1、肿瘤及其药物治疗肿瘤及其药物治疗南通大学药理教研室南通大学药理教研室 罗琳罗琳全世界中国年死亡700万130万年发病1000万160万现有病例1400万200万我国每年死于恶性肿瘤的人数分析 年份年份 死亡数死亡数 1994130万2000140万2025270万概述概述n恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有每年全世界约有700700万人死于癌症，约占总死万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。亡人数的四分之一。n恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的恶性
2、肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一。多发性神经纤维瘤多发性神经纤维瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 脂肪瘤脂肪瘤 鳞状细胞癌鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌多囊性肾细胞癌 血管瘤血管瘤 骨软骨瘤骨软骨瘤 美国著名导演美国著名导演 伍迪伍迪.艾伦艾伦肿瘤及其药物治疗肿瘤及其药物治疗n肿瘤的定义、病因和发病机制肿瘤的定义、病因和发病机制n肿瘤的治疗肿瘤的治疗n周期特异性药物和周期性非特异性药物周期特异性药物和周期性非特异性药物n肿瘤干细胞及应用前景肿瘤干细胞及应用前景I.肿瘤的定义、病因和发病机制定义定义n 肿瘤（肿瘤（tu
3、mortumor）是机体在各种致瘤因素）是机体在各种致瘤因素（oncogenic factoroncogenic factor）作用下，局部组织）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物物(neoplasm)(neoplasm)。因常形成局部肿块。因常形成局部肿块(mass)(mass)而得名。而得名。肿瘤的分类肿瘤的分类1.1.按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 生长速度生长速度 慢慢 快快 生长
4、方式生长方式 膨胀性生长膨胀性生长 浸润性生长浸润性生长 与周围组织与周围组织关系关系 有包膜、不侵犯周围组织、有包膜、不侵犯周围组织、界限清楚、活动度大界限清楚、活动度大 破坏周围组织、界限不清、破坏周围组织、界限不清、活动受限活动受限 血液供应血液供应 血液供应充分、肿瘤完整、血液供应充分、肿瘤完整、体积有时很大体积有时很大 血液供应不足、常在中间血液供应不足、常在中间区形成坏死区形成坏死,发生溃烂发生溃烂 转移转移 无无 有有 全身影响全身影响 一般不影响全身情况，如一般不影响全身情况，如体积巨大或发生在重要器体积巨大或发生在重要器官，亦可威胁生命官，亦可威胁生命 晚期严重影响全身，可出
5、晚期严重影响全身，可出现极度衰弱、贫血现极度衰弱、贫血（恶病质）（恶病质）治疗后治疗后 不容易复发不容易复发 容易复发容易复发 肿瘤的分类肿瘤的分类2.2.按组织来源分类：按组织来源分类：间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤 上皮组织肿瘤上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌如：腺瘤、腺癌 神经组织肿瘤神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤 其它杂类肿瘤其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤肿瘤生长方式肿瘤生长方式n膨胀性生长膨胀性生长：为大多数良性肿瘤的生长方式。：为大多数良性肿瘤的生长方式。n外生性生长外生性生长：体表、
6、体腔、或管道表面的肿瘤，：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。n浸润性生长浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。肿瘤的扩散方式肿瘤的扩散方式 直接蔓延 淋巴道转移 血道转移 种植转移肿瘤的分级和分期肿瘤的分级和分期 分分 级级 恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别nI级：分化良好，核分裂少见，属低度
7、恶性nII级：分化中等，核分裂易见，属中度恶性nIII级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性恶性肿瘤细胞的特点恶性肿瘤细胞的特点增殖失控增殖失控侵略性生长侵略性生长转移转移病因和发病机制病因和发病机制 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。相互作用导致正常细胞恶变的结果。病因和发病机制病因和发病机制病病 因因 外在因素外在因素 化学致癌因素化学致癌因素 物理致癌因素物理致癌因素 生物致癌因素生物致癌因素 内在
8、因素内在因素 遗传因素遗传因素 免疫因素免疫因素 激素因素激素因素 性别和年龄因素性别和年龄因素 种族因素种族因素 精神因素精神因素DNADNA损伤修复能力损伤修复能力肿瘤形成的共同特点肿瘤形成的共同特点 DNA发生改变发生改变n一部分病人有家族遗传倾向n癌细胞中染色质发生变化n癌细胞中DNA的合成或修复机制出现障碍n致突变物和致癌物的活性有明显相关性n癌症时，原癌基因常转为癌基因 从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出DNA变化的踪迹。发病机制发病机制-分子生物学基础分子生物学基础（一）癌基因（一）癌基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（三）端粒和肿瘤（三）
9、端粒和肿瘤（四）多步癌变的分子基础（四）多步癌变的分子基础1.1.原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物1 1 癌基因癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（RNARNA病毒）中发现。在正常细胞的病毒）中发现。在正常细胞的DNADNA中也发现了与病毒癌中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的基因几乎完全相同的DNADNA序列，称为细胞癌基因，如序列，称为细胞癌基因，如ras,mycras,myc等。等。2 2 原癌基因原癌基因：细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。
