1、抗心衰药优选抗心衰药临床表现：v 呼吸困难,口唇粘膜紫苷,咳血,全身无力,颈静脉怒张,肝脾肿大等。第一节第一节 心衰的病理生理心衰的病理生理 p一、心肌功能和结构变化：一、心肌功能和结构变化：p功能的变化功能的变化n收缩力减弱收缩力减弱-心输出量减少心输出量减少组织器官的灌注不组织器官的灌注不足。足。n心率加快心率加快-耗氧量增加，加重病情；舒张期缩短，耗氧量增加，加重病情；舒张期缩短，影响冠脉灌流，严重时心肌缺血和心室舒张末期充影响冠脉灌流，严重时心肌缺血和心室舒张末期充盈不足盈不足-心输出量减少心输出量减少n前负荷增加前负荷增加心室舒张末压心室舒张末压 -体循环及（或）肺循环淤血)n后负荷
2、增加后负荷增加-心输出量进一步减少心输出量进一步减少,心脏负担加重心脏负担加重.n心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加p结构变化：结构变化：n心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡(apoptosis)（缺血、（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载）超载）n 心肌组织纤维化心肌组织纤维化:心肌细胞外基质心肌细胞外基质(ECM)(ECM)各种成分增各种成分增多多胶原、纤连蛋白等胶原、纤连蛋白等心肌组织纤心肌组织纤维化维化心脏的收缩和舒张功能障碍等。心脏的收缩和舒张功能障碍等。n心肌肥厚与重构心肌肥厚与重构(remodeling)-(remodeling)-心肌细胞肥大、细胞外基质
3、增加、心肌细胞肥大、细胞外基质增加、心肌组织纤维化等。心肌组织纤维化等。二、二、CHFCHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化 1、交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等-长期作用心肌后负荷及耗氧量增加引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并导致心肌细胞坏死，-病情进一步恶化。2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：心输出量减少-肾血流量减少-激活RAAS-血管收缩射血阻力增加心肌缺血缺氧诱发心律失常，并促进心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高水钠潴留增加心脏前负荷促进心肌纤维化。3、精氨酸加压素(AVP)：血管收缩,增加心脏负荷.4、内皮素(ET):收缩血管和正性肌力作用,促进心室重构。5
4、、肿瘤坏死因子(TNF-)：负性肌力，加重心衰 6、心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP）：舒张血管，减少水钠潴留，改善心衰的病理变化。7、一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)：血管内皮舒张因子具有扩血管，抗细胞生长，逆转心肌重构和抗平滑肌增生抑制心肌收缩、抗血小板聚集等作用 8、肾上腺髓质素（AM）：扩血管、降压、抗生长、抑制平滑肌细胞增殖、排钠利尿等作用。还能抑制去甲、醛固酮、血管紧张素、内皮素的释放。治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力（Na+内流，Ca2+外
5、流）卡托普利 （captopril）K+可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的辅基。ACEI减少Ang的产生，阻止Ang、NA和醛固酮的促生长作用，并增强缓激肽抑制心脏重构的作用，改善心功能。降低血管张力，扩张血管，改善血流动力学。强心苷推荐：小剂量，合用地高辛、ACEI、受体阻断药心收缩力心输出量 迷走N兴奋 心率（三）、抗醛固酮药螺内酯2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：心输出量减少-肾血流量减少-激活RAAS-血管收缩射血阻力增加心肌缺血缺氧诱发心律失常，并促进心肌血管平滑肌增生。二、-受体阻断药1、交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等
6、-长期作用心肌后负荷及耗氧量增加引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并导致心肌细胞坏死，-病情进一步恶化。（1）增强心肌收缩效能：提高心肌收缩张力，加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷而有力，导致收缩期缩短，舒张期延长，有利于衰竭心脏充分休息，增加静脉回流及冠状动脉供血，心搏出量增加。（1）阻断心脏的1受体，抑制儿茶酚胺、Ang对心脏的毒性作用心率，耗氧量 减少心律失常的发生。及时停用强心苷，可按三方面选药：地高辛：结构中有2个-OH,居中。伴有房颤和心率加快的CHF效果最好1受体被磷酸化后,再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏地高辛：结构中有2个-OH,居中。（1）阻断心脏的1受体，
