1、肿瘤的免疫治疗和疗效评价（优选）肿瘤的免疫治疗和疗效评价特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法肿瘤疫苗肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；抗原肽疫苗；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；基因工程瘤苗；DCDC疫苗；疫苗；抗独特型抗体疫苗；抗独特型抗体疫苗；核酸疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。免疫调节性抗体。肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗 LAKLAK、TILTIL、肿瘤抗原特异性、肿瘤抗原特异性CTLCTL、NKNK细胞、巨噬细胞、细胞、巨噬细胞、CIK CIK细胞、细胞、肿瘤的抗体导向治疗肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体抗体偶
2、联物、双特异性抗体 指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAbmAb、细胞因子等、细胞因子等肿瘤组织的核为导向性载体肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素以放射性核素(放射性导向放射性导向)或免疫毒素或免疫毒素(免疫毒素导向免疫毒素导向)为弹头为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。肿瘤的被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗目前肿瘤治疗的疗效评价标准目前肿瘤治疗的疗效评价标准WHOWHO疗效评价标准疗效评价标准RECISTRECIST疗效评
3、价标准疗效评价标准mRECISTmRECIST疗效评价标准疗效评价标准WHO=世界卫生组织世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准实体瘤反应评估标准WHOWHO疗效评价标准疗效评价标准化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，作用的，19791979年年WHOWHO确定了实体瘤双径测量确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。的疗效评价标准。二维（双径）测量：以最二维（双径）测量：以最大大径径(a)(a)及其最大垂直径及其最大垂直径(b)(b)的乘积代表肿瘤面积的乘积代表肿瘤面积baWHOWHO疗效评价标准的不足之处疗效评价标准的不足之处评价哪些病灶？
4、所有的还是部分的？评价哪些病灶？所有的还是部分的？在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHOWHO标准标准 对此没有给出统一的要求；对此没有给出统一的要求；过高评定过高评定PD(PD(双径乘积增大双径乘积增大25%25%，相当于体积增大，相当于体积增大43%)43%)，使得一些，使得一些病病 人过早地失去了治疗机会；人过早地失去了治疗机会；对已广泛用的检查结果如对已广泛用的检查结果如CTCT和和MRIMRI并未提及；并未提及；某些肿瘤标志物的变
5、化能反映肿瘤病期及疗效，但某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHOWHO标准对此没标准对此没 有提及。有提及。RECISTRECIST标准的诞生标准的诞生在在WHOWHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了量方法，保留了WHOWHO标准中的标准中的CRCR、PRPR、SDSD、PDPD。首次在首次在19991999年美国的年美国的ASCOASCO会议上介绍，并于同年的会议上介绍，并于同年的JNCIJNCI杂志（美国国家癌症研究所杂志）上正式发表
6、。杂志（美国国家癌症研究所杂志）上正式发表。某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没和/或肿瘤标记物高于正常；治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；（RECIST）肿瘤疗效评价靶病灶指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等RECIST疗效评价标准活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；短径10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。（RECIST）最长径之和:TargetLesionsSumofLongestDiameter(ShishKabob)未达完全缓解(PR)/稳定（SD）非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在
7、；活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；疾病稳定(SD)靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等短径10mm和15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。目前肿瘤治疗的疗效评价标准未达完全缓解(PR)/稳定（SD）非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDGPET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。RECIST标准较WHO标准的优点：RECISTRECIST标准的优点标准的优点创建创建RECISTRECIST标准
8、的理论基础：标准的理论基础：肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。反映肿瘤细胞数量的变化。RECISTRECIST标准较标准较WHOWHO标准的优点：标准的优点：更科学的理论基础；更科学的理论基础；简化测量步骤；简化测量步骤；减少误差；减少误差；重复效果更好。重复效果更好。WHOWHO与与RECISTRECIST疗效评价标准比较疗效评价标准比较 疗效疗效 WHOWHO（两最大垂直径乘积（两最大垂直径乘积变化）变化）RECISTRECIST（最大径总和变化）（最大径总和变化）CRCR（完全缓解）（完全缓解）所有病灶消失维持所有病灶消失
9、维持4 4周周 所有病灶消失维持所有病灶消失维持4 4周周 PRPR（部分缓解）（部分缓解）缩小缩小50%50%，维持，维持4 4周周 缩小缩小30%30%，维持，维持4 4周周 SDSD（疾病稳定）（疾病稳定）非非PR/PD PR/PD 非非PR/PD PR/PD PDPD（疾病进展）（疾病进展）增加增加25%25%病灶增加前非病灶增加前非CR/PR/SD CR/PR/SD 增加增加20%20%病灶增加前非病灶增加前非CR/PR/SD CR/PR/SD 肿瘤的直径（肿瘤的直径（RECISTRECIST）、面积变化、面积变化(WHO)(WHO)体积的关系体积的关系 直径直径 面积面积 体积体积
10、 缓解缓解 减少减少30%30%减少减少50%50%减少减少65%65%减少减少50%50%减少减少75%75%减少减少87%87%进展进展 增加增加12%12%增加增加25%25%增加增加43%43%增加增加20%20%增加增加44%44%增加增加75%75%增加增加25%25%增加增加56%56%增加增加95%95%增加增加30%30%增加增加69%69%增加增加120%120%（RECISTRECIST）最长径之和最长径之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob)治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开治疗后如出现