10、为原癌基因。3 3 原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因活成为癌基因。4 4 细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据原癌基因的激活方式：原癌基因的激活方式：n突变突变：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。失和基因扩增。n过度表达过度表达：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。n癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基
11、因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNADNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。2.2.肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。进细胞的肿瘤性转化。nRbRb基因基因：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质：在视
12、网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（P P105105-Rb-Rb）。活化的）。活化的RbRb蛋白对细胞从蛋白对细胞从G G0 0/G/G1 1期进入期进入S S期有抑制期有抑制作用。如果由于点突变或作用。如果由于点突变或13q1413q14的丢失而使的丢失而使RbRb基因失活，基因失活，RbRb蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。此恶变。np53p53基因基因：定位于：定位于1717号染色体。号染色体。正常正常的的p53p53蛋白（野生型）有蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺阻
13、碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有癌和胰腺癌等均发现有p53p53基因的点基因的点突变突变或或丢失丢失，从而引起，从而引起异常的异常的p53p53蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。增生和恶变。3.3.端粒和肿瘤端粒和肿瘤n端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体。染色体末端结构，稳定染色体。n细胞每分裂一次，端粒会缩短细胞每分裂一次，端粒会缩短50-200bp50-200bp，端粒缩短到，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制
14、，当端粒短到阈值，染色体一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡。亡。n肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。度的端粒酶活性。端粒酶（端粒酶（telomerasetelomerase）n端粒酶是独特的核蛋白酶，由端粒酶是独特的核蛋白酶，由RNARNA和和逆转录酶逆转录酶两个两个主要部分和相关蛋白组成。它用自身携带的主要部分和相关蛋白组成
15、。它用自身携带的RNARNA模模板逆转录合成富含板逆转录合成富含G G的重复单位，增加染色体的重复单位，增加染色体33端端的端粒长度。的端粒长度。n绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常细胞中没有或者活性很低。细胞中没有或者活性很低。肿瘤细胞可能是通过激肿瘤细胞可能是通过激活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖。活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖。端粒酶的催端粒酶的催化延长作用化延长作用爬行模型爬行模型4.4.多步癌变的分子基础多步癌变的分子基础.肿瘤的治疗 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗
16、和化学治疗等方治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。法相结合的综合治疗。n手术治疗手术治疗n化学药物治疗化学药物治疗n基因治疗基因治疗n生物治疗生物治疗n放射治疗放射治疗n光动力治疗光动力治疗一一 手术治疗手术治疗n手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。性肿瘤病灶。1 1）手术治疗是针对实体肿瘤而言的。手术治疗是针对实体肿瘤而言的。2 2）I I期肿瘤是必须积极手术治疗的。此期手术，效果期肿瘤是必须积极手术治疗的。此期手术，效果好，生存期长。据报道好，生存期长。据报道:期食管癌的期食管癌的5 5年生存率可达
17、年生存率可达9090以上。以上。期肿瘤也应积极手术治疗。期肿瘤也应积极手术治疗。期恶性肿瘤应积极争取手术治疗。期恶性肿瘤应积极争取手术治疗。期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈。期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈。二二 化学药物治疗化学药物治疗 化学药物治疗是主要全身的系统治疗化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。对于某些肿瘤，特别是有转移的肿方法。对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤来说，约有瘤来说，约有1717的肿瘤病人可通过化学的肿瘤病人可通过化学治疗而治愈。治疗而治愈。化疗的适应证化疗的适应证1.1.造血系统恶性疾病造血系统恶性疾病:白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。白血病、多发性骨髓