7、抑制儿茶酚胺、Ang对心脏的毒性作用心率，耗氧量 减少心律失常的发生。p三、心肌肾上腺素三、心肌肾上腺素受体信号转导的变化受体信号转导的变化 -心肌1受体下调：(70-80%-50%)保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害 -1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏：心衰时Gs量减少/活性降低，而Gi蛋白数量增多和活性提高，心脏对1受体激动药的反应性降低。-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加:1受体被磷酸化后,再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏心功能障碍心输出量 神经激素（RAAS、CA）血管收缩心肌1受体后负荷水钠潴留血容量静脉淤血静脉淤血血管肥厚、变型血管肥厚、变型心肌收缩力心肌肥
8、大、变型心肌肥大、变型前负荷强心甙扩血管药利尿药心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌收缩力心肌收缩力心排血量心排血量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力顺应性顺应性心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）扩血管药扩血管药钙拮抗药钙拮抗药利尿药、醛固酮受体拮抗药利尿药、
9、醛固酮受体拮抗药ACEIACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药 受体阻断药受体阻断药ACEIACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药强心苷类强心苷类一、一、CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节第二节第二节 抗心衰抗心衰药物的分类药物的分类p1、强心苷类 地高辛p2、肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利，依那普利等（2）血管紧张素受体拮抗药：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯p3、利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米等p4、受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 5、扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、钙通道阻滞药 氨氯地平等7、非苷类正性
10、肌力药 儿茶酚胺类；磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农等 CHF治疗的演变 2020世纪世纪2020年代年代:增强心肌收缩力增强心肌收缩力 强心苷强心苷 2020世纪世纪50508080年代年代:强心、利尿、纠正血流动力学异常强心、利尿、纠正血流动力学异常 194819481968 1968 强心苷、利尿药强心苷、利尿药 196919691978 1978 血管扩张药血管扩张药 197819781988 1988 新型正性肌力药新型正性肌力药 2020世纪世纪8080年代起：年代起：修复衰竭心肌的生物学性质修复衰竭心肌的生物学性质 ACEIACEI、受体阻断药受体阻断药今后：逆转心肌异常今后：
11、逆转心肌异常 1.1.扩大、强化对心衰时激活的神经扩大、强化对心衰时激活的神经 激素激素-细胞因子的抑制细胞因子的抑制:ETET、AVPAVP、TNF TNF 2 2基因治疗基因治疗第三节第三节 常用抗心力衰竭药常用抗心力衰竭药 一一、肾素肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药 （一）（一）ACEI Angiotensin-converting-enzyme inhibitors 卡托普利 （captopril）依那普利 (enalapril)西拉普利 (cilazapril)贝那普利 (benazapril)培哚普利 (peridopril)雷米普利 (ramipril)福辛普利 (
12、fosinopril)它们不仅能缓解心衰的它们不仅能缓解心衰的症状，且能降低心衰的病症状，且能降低心衰的病死率和改善预后。还能逆死率和改善预后。还能逆转左室肥厚，防止心室的转左室肥厚，防止心室的重构。重构。治疗治疗 CHF的作用机制的作用机制1.抑制抑制ACE的活性，降低血管阻力和心脏的活性，降低血管阻力和心脏负荷：负荷：p （1）可抑制循环及局部组织中的Ang向Ang的转化，使血及组织中的Ang量降低。p 减弱了Ang的收缩血管、促进醛固酮释放而引起的收缩血管、促进醛固酮释放而引起水钠潴留的不利作用；水钠潴留的不利作用；p（2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因
13、子和PGI2的生成。2.抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构 是降低病死率的重要原因是降低病死率的重要原因AngAng作用于作用于ATAT1 1受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。醛固酮亦管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。醛固酮亦有促进心肌纤维化作用。有促进心肌纤维化作用。ACEIACEI减少减少AngAng的产生，阻止的产生，阻止AngAng、NANA和醛固酮的促和醛固酮的促生长作用，并增强缓激肽抑制心脏重构的作用，改生长作用，并增强缓激肽
14、抑制心脏重构的作用，改善心功能。善心功能。3.改善血流动力学：改善血流动力学：n该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。还可改善心舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。还可降低肾血管阻力增加肾血流量。降低肾血管阻力增加肾血流量。4.抑制交感神经活性抑制交感神经活性p AngII作用于交感神经突触前膜的（AT1）受体促进去甲释放，作用于中枢（AT1）受体促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌
15、负荷和损伤。p ACE抑制药减少AngII，发挥抗交感作用，可改善心功能。p 还能直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素的含量；p 恢复下调的1受体，增加GS蛋白量而增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。扩V-前负荷 肺淤血治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力（Na+内流，Ca2+外流）主要来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄。舒张期延长，心脏休息充分是降低病死率的重要原因心腔内残余血量 心室容积 室壁张力 耗氧量肾素-血管紧张素-醛固酮系 统 激 活6、心房
16、利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP）：舒张血管，减少水钠潴留，改善心衰的病理变化。（3）阵发性室上性心动过速 迷走N功能，降低心房的兴奋性。中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常K+可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的辅基。久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。它们的作用基本相似,但作用出现的快慢、长短并不相同。-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加:本类常用药有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,舒张期延长，心脏休息充分
17、增加心肌对迷走N的敏感性-心率。瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的低排血量心衰效果较好心肌细胞凋亡(apoptosis)（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载）强心、利尿、纠正血流动力学异常肺循环淤血（左心功能不全）临床应用p90年代后的几个大规模临床研究表明，年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可可消除或缓解消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.p广泛用于广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为作为CHF的基
18、础治疗药物之一的基础治疗药物之一.p高血压、心肌梗死、糖尿病肾病和其他肾病。高血压、心肌梗死、糖尿病肾病和其他肾病。（二二）、AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药拮抗药p作用机制是直接阻断血管紧张素II与其受体的结合。不仅拮不仅拮抗抗ACE途径产生的途径产生的AngII，同样拮抗非，同样拮抗非ACE途径途径(糜酶旁糜酶旁路路)产生的产生的AngIIp抗CHF的作用与ACE抑制药相似。逆转心肌肥厚、心室逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化。重构及心肌纤维化。降低血管张力，扩张血管，改善血降低血管张力，扩张血管，改善血流动力学。减少醛固酮分泌。流动力学。减少醛固酮分泌。能降低患者再
19、住院率和能降低患者再住院率和病死率。病死率。p不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。p与与ACEI合用可增强疗效。合用可增强疗效。特点特点（三）、抗醛固酮药（三）、抗醛固酮药螺内酯醛固酮：醛固酮：p保钠排钾保钠排钾p 成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖心房、心室、大血管重构；心房、心室、大血管重构；p阻止心肌摄取阻止心肌摄取NE 使游离使游离NE浓度增加，而诱发浓度增加，而诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性p螺内酯（螺内酯（spironolacton）p与与ACEI合用：合用：Ang及醛固酮水平及醛固酮水平
20、病死率、病死率、室性心律失常室性心律失常p治疗：治疗：CHFp2.抗心律失常与抗心肌缺血：抗心律失常与抗心肌缺血：改善心衰预后，改善心衰预后，死亡率死亡率临床应用临床应用n用于原发性扩张型心肌病、用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致缺血性心肌病所致CHF.CHF.二二、-受体阻断药受体阻断药治疗学概念的一大创新性转变。推荐使用卡维地洛治疗学概念的一大创新性转变。推荐使用卡维地洛(ca)(ca)拉贝拉贝洛尔洛尔 比索洛尔比索洛尔(bisoprolol)(bisoprolol)p治疗心衰的作用机制p1、抗交感神经作用、抗交感神经作用 目前认为神经激素系统的激活是影响慢性心衰预后的重要因素，其中
