1、肺部曲霉菌感染的诊治策略肺部曲霉菌感染的诊治策略2真菌的概念真菌的概念v真菌属真核细胞型微生物真菌属真核细胞型微生物 具有具有真正细胞核真正细胞核、产生孢子、产生孢子、不含叶绿素不含叶绿素 以寄生或腐生方式吸取养料以寄生或腐生方式吸取养料 能进行有性和能进行有性和(或或)无性繁殖无性繁殖 具有纤维素具有纤维素(或其他葡聚糖或其他葡聚糖)或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体壁的有机体 v有记载的真菌达有记载的真菌达1010万种万种v与人类有关的与人类有关的 400400种种3真菌的概念真菌的概念v临床分类临床分类 浅部真菌浅部真菌:侵犯皮肤、毛发、指甲侵犯皮
2、肤、毛发、指甲(癣癣)深部真菌深部真菌:侵犯皮肤深层和内脏侵犯皮肤深层和内脏v深部真菌病的条件致病菌和致病菌深部真菌病的条件致病菌和致病菌 条件致病性真菌条件致病性真菌 隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌致病性真菌 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌4真菌的概念真菌的概念v根据深部真菌的生物学性状根据深部真菌的生物学性状,分为分为:单细胞真菌单细胞真菌 酵母菌酵母菌:菌落与一般细菌相似菌落与一般细菌相似,以出芽方式繁殖以出芽方式繁殖,如如新型隐球菌新型隐球菌 类酵母菌类酵母菌:
3、外观似酵母菌落外观似酵母菌落,但可见伸入培养基中的假菌丝但可见伸入培养基中的假菌丝,它是由伸它是由伸长的芽生孢子形成长的芽生孢子形成,如如念珠菌念珠菌 多细胞真菌多细胞真菌 由菌丝和孢子组成由菌丝和孢子组成,菌丝分枝交织成团形成菌丝体菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)(mycelium),并长有并长有各种孢子各种孢子,这类真菌即一般称为这类真菌即一般称为丝状真菌丝状真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus)或或霉霉菌菌(mold)(mold)双相菌双相菌:酵母型酵母型(37)(37)或丝状型或丝状型(25)(25)(副副)球孢子菌球孢子菌,
4、组织胞浆菌组织胞浆菌,芽生菌芽生菌5一般形态模式图一般形态模式图6酵母菌酵母菌-新型隐球菌新型隐球菌7类酵母样菌类酵母样菌-模式图模式图8类酵母样菌类酵母样菌-白色念珠菌白色念珠菌9双相真菌双相真菌-模式图模式图10双相真菌双相真菌-组织胞浆菌组织胞浆菌11丝状真菌丝状真菌(霉菌霉菌)-)-模式图模式图12丝状真菌丝状真菌(霉菌霉菌)-)-烟曲霉菌烟曲霉菌13真菌的致病性真菌的致病性v致病性致病性:外毒素外毒素 产酶产酶/酸性代谢产物酸性代谢产物 在机体内大量繁殖和侵袭在机体内大量繁殖和侵袭,造成的机械性损伤造成的机械性损伤 菌体菌体/代谢产物的抗原性代谢产物的抗原性变态反应变态反应组织损伤组
5、织损伤v宿主易感性宿主易感性:危险因素危险因素 广谱抗生素使用广谱抗生素使用 免疫抑制免疫抑制(DM(DM,血液病血液病,器官移植器官移植,AIDS)AIDS)侵入性操作侵入性操作14肺曲霉菌病肺曲霉菌病v过敏性支气管肺曲霉菌病（过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPAABPA）v侵袭性肺曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPAIPA）v曲霉球曲霉球(瘤瘤)15各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系16IPFIIPFI的分级诊断标准的分级诊断标准诊断级别诊断级别危险因素危险因素临床特征临床特征微生物学微生物学组织病理学组织病理学确诊确诊(Proven)(Proven)+临床诊断临床诊断
6、(Probable)(Probable)+-拟诊拟诊(Possible)(Possible)+-17IPFIIPFI发病危险因素发病危险因素v外周血白细胞外周血白细胞(WBC)0.5(WBC)10 d/L 10 dvHSCTHSCT患者患者 v长期激素治疗长期激素治疗 3 3周以上周以上v过去过去9090天内接受天内接受T T细胞免疫抑制剂治疗细胞免疫抑制剂治疗v严重先天免疫缺陷疾病严重先天免疫缺陷疾病18临床特征临床特征v影像学影像学检查检查v局限的单发或多发局限的单发或多发结节状或斑片状阴影结节状或斑片状阴影v数天后病灶周围出现数天后病灶周围出现晕轮征晕轮征(halo sign)(halo
7、 sign)v101015 d15 d肺实变区周围坏死、液化出现肺实变区周围坏死、液化出现新月征新月征(crescent sign)(crescent sign)或或空洞空洞v这是这是IPAIPA较为特征的征象较为特征的征象,有诊断意义。有诊断意义。由于影像学特征在一定程度总是相对性的由于影像学特征在一定程度总是相对性的,且受读片者个人因素等且受读片者个人因素等的影响的影响,故在实际应用中应注意排除其他可能。故在实际应用中应注意排除其他可能。19CTCT影像学改变影像学改变20气管镜气管镜v气管支气管炎表现气管支气管炎表现 溃疡溃疡 结节结节 伪膜伪膜 斑块斑块21PMATBPMATB镜下表现
8、镜下表现22微生物学和组织病理学检查微生物学和组织病理学检查v1.1.合格的深部咳痰标本培养合格的深部咳痰标本培养连续连续2 2次次分离到霉菌。分离到霉菌。v2.2.气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸或胸液分离到霉菌。液分离到霉菌。v3.BALF 3.BALF 和和(或或)血液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖或曲霉半乳甘露聚糖抗原抗原(galactomannan,(galactomannan,GMGM)连续连续2 2次阳性次阳性。v4.4.肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、
