、罗索沙星 对对G(-)杆菌活性增强，对葡萄球菌、铜绿假单胞菌也有中杆菌活性增强，对葡萄球菌、铜绿假单胞菌也有中等强度活性等强度活性l第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、氟罗沙星、左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星、妥苏沙星、司帕沙星、妥苏沙星、司帕沙星 对肠杆菌科、非发酵菌、嗜血杆菌、奈瑟菌、葡萄球菌及支对肠杆菌科、非发酵菌、嗜血杆菌、奈瑟菌、葡萄球菌及支原体、衣原体有很强的抗菌活性，部分厌氧菌、分
35、支杆菌也有效原体、衣原体有很强的抗菌活性，部分厌氧菌、分支杆菌也有效l第四代：加替沙星，莫西沙星、吉米沙星，对第四代：加替沙星，莫西沙星、吉米沙星，对G（+）G（-）菌、）菌、支原体、细胞内菌有效支原体、细胞内菌有效可用于社区感染和轻中度医院感染可用于社区感染和轻中度医院感染细菌的耐药性细菌的耐药性社区感染社区感染3种病原菌对青霉素耐药率变化种病原菌对青霉素耐药率变化010203040506070809010019701975197819801985199019931995Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.1997,27:21-289
36、284256274.4头孢哌酮/舒巴坦234644324.116头孢曲松481438322569.863头孢噻肟461044161287.372头孢他啶4405681285.824亚胺培南001000.250.50.268美罗培南001000.0320.1250.04环丙沙星224740.25640.357左氧氟沙星184780.5160.525加替沙星186760.5320.498阿米卡星60942162.751SEANIR:50株阴沟肠杆菌体外敏感性细菌耐药机制p灭活酶或钝化酶的产灭活酶或钝化酶的产生生ESBL和和AmpC酶：尤酶：尤其是肠杆菌科细菌其是肠杆菌科细菌金属酶或碳青霉烯酶金属酶
37、或碳青霉烯酶p细菌的泵出机制细菌的泵出机制p外膜通透性下降外膜通透性下降抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学/药效学药效学Pharmacokinetics(PK)/Pharmacodyamics(PD)PK:抗菌药物浓度在体内随时间的变化PD:药物的浓度变化与抗菌作用的关系2022-11-1合理运用合理运用PK/PDPK/PD延缓抗生素耐药提高抗生素效果68影响抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素血药浓度高于血药浓度高于MIC的的时间时间越越长长，效果越好，效果越好浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素血药浓度高于血药浓度高于MIC的的倍数倍数越越大大，效果越好，效果越好浓度依
38、赖性抗生素PK/PD参数lAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值lCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值70Response rate(%)Maximum peak/MIC ratioRelationship between the Cmax/MIC and the rate of clinical response in 236 pts with G-infection treated with aminoglycosidelCmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数l常评价氨基糖甙类抗生素的疗效l氨基糖甙类抗生素 Cmax/MIC 812，临床有效
39、率90%临界值：Cmax/MIC 1012药效动力学参数Cmax/MICMoore RD.J Infect Dis,1987,155:93-99Moore RD.J Infect Dis,1987,155:93-99lAUIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数l常用于喹喏酮类抗生素的疗效评价l喹喏酮类抗生素AUIC 125，细菌清除率125，细菌清除率80%临界值AUIC 125AUIC0124125250250100010005541患者数19161415治疗反应细菌清除率29%81%78%87%临床好转率42%88%71%80%药效动力学参数AUICFass RJ.Antimicrob
40、 Agents Chemother,1996,40:1412-1418 时间依赖性抗生素PK/PD参数lTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）时间依赖性抗菌药物l-内酰胺类抗生素：青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等l天然大环内酯类如红霉素l糖肽类抗生素如万古霉素l林可霉素类TMIC的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素头孢菌素头孢菌素青霉素类青霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类临界值不同timeM
41、IC(%)抑菌效应3540%30%20-30%杀菌效应6070%50%40-50%n不同的不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同结合PK/PD，改进用药方法l 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素建议每日一次给药建议每日一次给药l 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物建议每日分次给药建议每日分次给药l 重症感染或耐药菌治疗，用内酰胺类药物可以：重症感染或耐药菌治疗，用内酰胺类药物可以：p增加药物剂量p缩短给药间隔/增加给药频率p延长点滴时间 或持续给药p选用较低MIC药物抗生素应用中的注意事项抗生素应用中的注意事项根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导最好有药敏结果的指导应了解所在地区病原的耐药情况应了解所在地区病原的耐药情况应了解所选药物的剂量、特点、副作用应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性及及PK/PD特点特点应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史THANK YOU FOR YOUR ATTENTION&PATIENCE