21、主要包括交感神经及肾素-血管紧张素醛固酮系统的激活。p（1）阻断心脏的1受体，抑制儿茶酚胺、Ang对心脏的毒性作用心率，耗氧量 减少心律失常的发生。p（2)2)阻断1受体，扩张血管，抑制心肌重构等。p（3 3）阻断突触前膜的2受体，抑制NA的释放。p（4 4）抑制肾素分泌,血管紧张素，醛固酮生成减少，扩张血管，降低心脏前、后负荷，减少心肌耗氧量，逆转心肌重构。临床应用临床应用n【注意事项注意事项】n观察的时间应比较长：观察的时间应比较长：3个月改善心功能；个月改善心功能；n治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始n应合并应用其他抗应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等药，如利尿药、地高辛等n
22、严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用或禁用，急性心衰患者禁用急性心衰患者禁用p长期用药后突然停药，可出现停药反应。三、三、利尿药利尿药【作用作用】利尿早期通过排钠利尿，减少血容量和回心血量减轻心脏的前负荷；久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。【应用应用】CHF 轻度：氢氯噻嗪轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（中度：呋塞米（PO）或氢氯噻嗪和留钾利）或氢氯噻嗪和留钾利 尿药合用尿药合用 重度：呋塞米（重度：呋塞米（iv）推荐：小剂量，合用地高辛、推荐：小剂量，合用地高辛
23、、ACEI、受体阻断药受体阻断药 【注意事项注意事项】1.剂量不宜过大；剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药补钾或合用留钾利尿药四、血管扩张药四、血管扩张药【机制机制】扩扩V-前负荷前负荷 肺淤血肺淤血扩扩A-后负荷后负荷 心排出量心排出量 组织缺血等。组织缺血等。改善心衰症状、改善心衰症状、病死率、病死率、生命质量。生命质量。p【药物药物】硝酸酯类：硝酸酯类：扩张静脉及冠脉，易产生耐受性扩张静脉及冠脉，易产生耐受性肼屈嗪肼屈嗪：扩张小动脉，降低后负荷，增加心输出量，：扩张小动脉，降低后负荷，增加心输出量，久用可激活久用可激活RAAS硝普钠、哌唑嗪硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）久用效果差）：扩
24、张小静脉和小动脉：扩张小静脉和小动脉 钙通道阻滞药钙通道阻滞药p短效钙拮抗药如硝苯地平等可使短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加恶化，增加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF的治疗的治疗p最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。p长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。且可逆转心肌肥厚。五、强心苷类
25、五、强心苷类cardiac glycosides 定义定义：是一类由苷元和糖结合而成的苷类化合物，：是一类由苷元和糖结合而成的苷类化合物，能选择性的作用于心脏，加强心肌收缩力，影响心肌能选择性的作用于心脏，加强心肌收缩力，影响心肌的电生理特性，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失的电生理特性，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。代表药物有洋地黄毒苷（常。代表药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛）地高辛（digoxin）毛花苷丙（）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷）和毒毛花苷K（strophantin K）。）。主要来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄。主要来源于植物紫花洋地黄和毛花洋
26、地黄。瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的低排血量心衰效果较好用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.五、强心苷类cardiac glycosides长期用药后突然停药，可出现停药反应。强心苷对心肌电生理的影响-心肌1受体下调：(70-80%-50%)强心苷对心肌电生理特性的影响（3）醛固酮拮抗药：螺内酯出现最早发生率最高的是室早，停药指正之一。剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同：1受体被磷酸化后,再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏尿药合用该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心
27、舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。K+可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的辅基。地高辛：结构中有2个-OH,居中。能降低患者再住院率和病死率。（2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因子和PGI2的生成。（1）降低窦房结自律性：迷走N活性K+外流 最大舒张电位负值增加 自律性2、Ca+内流增加，Na+外流增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系 统 激 活（3）阵发性室上性心动过速 迷走N功能，降低心房的兴奋性。该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心舒张功能，提高射血分数，
