1、帕金森病帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，又称震颤麻痹，是以静止震颤、肌肉强直和进行是以静止震颤、肌肉强直和进行性运动迟缓为主要临床表现的神经系统退行性疾性运动迟缓为主要临床表现的神经系统退行性疾病病，多在，多在50岁以后发病岁以后发病典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势平衡障碍及姿势平衡障碍纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DADAACh(-)(-)(+)(+)DAACh正常人正常人DAACh帕金森病人帕金森病人2.DA的氧化应激的氧化应激-自由基学说自由基学说正常时
2、，正常时，DADA代谢产生代谢产生H H2 2O O2 2，需过氧化氢酶等清除需过氧化氢酶等清除老年人，酶的含量活性减少（老年人，酶的含量活性减少（PDPD病人更少），病人更少），H H2 2O O2 2在在FeFe3+3+催化下氧自由基生成增加，攻击催化下氧自由基生成增加，攻击DADA能神经元能神经元PD治疗策略治疗策略（1）增强增强DA能神经的功能：能神经的功能：增加增加DA激动激动D2受体受体拟多巴胺药拟多巴胺药左旋多巴左旋多巴 Levodopa卡比多巴卡比多巴 Carbidopa硝替卡朋硝替卡朋 Nitecapone溴隐亭溴隐亭 Bromocriptine利修来得利修来得 Lisuri
3、de培高利特培高利特 Pergolide阿扑吗啡阿扑吗啡 Apomorphine司来吉兰司来吉兰 Selegiline促进促进DA释放释放金刚烷胺金刚烷胺 Amantadine（2）降低中枢降低中枢ACh的作用的作用（3）抑制抑制H2O2、O2-对对DA神经元的损伤神经元的损伤中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药抗氧化剂抗氧化剂苯海索苯海索 Benzhexol苯扎托品苯扎托品 Benzatropine司来吉兰司来吉兰VitE（1）拟多巴胺药拟多巴胺药L-多巴多巴左旋酪氨酸左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶L-芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶 （AADCAADC）DAMAOCOMT肾脏排出肾脏排出重摄取
4、重摄取硝替卡朋硝替卡朋司来吉兰司来吉兰纹状体纹状体卡比多巴卡比多巴外周外周金刚烷胺金刚烷胺外周外周左旋多巴左旋多巴(levodopa，L-多巴）多巴）左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 终止作用终止作用脱羧酶脱羧酶摄取摄取MAOCOMT外源性外源性L-多巴治疗的机制多巴治疗的机制外周外周L-多巴多巴血脑屏障血脑屏障纹状体突触前纹状体突触前DA能神经末梢能神经末梢AADCDA外周外周AADC95 DA治疗作用治疗作用副作用副作用体内过程体内过程 口服后口服后0.5-2h 0.5-2h 达高峰，吸收程度受到多种因达高峰，吸收程度受到多种因 素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高素的影响，如胃排空延缓
5、，胃液酸度增高或高 蛋白饮食等均可降低其生物利用度蛋白饮食等均可降低其生物利用度 约约1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被 AADCAADC转化成转化成DADA 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴 脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障临床应用临床应用各类型各类型PD病人病人,80%症状明显改善，症状明显改善，20%可恢复正常运动可恢复正常运动特点特点 1 1）轻症好，重症差；年轻好，年老差）轻症好，重症差；年轻好，年老差 2 2）肌强直和运动障碍好，肌震颤差）肌强直
6、和运动障碍好，肌震颤差 3 3）起效慢，作用持久：）起效慢，作用持久：用药用药2 23 3周后才出现体征的改善，周后才出现体征的改善，1 16 6个月后才获得最大疗效。个月后才获得最大疗效。L-多巴治疗的缺点：多巴治疗的缺点：不良反应不良反应进入脑内进入脑内L-L-多巴不到用量的多巴不到用量的1%1%，在外周形成大量，在外周形成大量DADA（一）早期反应（一）早期反应胃肠道反应胃肠道反应(80%)：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢D2受体兴奋受体兴奋 体位性低血压（体位性低血压（30%）、心律失常
7、）、心律失常机理：机理：DADA激动激动DADA、受体；抑制受体；抑制NANA释放释放心血管反应心血管反应:（二）长期反应（二）长期反应不自主异常运动：舞蹈症不自主异常运动：舞蹈症 机制：机制：DADA受体过度兴奋受体过度兴奋 服用服用2 2年以上发生率达年以上发生率达9090处理：处理：DADA受体阻断药受体阻断药“左旋千金藤定碱左旋千金藤定碱”“开开-关现象关现象”：“开开”时活动正常或几近正常，时活动正常或几近正常，“关关”时突然出现严重帕时突然出现严重帕金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活金森症状，两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动动机制：脑内机制：脑内DADA储