18、瘤、淋巴瘤等。2.2.化疗效果较好的实体瘤化疗效果较好的实体瘤:皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。3.3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。4.4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高 治愈机会。治愈机会。5.5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者实体瘤已有广泛播散或远处转移，不
19、适于手术切除或放疗者。6.6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者实体瘤手术或放疗后复发或播散者。7.7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。8.8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。恶性肿瘤化学治疗的发展恶性肿瘤化学治疗的发展恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：n二十世纪四十年代二十世纪四十年代 细胞毒剂如氮芥及
20、其衍生物有抑瘤作用，但选择性差细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差n二十世纪五十年代中期之后的二十世纪五十年代中期之后的1010余年余年 毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉素等霉素等n二十世纪七十年代中期以来二十世纪七十年代中期以来 多因素的免疫调节药多因素的免疫调节药 目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗巴性白血病、绒毛
21、膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗方法可使部分病人达到根治。而对慢性白血病、乳癌、肺方法可使部分病人达到根治。而对慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意。癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意。化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。点。化学治疗的现状化学治疗的现状近年来，近年来，各国对抗肿瘤新药的研究高度重视
22、，利各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的手段，加快了研究新药的步伐。手段，加快了研究新药的步伐。目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。不良反应及耐药性的发生。化学治疗的现状化学治疗的现状新抗肿瘤药的作用靶点新抗肿瘤药的作用靶点n微管微管nDNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶n肿瘤细胞
23、分化诱导肿瘤细胞分化诱导n癌转移癌转移n癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因n信号转导信号转导n细胞凋亡细胞凋亡n肿瘤细胞的抗药性肿瘤细胞的抗药性1.1.微管微管 微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成分成分,它参与细胞的收缩它参与细胞的收缩,运动和有丝分裂。运动和有丝分裂。根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药分为三类：药分为三类：n在微管蛋白上有一个结合位点的药物在微管蛋白上有一个结合位点的药物抑制微管聚合抑制微管聚合：秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。
24、n在微管蛋白上有两个结合位点的药物在微管蛋白上有两个结合位点的药物抑制微管聚合抑制微管聚合（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等。（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等。n促进微管聚合，抑制微管解聚促进微管聚合，抑制微管解聚：紫杉醇：紫杉醇2.DNA2.DNA拓扑异构酶拓扑异构酶nDNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶:通过切断通过切断DNADNA的一条或两条链中的磷酸二的一条或两条链中的磷酸二酯键，然后重新缠绕和封口来改变酯键，然后重新缠绕和封口来改变DNADNA连环数的酶。连环数的酶。解链解链过程中，过程中，DNADNA拓扑异构酶可改变拓扑异构酶可改变DNADNA分子构象，理顺分子构
25、象，理顺DNADNA链，使复制能顺利进行。链，使复制能顺利进行。n抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：促进拓扑酶介导的促进拓扑酶介导的DNADNA链断裂；链断裂；影响基因转录。影响基因转录。n药物有：药物有：喜树碱类喜树碱类（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特康等），康等），VP-16VP-16，VM-26VM-26，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素等。等。3.3.肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化诱导 细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。肿瘤是一种细生结
26、构和功能上稳定性差异的过程。肿瘤是一种细胞分化异常的疾病。胞分化异常的疾病。然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的途径。途径。4.4.癌转移癌转移 转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程。转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程。现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在现在发现：肿