28、增加心输出量。严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加:Ang作用于AT1受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。心率加快-耗氧量增加，加重病情；2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：心输出量减少-肾血流量减少-激活RAAS-血管收缩射血阻力增加心肌缺血缺氧诱发心律失常，并促进心肌血管平滑肌增生。心衰时：心肌收缩力 心室容积扩大ACEI减少Ang的产生，阻止Ang、NA和醛固酮的促生长作用，并增强缓激肽抑制心脏重构的作用，改善心功能。体循环淤血
29、（右心功能不全）地高辛吸收比例波动大，可变动在20-80%，生物利用度为60-80%,肝肠循环7%，个体差异大,故用药时应注意。（1）阻断心脏的1受体，抑制儿茶酚胺、Ang对心脏的毒性作用心率，耗氧量 减少心律失常的发生。决定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代谢，心室壁肌张力，射血时间，心率和收缩力。及时停用强心苷，可按三方面选药：第二节 抗心衰药物的分类强心苷对心肌电生理特性的影响4、受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等洋地黄毒苷 digitoxin五、强心苷类cardiac glycosides是降低病死率的重要原因培哚普利 (peridopril)一、对心脏的作用1.正性肌力作用 positi
30、ve inotropic action直接的选择性地加强心肌收缩性（1）增强心肌收缩效能：提高心肌收缩张力，加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷而有力，导致收缩期缩短，舒张期延长，有利于衰竭心脏充分休息，增加静脉回流及冠状动脉供血，心搏出量增加。图图26-3 离体心肌负荷与缩短速率的关系离体心肌负荷与缩短速率的关系缩短速率缩短速率负荷负荷abca 足量哇巴因足量哇巴因b 半足量哇巴因半足量哇巴因c 对照对照（2）增加衰竭心脏排出量p1、CHF心收缩力心输出量交感神经张力增加外周阻力增高-p2、应用强心苷后心肌收缩力输出量降低交感神经张力外周阻力 心输出量p3、对于正常人：强心苷可收缩血管，不增加心
31、输出量。（3）降低衰竭心脏的耗氧量；决定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代谢，心室壁肌张力，射血时间，心率和收缩力。心衰时：心肌收缩力心衰时：心肌收缩力 心室容积扩大心室容积扩大张力张力心率心率心脏前、后负荷 耗氧量耗氧量用强心苷后：用强心苷后：收缩力收缩力 提高心脏作，耗氧量耗氧量心腔内残余血量心腔内残余血量 心室容积心室容积 室室壁张力壁张力 耗氧量耗氧量心率心率 耗氧量耗氧量心脏前、后负荷 耗氧量耗氧量K+Na+Ca+Na+强心苷正性肌力作用机制强心苷正性肌力作用机制+正性肌力机制正性肌力机制Na+、K+-ATP酶结合并抑制其活性酶结合并抑制其活性Na+内流减少，内流减少，Ca+外流减少；
32、外流减少；2、Ca+内流增内流增加，加，Na+外流增加。外流增加。3、Ca+促促Ca+治疗量强心苷治疗量强心苷适度抑制心肌细胞适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换主动交换胞内胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换双向交换Na+外流外流、Ca2+内流内流胞内胞内Ca2+心心肌收缩力肌收缩力（Na+内流内流，Ca2+外流外流 ）中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制Na+、K+-ATP酶酶 胞内胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性心肌细胞自律性、传导性、传导性心律失常心律失常心衰：心衰：心收缩力心收缩力心搏量心搏量交感交感N N兴奋兴奋，迷
33、，迷走走N N兴奋兴奋心率心率强心苷：强心苷：1.1.心收缩力心收缩力心输出量心输出量 迷走迷走N N兴奋兴奋 心率心率 2.2.增加心肌对迷走增加心肌对迷走N N的敏感性的敏感性-心率心率。心率心率心脏作功心脏作功，耗，耗O2舒张期延长，心脏休息充分舒张期延长，心脏休息充分回心血量回心血量心搏量心搏量冠冠A血液灌注时间血液灌注时间，心肌自身供血心肌自身供血利利于于心心功功能能恢恢复复3.对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响强心苷对心肌电生理特性的影响强心苷对心肌电生理特性的影响直接作用和间接通过迷走神经作用直接作用和间接通过迷走神经作用,剂量高低、不同心脏部位及病
34、变情况而有不同：剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同：自律性（1）降低窦房结自律性：迷走N活性K+外流 最大舒张电位负值增加 自律性（2）提高浦氏纤维自律性：直接抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位减小 自律性传导性传导性 抑制房室结传导：抑制房室结传导：迷走N活性，抑制Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢p加快心房传导：加快心房传导：兴奋迷走N,K+外流，最大舒张电位 0相上升最大速率与幅度 传导加快p抑制蒲氏纤维传导：抑制蒲氏纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位减小0相上升最大速率与幅度传导减慢ERPp缩短心房不应期：迷走N活性 K外流p缩