11、坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区域。坏死区域。（RECIST）肿瘤疗效评价靶病灶肿瘤疗效评价靶病灶 完全缓解完全缓解(CR)(CR)所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持志物正常，至少维持4 4周。周。部分缓解部分缓解(PR)(PR)靶病灶最大径之和减少靶病灶最大径之和减少30%30%，至少维持，至少维持4 4周。周。疾病稳定疾病稳定(SD)(SD)靶病灶最大径之和缩小未达靶病灶最大径之和缩小未达PRPR，或增大未达，或增大未达PDPD。疾病进展疾病进展(PD)(PD)靶病灶最大径之和至少增加靶病灶最大径之和至少增加20%20
12、%，或出现新，或出现新病灶。病灶。注：注：如仅一个靶病灶的最长径增大如仅一个靶病灶的最长径增大20%20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达和增大未达20%20%，则不应评价为，则不应评价为“PD”PD”。（RECIST）肿瘤疗效评价非靶病灶肿瘤疗效评价非靶病灶完全缓解完全缓解(CR)(CR)非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。未达完全缓解未达完全缓解(PR)/(PR)/稳定（稳定（SDSD）非靶病灶减少，但一个或非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、或肿瘤标记物高于正常
13、；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为但肿瘤标记物不正常，可判断为SDSD。疾病进展疾病进展(PD)(PD)出现一个或多个新病灶和出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明或非靶病灶明显进展。显进展。RECIST 1.1RECIST 1.1发表于发表于20092009年欧洲癌症杂志年欧洲癌症杂志更科学的理论基础；完全缓解(CR)非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。新影像学技术价值（一）缩小30%，维持4周WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准mRECIST疗效评价标准不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅
14、（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；WHO疗效评价标准的不足之处1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。所有病灶消失维持4周功能评估可补充用于新病灶评价。缩小30%，维持4周短径10mm和15mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病人过早地失去了治疗机会；1发表于2009年欧洲癌症杂志低水平的客观有效率;微效或混合疗效CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，
15、进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。RECIST疗效评价标准未达完全缓解(PR)/稳定（SD）非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；RECIST 1.1RECIST 1.1更新之处更新之处 RECIST 1.1 RECIST 1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（癌症治疗研究组织（EORTCEORTC）实体瘤临床试验数据库中）实体瘤临床试验数据库中65006500例患者、例患者、1800018000多处靶病灶的检验数据，多处靶病灶的检验数据，主要针对主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测靶病灶的数目、疗效
16、确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新量等方面作了更新。可测量靶病灶数目的更新可测量靶病灶数目的更新 在在RECIST 1.1RECIST 1.1版中，用于判断疗效的可测量靶病灶数目版中，用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多从最多1010个、每个器官个、每个器官5 5个改为最多个改为最多5 5个、每个器官个、每个器官2 2个。个。疾病进展定义疾病进展定义 （一）（一）可测量病灶根据RECIST 1.1版，PD的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为PD。疾病进展定义疾病进展定义 （二）（二）不可测量病灶 可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿
17、瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。新影像学技术价值新影像学技术价值 （一）（一）RECIST 1.1RECIST 1.1版指出，版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能。功能评估可补充用于新病灶评价。评估可补充用于新病灶评价。CTCT是目前是目前RECISTRECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较中最常用的疗
18、效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。及所有的感兴趣解剖范围。新影像学技术价值新影像学技术价值 （二）（二）目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDGPET）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDGPET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。有病理意义淋巴结疗效评估有病理意义淋巴结疗效评估 RECIST 1.1RECIST 1.1版将版将 短径短径10 mm10 mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录
19、和随的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。访。短径短径10 mm10 mm和和15 mm15 mm的淋巴结被视为有病理意义的不的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。可测量非靶病灶。CTCT扫描中短径扫描中短径15 mm15 mm的淋巴结可作为有病理意义的可测的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。疗效确认的必要性疗效确认的必要性 对于以对于以ORRORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。认。但以总生存（但以总生存（OSOS）为主要研究终点的随机对照）