27、瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在一开始就有远处转移。一开始就有远处转移。由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一个理想的通道。因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移。个理想的通道。因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移。晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作用，已引起广泛关注。用，已引起广泛关注。5.5.癌基因与抑癌基因癌基因
28、与抑癌基因n经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型（生物学行为）。因此是缺乏选择性的，不能（生物学行为）。因此是缺乏选择性的，不能在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织的生长与功能。的生长与功能。n癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段。出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段。6
29、.6.信号转导信号转导 肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个或某些环节发生病变有关。因此可以或某些环节发生病变有关。因此可以以病变信号转录系统以病变信号转录系统为靶点为靶点设计抗肿瘤药物，设计抗肿瘤药物，这些靶点包括突变信号蛋白的构这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等有关的酶等。作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继起病变的基本分子机制
30、，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，因而具有广阔的发展前景。因而具有广阔的发展前景。7.7.细胞凋亡细胞凋亡 近年来研究发现，多种抗肿瘤药可近年来研究发现，多种抗肿瘤药可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式凋亡。因此如果对凋亡机制进行深入的凋亡。因此如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出能特异性引发肿就有可能设计或筛选出能特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。8.8.肿瘤细胞
31、的抗药性肿瘤细胞的抗药性n抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失。失。n抗药性细胞膜上的抗药性细胞膜上的P-P-糖蛋白水平与抗药性及细胞内糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关。利用核酶和反义核苷药物积聚减少程度呈正相关。利用核酶和反义核苷酸可在酸可在mRNAmRNA水平上减少水平上减少P-P-糖蛋白表达，逆转糖蛋白表达，逆转MDRMDR。n一些一些MDRMDR逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。目前常用
32、的抗肿瘤药近百种目前常用的抗肿瘤药近百种n传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类生素、植物药、激素、杂类n机制分类：机制分类：干扰核酸合成的药物干扰核酸合成的药物干扰蛋白质合成的药物干扰蛋白质合成的药物直接与直接与DNADNA结合，影响其结构和功能的药物结合，影响其结构和功能的药物改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物n近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药物物肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物（一）（一）干扰有丝分裂，抑制蛋白合成的药物干
33、扰有丝分裂，抑制蛋白合成的药物；（二）（二）破坏破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物；（三）（三）干扰干扰DNADNA前体合成及多胺合成的药物前体合成及多胺合成的药物（抗代谢药）；（抗代谢药）；（四）（四）抗肿瘤激素类药物抗肿瘤激素类药物；（五）肿瘤新生血管生成抑制剂；（五）肿瘤新生血管生成抑制剂；（六）单克隆抗体药物；（六）单克隆抗体药物；（七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶（七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶（八）高分子抗肿瘤药物；（八）高分子抗肿瘤药物；（九）肿瘤耐药逆转剂；（九）肿瘤耐药逆转剂；（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球；（十）靶向性治疗恶性肿瘤
34、的磁性药物微球；（十一）肿瘤化疗辅助药物（十一）肿瘤化疗辅助药物（一）干扰有丝分裂药（一）干扰有丝分裂药-周期特异性药物周期特异性药物1.1.阻止微管聚合药阻止微管聚合药 作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期 药物：长春碱类药物：长春碱类(VA)(VA)：异长春花碱2.2.抑制微管解聚药抑制微管解聚药 作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞停止于有丝分裂中期；或者促进法形成，从而使
35、细胞停止于有丝分裂中期；或者促进微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂 药物：药物：紫杉醇紫杉醇(Taxol)(Taxol)泰素帝泰素帝异长春花碱（长春瑞滨、诺维本长春瑞滨、诺维本）n主要用于非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌和恶性淋巴瘤。单药对非小细胞肺癌的有效率达25%-30%，与DDP联合可达到40-50%n作用机制：主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。还可干扰：1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代谢；2）钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；3）细胞呼吸；4）核酸和脂肪生物合成。n在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成