35、短浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位减小除极发生在较小膜电位，APD及ERP均缩短，。p 4、对心电图的影响：治疗量强心苷最早引起T波变小或倒置，ST段呈鱼钩状（与ADP2相缩短有关，是临床判断是否应用强心苷的依据），PR延长（反映传导速度减慢）、PP延长（反映自律性降低）、QT间期缩短(浦氏纤维和心室肌动作电时程缩短）等。中毒量时可引起各种心律失常。强心苷对心肌电生理的影响强心苷对心肌电生理的影响电生理特性电生理特性窦房结窦房结心房心房 房室结房室结浦肯耶纤维浦肯耶纤维自律性自律性传导性传导性有效不应期有效不应期二二、对神经和内分泌系统作用对神经和内分泌系统作用p1
36、、对神经系统的作用：、对神经系统的作用：p抑制交感神经作用间接和直接作用，中毒量 通过中枢和外周作用兴奋交感神经，引起快速型心律失常。p增强迷走神经作用(兴奋脑干副交感神经中枢)-心率、房室传导p兴奋兴奋CTZ CTZ 呕吐呕吐 中毒量中毒量p2 2、对神经内分泌的影响、对神经内分泌的影响p抑制肾素血管紧张素醛固酮系统p降低血浆肾素活性，减少血管紧张素及醛固酮含量,保护心脏.p减少去甲肾上腺素分泌增强心钠素和内皮松弛因子的分泌还能直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素的含量；贝那普利 (benazapril)6、心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP）：舒张血管，减少水钠潴留，改善心衰的病理
37、变化。（2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因子和PGI2的生成。冠A血液灌注时间，心肌自身供血心收缩力心搏量交感N兴奋，迷走N兴奋心率停药后缩短不应期的作用消除，相对延长了有效不应期而停止折返，有可能恢复窦性节律。（1）降低窦房结自律性：-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加:三、心肌肾上腺素受体信号转导的变化Ang作用于AT1受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。（1）可抑制循环及局部组织中的Ang向Ang的转化，使血及组织中的Ang量降低。久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，
38、血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。长期用药后突然停药，可出现停药反应。能降低患者再住院率和病死率。五、强心苷类cardiac glycosides抑制蒲氏纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位减小0相上升最大速率与幅度传导减慢该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。是降低病死率的重要原因1、交感神经系统的激活：心收缩力增强、血
39、管收缩等-长期作用心肌后负荷及耗氧量增加引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并导致心肌细胞坏死，-病情进一步恶化。【作用】利尿早期通过排钠利尿，减少血容量和回心血量减轻心脏的前负荷；三、三、利尿作用利尿作用p强心苷对心功能不全患者有明显的利尿作用，其机制是：p（1）心功能改善后，增加了肾血流量和肾小球的滤过率。p（2）强心苷可直接抑制肾小管Na+-k+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水的排出，发挥利尿作用。四、四、对血管的作用对血管的作用p直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升。p心衰患者用药后，因降低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，因此，血管阻力下降、心排除量及组织灌流增加，
40、动脉压不变或略升。体内过程体内过程本类常用药有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,它们的作用基本相似,但作用出现的快慢、长短并不相同。与化学结构中-OH基数目的多少有关,如：洋地黄毒苷：化构中仅有一个-OH,其极性低而脂溶性高,易吸收。毒毛花苷K：化构中有3个-OH,极性高而脂溶性低,难吸收，故仅供静注给药。地高辛：结构中有2个-OH,居中。洋地黄毒苷洋地黄毒苷 digitoxin慢慢PO7 d地高辛地高辛 digoxin中中PO36 h毒毛花苷毒毛花苷K strophanthinK快快iv11 h1 1、吸收吸收:洋地黄毒苷洋地黄毒苷易吸收可口服，肝肠循环量高达26%,故生物利用高(
41、100%),作用持续时间长;地高辛地高辛吸收比例波动大，可变动在20-80%，生物利用度为60-80%,肝肠循环7%，个体差异大,故用药时应注意。2 2、分布、分布:洋地黄毒苷吸收后与血浆蛋白结合量较多。地高辛结合量较少,可分布于各组织，以心、肾、骨骼肌中浓度较高。毒毛花苷K分布与心、肾、肝组织中。各药均可分布于乳汁中。各药均可分布于乳汁中。3、代谢与排泄：洋地黄毒苷主要经肝代谢；脂溶性极低，极性高的毒毛花苷K，主要经肾排泄。地高辛主要经肾排泄，少部分经肝代谢。对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差，且易发生中毒。（1 1）房颤）房颤 (400(400600600次次/