8、存能力下降储存能力下降处理：心宁美控释剂；处理：心宁美控释剂；DADA受体激动药受体激动药 MAOMAO抑制药；调整用药方法抑制药；调整用药方法精神障碍精神障碍引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等和情感抑郁等机制：机制：L-dopaL-dopa有可能完全失效有可能完全失效处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗l应用应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度完全改善的程度l长期服药的效果有较大的个体差异。服药长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半
9、年后，约半数病人失效，只有数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果患者仍可获得良好效果l据流行病学调查，与未服据流行病学调查，与未服L-dopa的的PD患者比较，服用患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量者明显延长生命时间，提高生活质量药物相互作用药物相互作用（1 1）VitBVitB6 6 可增强可增强AADCAADC的作用，降低疗效的作用，降低疗效（2 2）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药 源性源性PDPD，对抗对抗L-dopaL-dopa的作用的作用（3 3）抗抑郁药、非选择性）抗抑郁药、非选择性MAOMAO抑制药可加重抑制药可加重 L-L-
10、多巴的外周不良反应多巴的外周不良反应卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）（包括多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应增加疗效，减轻副反应其作用不受其作用不受VitB6干扰干扰卡比多巴卡比多巴L-多巴：心宁美多巴：心宁美单用无效单用无效不易通过不易通过血脑屏障血脑屏障苄丝肼苄丝肼L-多巴：美多巴多巴：美多巴A A：单独应用：单独应用L-dopaL-dopaB B：L-dopaL-dopa与与carbidopacarbidopa合用合用用法用法:carbidopa:carbidopa与与levodopa
11、levodopa之比之比1:101:10合剂：合剂：sinemetsinemet司来吉兰：司来吉兰：硝替卡朋：硝替卡朋：对肠道对肠道MAO-A 无效无效选择性选择性MAO-抑制剂，降低纹状体内抑制剂，降低纹状体内DA降解降解增加疗效，减少不良反应，消除增加疗效，减少不良反应，消除“开开-关现象关现象”抗氧化剂，抗氧化剂，保护黑质保护黑质DA神经元神经元：司来吉兰司来吉兰VitE：DATATOP方案方案抑制儿茶酚抑制儿茶酚-邻邻-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）提高纹状体提高纹状体L-dopaL-dopa及及DADA与卡比多巴合用，只抑制外周的与卡比多巴合用，只抑制外周的COMTCOMT金刚烷
12、胺：多种方式加强金刚烷胺：多种方式加强DA功能功能溴隐亭溴隐亭阿扑吗啡阿扑吗啡利修来得利修来得培高利特培高利特主要激动主要激动D2受体；受体；不良反应多；适用不良反应多；适用于不能用左旋多巴治疗的病人于不能用左旋多巴治疗的病人促促L-dopa L-dopa 进入脑循环进入脑循环其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关增加增加DADA合成、释放；减少合成、释放；减少DADA再摄取再摄取（2）降低中枢降低中枢ACh的作用的作用l在在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有最有效的药物。目前抗胆碱药已经降
13、为次要位置效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置l抗胆碱药对抗胆碱药对轻症患者或轻症患者或L-dopa治疗无效的患者治疗无效的患者仍然非常有效仍然非常有效l抗胆碱药与抗胆碱药与L-dopa合用合用，可使半数以上的患者得到进一步改善，可使半数以上的患者得到进一步改善l抗胆碱药抗胆碱药对抗精神病药引起的对抗精神病药引起的PD也有效也有效 口服易从胃肠道吸收口服易从胃肠道吸收l通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中纹状体通路中ACh的作用的作用l抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差运动迟缓的
14、疗效较差l不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用肥大者慎用l一般用于不能接受一般用于不能接受L-dopa或或DA受体激动药及抗精神失常药受体激动药及抗精神失常药所致所致PD病人病人l作用近似阿托品，具有抗胆碱作用作用近似阿托品，具有抗胆碱作用l有抗组胺和局部麻醉作用有抗组胺和局部麻醉作用l对大脑皮质运动有抑制作用对大脑皮质运动有抑制作用l用于治疗用于治疗PD和药物引起的和药物引起的PD症状症状l外周副反应轻外周副反应轻左旋多巴使用左旋多巴使用“细水长流，不求全效细水长流，不求全效”原则：原则：3-5年内疗效显著，可维持年内