36、的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM时才具有这种作用。这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。【药代动力学】n单独静脉注射单独静脉注射30mg/m30mg/m2 2，其代谢属三室模型。血清半衰期，其代谢属三室模型。血清半衰期为为2121小时，分布容积高。小时，分布容积高。n组织吸收迅速，并广泛分布于组织中组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率，组织与血的比率为为20:8020:80。肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和。肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透
37、过脑组织。在肺内差别最大，而在脂肪股骨，几乎不透过脑组织。在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。和胃肠道组织中仅有微小差异。n代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续排出，并且持续3-53-5周，仅周，仅10%-15%10%-15%随尿排泄，持续随尿排泄，持续3-53-5天。天。n药物动力学不受同时给予顺铂的影响。药物动力学不受同时给予顺铂的影响。【不良反应不良反应】n血液系统毒性：骨髓抑制，粒细胞减少 中度贫血；n神经毒性反应：一般限于深腱反射降低 麻木少见 偶见感觉异常 长期用药可出现下肢无力；n消化系统：
38、主要是肠麻痹引起的便秘 麻痹性肠梗阻罕见 偶见恶心呕吐；n呼吸系统：呼吸困难或支气管痉挛 n心血管：局部静脉炎 n其他：进行性中度脱发 下颌痛【药物相互作用】n与丝裂霉素丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应。n与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单用显著增加。n同时或随后多烯紫杉醇的患者，应检测神经病症状。n可增加对放射作用的敏感性。n与肝药酶抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。紫杉醇n主要用于治疗晚期乳腺癌非小细胞肺癌卵巢癌头颈部癌，Holmes报告紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌25例，总有效率为56%n常用剂量135-175mg/m2n毒副反应：骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发泰索帝
39、n从紫杉树针叶提取合成的，与紫杉醇相比，水溶性较高，促使微管蛋白聚合力较强。该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍n推荐剂量：60100mg/m2，每3周1次n毒副反应：同紫杉醇.（二）破坏（二）破坏DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物（1 1）破坏）破坏DNADNA的药物的药物-细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物1.1.烷化剂烷化剂n作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性化合物，与生物大分子（泼的亲电性化合物，与生物大分子（DNADNA、RNARNA、酶）含、酶）含有的丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共
40、价结有的丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共价结合，使其丧失活性或合，使其丧失活性或DNADNA分子发生断裂。分子发生断裂。n代表药物：环磷酰胺代表药物：环磷酰胺2.2.烯二炔类抗肿瘤抗生素烯二炔类抗肿瘤抗生素：C10273.3.铂类铂类：草酸铂草酸铂（奥沙利铂）奥沙利铂）草酸铂（奥沙利铂）草酸铂（奥沙利铂）n【药理毒理药理毒理】属于属于第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有较低的血液毒性。较低的血液毒性。通过产生烷化结合物作用于通过产生烷化结合物作用于DNADNA，形成链内和链间，形成链内和链间交联，从而抑制交联，从而抑制DNADNA的合成及复制。复制过程中的的
41、合成及复制。复制过程中的DNADNA合合成，其后成，其后DNADNA的分离、的分离、RNARNA及细胞蛋白质的合成均被抑制，及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效。某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效。n【主要适应症主要适应症】大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，头颈部癌亦有一定疗效。头颈部癌亦有一定疗效。【药代动力学药代动力学】奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别，顺铂的明显差别，顺铂的DNADNA结合动力学特点呈结合动力学特点呈双相，快相结合需双相，快相结合需1515分钟，慢相结合需分钟，慢相结合需484
42、8小时；而奥沙利铂则在小时；而奥沙利铂则在1515分钟内完成全部分钟内完成全部DNADNA结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄。其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄。【不良反应不良反应】n神经系统神经系统：外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重。外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重。可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍碍,甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据。可甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据