9、呈较均匀、呈4545分叉、放射状分布分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝的典型霉菌菌丝和和(或或)组织研碎培养分离到霉菌。组织研碎培养分离到霉菌。23镜下曲霉菌（痰涂片）镜下曲霉菌（痰涂片）24G-Test(1,3-G-Test(1,3-D-D葡聚糖葡聚糖)v1,3-1,3-D-D葡聚糖葡聚糖(1,3-(1,3-D-glucan)-D-glucan)v存在于大部分真菌存在于大部分真菌,除外隐球菌和接合除外隐球菌和接合菌菌v是真菌细胞壁的成分是真菌细胞壁的成分v缺乏特异性缺乏特异性,假阳性率高假阳性率高v受多因素影响受多因素影响25GM-Test(GM-Test(半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖)v 半乳甘露
10、聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannangalactomannan,GMGM）v GMGM大部分存在于曲霉大部分存在于曲霉,是曲霉生长过程中释放的细胞壁多是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分糖成分,还存在于青霉还存在于青霉 vGMGM抗原检测（抗原检测（ELISAELISA法）的阳性敏感预计值为法）的阳性敏感预计值为1ng/mL1ng/mLv可在临床征象出现之前提示诊断可在临床征象出现之前提示诊断v抗原血症在发热、胸片阳性、抗原血症在发热、胸片阳性、HRCTHRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现阳性和首次痰培养阳性之前出现,中位时间分别为中位时间分别为3.53.5天、天、8 8天、天、6
11、6天和天和9 9天天v每周至少需进行两次检测每周至少需进行两次检测v然而然而,其他研究并不支持这一结论其他研究并不支持这一结论v甚至有作者报道其敏感度低达甚至有作者报道其敏感度低达29.4%29.4%v抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比,可能更有意义可能更有意义v哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果克拉维酸的患者可出现假阳性结果26确诊标准确诊标准27镜下曲霉菌（病理片）镜下曲霉菌（病理片）28防治原则防治原则v1.1.一般预防一般预防v2.2.靶向预防靶向预
12、防(预防性预防性治疗治疗)v3.3.拟诊治疗拟诊治疗(经验性经验性治疗治疗)v4.4.临床诊断治疗临床诊断治疗(先发先发/抢先抢先治疗治疗)v5.5.确诊治疗确诊治疗(靶向靶向治疗治疗)29抗真菌治疗的药物种类抗真菌治疗的药物种类细胞膜功能细胞膜功能v 多烯类多烯类v两性霉素两性霉素B B细胞壁合成细胞壁合成v 棘白菌素类棘白菌素类v卡泊芬净卡泊芬净麦角固醇合成麦角固醇合成v 唑类唑类v氟康唑氟康唑v伊曲康唑伊曲康唑v伏立康唑伏立康唑核酸合成核酸合成v 5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶30COPDCOPD合并合并IPAIPA的流行病学的流行病学v曲霉菌导致死亡的患者中曲霉菌导致死亡的患者中COPDCO
13、PD占占1.3%1.3%vCOPDCOPD合并合并IPAIPA的死亡率的死亡率72%-95%72%-95%31高危因素高危因素v激素激素(静脉与吸入静脉与吸入)v广谱抗生素广谱抗生素v气道结构破坏气道结构破坏,防御力下降防御力下降v曲霉菌定植曲霉菌定植v营养不良营养不良32临床表现临床表现v高热、气道分泌物增加高热、气道分泌物增加v静息状态下喘息（激素无效）、干罗音静息状态下喘息（激素无效）、干罗音v呼吸衰竭（呼吸衰竭（IIII型）型）v血象持续升高血象持续升高v肾功能急剧恶化肾功能急剧恶化v双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）v多脏器功能衰竭多脏器
14、功能衰竭:休克、消化道出血休克、消化道出血33胸片渗出影是胸片渗出影是IPAIPA严重的标志严重的标志v2004-12-29入RICU,2005-1-5死亡2004-12-292005-1-434胸片渗出影出现前后比较胸片渗出影出现前后比较胸片渗出影前48-72 hr（12）后48-72 hr（12）P 值T,37.00.837.90.90.023WBC,109/L13.78.717.88.00.251N,%8999150.376pH7.340.117.310.100.592PaCO2,mmHg542159170.590PaO2/FiO2,mmHg264205181850.230Cr,mol/
15、L 11640139610.288MOF0/127/120.035aspergillus(+)2/1210/120.00335COPDCOPD合并合并IPAIPA的诊治的诊治36治疗治疗v 早期积极治疗极为重要早期积极治疗极为重要v Amphotericin BAmphotericin B 1.01.5 mg/kg/day.1.01.5 mg/kg/day.v Amphocil(Amphotec)Amphocil(Amphotec)34 mg/kg/day 6 mg/kg/day 34 mg/kg/day 6 mg/kg/dayv ItraconazoleItraconazole 400600
16、 mg/day(2 days)200 mg/day 400600 mg/day(2 days)200 mg/dayv CaspofunginCaspofungin 70 mg BID(1 day)50 mg BID 70 mg BID(1 day)50 mg BIDv VoriconazoleVoriconazole 6 mg/kg IV b.i.d.(day 1)6 mg/kg IV b.i.d.(day 1)4 mg/kg b.i.d.until patient stabilizes 4 mg/kg b.i.d.until patient stabilizes then 200 mg b.i.d.orally then 200 mg b.i.d.orallyv 联合用药联合用药37文献供参考文献供参考