42、min)/min)atrial fibrillation 通过兴奋迷走神经或直接作用于房室结抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室，而隐匿在房室结中，减慢心室频率。是降低房颤心室率的首选药房颤心室率的首选药物，但物，但不能终止房颤发作2）房扑）房扑(250350次次/min)atrial flutterl心房的异位节律相对较规则，但冲动穿透力强，容易传达到心室，使心室率快，难以控制。强心苷通过缩短心房的有效不应期，使房扑转为房颤，减慢心室率。停药后缩短不应期的作用消除，相对延长了有效不应期而停止折返，有可能恢复窦性节律。窦性节律。3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速迷走迷走N
43、 N功能功能，降低心房的兴降低心房的兴奋性。奋性。2 治疗某些心律失常治疗某些心律失常p1、消化道反应:较为常见，为早发症状。注意鉴别！p2、神经系统反应：一般神经系统症状。还出现视觉模糊和色视障碍（黄视或绿视）治疗量与中毒量非常接近,传统的治疗量已接近中毒量的60%，约有20%的用药患者，可发生程度不同的毒性反应。3 心脏毒性：最严重、最危险的不良反应，心脏毒性：最严重、最危险的不良反应，50%（1）快速型心律失常：室早，二、三联律及室速，室颤。原因是药物抑制Na+-K+-ATP酶引起异位起搏点的自律性提高有关。出现最早发生率最高的是室早，停药指正之一。缓慢型心律失常：v房室传导阻滞 与提高
44、迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有关。v窦性心动过缓(60次/min)因药物抑制窦房结降低其自律性。是停药指正之一。（1）预防：）预防：早期诊断，及时预防。认真观察临床症状和慎重采用小剂量给药，可以有效防止或减少毒性反应。p注意避免诱发因素注意避免诱发因素n电解质紊乱：低电解质紊乱：低K+、低、低Mg2+、高、高Ca2+等。等。K+可与强可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体心苷竞争心肌细胞膜上受体,Mg2+是是Na+-K+-ATP酶的的辅基。辅基。n疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。中毒。n肝、肾功能不全、老年人等也易中毒
45、。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。p识别中毒先兆，了解停药指征识别中毒先兆，了解停药指征如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓 (60次/min)、色视障碍等。色视障碍等。（2）治疗：l及时停用强心苷，可按三方面选药：lA：补补K K+：轻者可口服10%氯化钾,重者静滴，因钾可阻止强心甙与Na+K+ATP酶结合,可缓解中毒症状。但应警惕K+过量,出现心脏骤停。肾功能衰竭者禁用。lB：使用抗心律失常药使用抗心律失常药频发室早、室速：Phenytoin sodium、Lidocaine窦性心动过缓、房室传导阻滞：AtropinelC：严重危急生命的地高辛中毒：严重危
46、急生命的地高辛中毒：地高辛抗体的Fab片段.与强心苷有强大选择性结合力，抗体Fab每80mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 min效应达高峰中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常降低血浆肾素活性，减少血管紧张素及醛固酮含量,保护心脏.疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。推荐使用卡维地洛(ca)拉贝洛尔比索洛尔(bisoprolol)（三）、抗醛固酮药螺内酯长期用药后突然停药，可出现停药反应。及时停用强心苷，可按三方面选药：（2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因子和PGI2的生
47、成。（3）阵发性室上性心动过速 迷走N功能，降低心房的兴奋性。尿药合用心衰患者用药后，因降低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，因此，血管阻力下降、心排除量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。肼屈嗪：扩张小动脉，降低后负荷，增加心输出量，久用可激活RAAS久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。收缩力减弱-心输出量减少组织器官的灌注不足。保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害地高
48、辛：结构中有2个-OH,居中。抑制交感神经作用间接和直接作用，中毒量 通过中枢和外周作用兴奋交感神经，引起快速型心律失常。本类常用药有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,目前认为神经激素系统的激活是影响慢性心衰预后的重要因素，其中主要包括交感神经及肾素-血管紧张素醛固酮系统的激活。还能逆转左室肥厚，防止心室的重构。【用法】给药方法给药方法传统给药法:分两步:即先给“洋地黄化量”，即“饱和量”或“负荷量”,而后给维持量。洋地黄化量视病情急缓又分为“缓给法”和“速给法”,即前者要求在3天内达洋地黄化量,后者要求在24小时内达洋地黄化量。维持量即补充每天排泄量,以维持血中稳定血药浓度。现代给药法:即逐日恒量给药,经5个半衰期,血药浓度达稳态。但仅适用于慢性病人。