43、。可自行恢复而无后遗症。这些症状常因感冒而激发或加重。自行恢复而无后遗症。这些症状常因感冒而激发或加重。感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于800mg/m800mg/m2 2(6(6个周期个周期)时，有可能导致永久性感觉异常和功时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。能障碍。n造血系统造血系统：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少n消化系统消化系统：恶心、呕吐、腹泻。这些症状有时很严重。：恶心、呕吐、腹泻。这些症状有时很严重。【药物相互作用药物相互作用】n必须用注射用水或必须用注射用水或5%5%葡萄糖稀释
44、。葡萄糖稀释。n因与氯化钠和碱性溶液因与氯化钠和碱性溶液(特别是特别是5-FU)5-FU)之间存在配伍禁之间存在配伍禁忌，该药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给忌，该药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。药。n体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸钠等化合物存在的情况下，该药的蛋白结合无明显变化。钠等化合物存在的情况下，该药的蛋白结合无明显变化。n在动物和人的体内研究中显示，在动物和人的体内研究中显示，与与5-FU5-FU联合应用具有联合应用具有协同作用。协同作用。（2 2）嵌入）嵌入DNADNA中的药物中的药物n柔红霉素
45、主要用于白血病，多柔比星多用于实柔红霉素主要用于白血病，多柔比星多用于实体瘤。两者都具有累积性心肌毒性，可引起致体瘤。两者都具有累积性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭死性心力衰竭 。n依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨髓抑制、脱发常见。髓抑制、脱发常见。n表阿霉素表阿霉素：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌等。等。表阿霉素表阿霉素【药理作用药理作用】细胞周期非特异性药物，其主要作用细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核。作用机制与其能与部
46、位是细胞核。作用机制与其能与DNADNA结合结合有关。体外培养的细胞加入本药可迅速透有关。体外培养的细胞加入本药可迅速透入胞内，进入细胞核与入胞内，进入细胞核与DNADNA结合，从而抑制结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。核酸的合成和有丝分裂。已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用。【药代动力学药代动力学】体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约半衰期约4040小时，主要在肝脏代谢，经胆汁小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。排泄。4848小时内，小时内，9 91
47、010的给药量由尿排的给药量由尿排出，出，4 4天内，天内，4040的给药量由胆汁排出。该的给药量由胆汁排出。该药药不通过血脑屏障不通过血脑屏障。对有肝转移和肝功能受。对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对长，故应适当减小剂量。肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大。本品的药代动力学特性影响不大。【适用证适用证】用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌癌 、肺癌、肺癌 、软组织肉瘤、胃癌、软组织肉瘤、胃癌 、肝癌、结肠直肠、肝癌、结肠直肠癌
48、、卵巢癌等。癌、卵巢癌等。【不良反应不良反应】1.1.与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低2.2.其它不良反应有：其它不良反应有：脱发脱发：60609090的病例可发生，的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎粘膜炎：用药的第：用药的第5 51010天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能胃肠功能紊乱紊乱：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛。【注意事项注意事项
49、】（1 1）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为引起的心肌病，在心电图上表现为QRSQRS波群持续性低电压、波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVETPEP/LVET），以及射血分），以及射血分数减低。数减低。（2 2）表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应
50、减量。）表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量。（3 3）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。（4 4）骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少。）骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少。（5 5）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。建议以中心静脉输注较好。（3 3）拓扑异构酶抑制药）拓扑异构酶抑制药 真核细胞的拓扑结构由真核细胞的拓扑结构由TopoITopoI