20、为主要研究终点的随机对照期临期临床研究不再需要疗效确认。床研究不再需要疗效确认。新的标准可能对新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响评估免疫治疗疗效有影响WHO 与与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性毒性 认定新的病灶出现为病情认定新的病灶出现为病情“进展进展”与用药失败与用药失败WHO=世界卫生组织世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准实体瘤反应评估标准肿瘤免疫治疗疗效的特点肿瘤免疫治疗疗效的特点低水平的客观有效率低水平的客观有效率;微效或混合疗效微效或混合疗效疗效的延迟效应；疗效的延迟效应；PDPD的患者在继
21、续的患者在继续接受免疫治疗后出现疾病的改善接受免疫治疗后出现疾病的改善SDSD的临床意义，在应用靶向药物或抗体药物时患者的临床意义，在应用靶向药物或抗体药物时患者达到达到SDSD可作为临床治疗有效（如可作为临床治疗有效（如TTPTTP时间延长）的时间延长）的潜在观察终点。将使用上述药物后获得的长期潜在观察终点。将使用上述药物后获得的长期SDSD看看作是药物起效的表现。作是药物起效的表现。免疫治疗发挥作用主要通过免疫治疗发挥作用主要通过3 3步：步：治疗后即出现免疫细胞活化和治疗后即出现免疫细胞活化和T T细胞增殖；细胞增殖；活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗活化的免疫细胞介导临
22、床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；后数周或数月产生）；一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。应否将应否将免疫反应免疫反应评价列入免疫治疗疗效评价体系？评价列入免疫治疗疗效评价体系？免疫反应评价方法的建立和标准化免疫反应评价方法的建立和标准化 免疫反应与临床疗效的相关性免疫反应与临床疗效的相关性如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？应将患者的无进展生存和应将患者的无进展生存和OSOS作为免疫治疗评价最主要的指标
23、。作为免疫治疗评价最主要的指标。CIC-CRICIC-CRI（肿瘤免疫治疗协会癌症研究所）目前已提出免疫治疗相关疗效评（肿瘤免疫治疗协会癌症研究所）目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（价分类（irRCirRC）体系，按照）体系，按照irCRirCR（免疫相关性完全缓解）、（免疫相关性完全缓解）、irPRirPR（免疫相（免疫相关性部分缓解）、关性部分缓解）、irSDirSD（免疫相关性疾病稳定）和（免疫相关性疾病稳定）和irPDirPD（免疫相关性疾病（免疫相关性疾病进展）来评价疗效进展）来评价疗效 在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病
24、稳定（SDSD）、疾病进展）、疾病进展（PDPD）或混合反应（）或混合反应（MRMR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2 2）。）。多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔（择有关。斯莫尔（SmallSmall）等应用）等应用T T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（迈耶（Kaplan-MeierKaplan-Meier）曲线在治疗后）曲线在治疗后8
25、 8个月才分离，即两个月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。CIC-CRICIC-CRI在在20062006年分析了当时已报年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在4848个月甚至更长个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或混合反应（MR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。一般在首次治疗后数
26、月才对患者生存期产生影响。活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；短径10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；不可测量病灶可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。功能评估可补充用于新病灶评价。病灶增加前非CR/PR/SD疾病稳定(SD)靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。新的免疫治疗疗效评价标准（ir
27、RC）肿瘤的免疫治疗和疗效评价治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照期临床研究不再需要疗效确认。RECIST（最大径总和变化）未达完全缓解(PR)/稳定（SD）非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。缩小50%，维持4周缩小50%，维持4周斯莫尔（Small）等应用T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）曲线在治疗后8个
28、月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。新影像学技术价值（一）RECIST标准的诞生肿瘤免疫治疗疗效的特点但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照期临床研究不再需要疗效确认。对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。将使用上述药物后获得的长期SD看作是药物起效的表现。免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿短径10mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。WHO与RECIST疗效评价标准比较注：如仅一个靶病灶的最长径增大20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。目前肿瘤治疗的疗效评价标准免疫治疗临床疗
29、效评价体系及主要评价指标是什么？认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败免疫反应评价方法的建立和标准化低水平的客观有效率;微效或混合疗效过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病人过早地失去了治疗机会；WHO与RECIST新的免疫治疗疗效评价标准（新的免疫治疗疗效评价标准（irRCirRC）针对肿瘤免疫治疗特点，学者们对现有针对肿瘤免疫治疗特点，学者们对现有WHOWHO标准进行了标准进行了相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。WochokWochok教授教授对该新标准的具体定义、指导原则和临床应用进行了详对该新标准的具体定义、指导原则和临床应用进行了详细阐述，并在一项由细阐述，并在一项由487487例晚期黑色素瘤患者参与的例晚期黑色素瘤患者参与的CTLA4CTLA4特异性单抗（特异性单抗（ipilimumabipilimumab伊匹单抗）临床试验中，伊匹单抗）临床试验中，应用应用irRCirRC进行疗效评价，以全面探讨进行疗效评价，以全面探讨irRCirRC的临床意义及的临床意义及其可行性。其可行性。