15、疗效显著，可维持7-8年；其后作用减弱至消失年；其后作用减弱至消失不能阻止病情发展不能阻止病情发展长期应用，特别剂量过大时，脑内长期应用，特别剂量过大时，脑内DA升高，在升高，在MAO-催化催化下产生大量自由基，加重神经元变性：是本品久用后疗效渐下产生大量自由基，加重神经元变性：是本品久用后疗效渐减的促成因素之一减的促成因素之一运动障碍症状不明显者一般不用运动障碍症状不明显者一般不用PD治疗新思路：治疗新思路：氧化应激氧化应激-自由基学说自由基学说:抗氧化治疗抗氧化治疗采用采用MAO-BI 和和 维生素维生素E 等作为治疗早期等作为治疗早期PD的首选方案，的首选方案，以保护神经细胞，延缓以保护
16、神经细胞，延缓PD病变进程病变进程（需长期临床实践反复论证）（需长期临床实践反复论证）MAO-BI抗氧化剂（抗氧化剂（VitE）左旋多巴：左旋多巴：原则：在病情许可下，尽量延缓使用左旋多巴的时间；这是原则：在病情许可下，尽量延缓使用左旋多巴的时间；这是 PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变治疗上一次较大的进展和传统观念的转变 联合用药主要优点：联合用药主要优点：1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%）第二节第二节 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药老年性痴呆：老年性痴呆：由器质性的脑损伤导致的
17、智由器质性的脑损伤导致的智 能障碍，能障碍，表现为记忆力、判表现为记忆力、判 断力、抽象思维能力的丧失断力、抽象思维能力的丧失1.1.阿尔茨海默痴呆阿尔茨海默痴呆（Alzheimers Alzheimers Disease,ADDisease,AD）,即原发性痴呆，占即原发性痴呆，占7070，6565岁人群为岁人群为5 5；9595岁人群为岁人群为9090以上以上2.2.血管性痴呆血管性痴呆（VDVD）ADAD病程病程3 32020年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年年先有精神死亡，继之肉体死亡先有精神死亡，继之肉体死亡组织学变化特征：组织学变化特征：老年斑、神经元老年斑、神经元纤维
18、缠结、淀粉样蛋白沉积纤维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础：认知和记忆的功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少神经元数目减少,Ach,AchR R变性。变性。治疗治疗:以改善症状为主以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药改善脑微循环药、钙拮抗药他克林（他克林（TacrineTacrine）作用作用：（：（1 1）抑制）抑制AchE(AchE(可逆性可逆性)，AchAch量（主要作用）量（主要作用）（2 2）促）促AchAch释
19、放，激动释放，激动M M、N N受体受体 （3 3）NMDANMDA、5-HT5-HT浓度浓度 （4 4）促进脑细胞对）促进脑细胞对GSGS的利用，改善细胞缺的利用，改善细胞缺 O O2 2、老化所致认知和记忆力的降低、老化所致认知和记忆力的降低应用应用：轻、中度：轻、中度ADAD，为同类最有效的药物之一，为同类最有效的药物之一不良不良：肝毒性，消化道反应：肝毒性，消化道反应 多奈哌齐（多奈哌齐（DonepezilDonepezil）：）：不良反应少，患者依从性不良反应少，患者依从性 好。适用于轻、中度好。适用于轻、中度ADAD患者患者加兰他敏（加兰他敏（GalanthamineGalanth
20、amine）：）：疗效与他可林相当，无疗效与他可林相当，无 肝毒性。适用于轻、中度肝毒性。适用于轻、中度ADAD患者患者石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine,Huperzine,哈伯因）：哈伯因）：为我国学者从中药为我国学者从中药 千层塔中分离的生物碱千层塔中分离的生物碱艾斯能（艾斯能（ExelonExelon）：）：选择性抑制大脑皮层和海马的选择性抑制大脑皮层和海马的 AchEAchE活性，明显活性，明显 认知能力认知能力 特点：特点：安全、有效、不良反应轻，适于伴有心、安全、有效、不良反应轻，适于伴有心、肝、肾等疾病肝、肾等疾病ADAD患者，为极有前景的药物患者，为极有前景的药物占诺美林
21、（占诺美林（XanomelineXanomeline）沙可美林（沙可美林（SabcomedineSabcomedine）作用：选择性激动作用：选择性激动M1M1受体，对受体，对M2M2M4M4作用很作用很 弱，改善弱，改善ADAD的认知功能和行为能力的认知功能和行为能力应用：口服心血管和消化道反应，拟改为皮应用：口服心血管和消化道反应，拟改为皮 肤缓释剂肤缓释剂作用：选择性激动作用：选择性激动M1M1受体受体应用：显著提高认知能力，安全、依从性好应用：显著提高认知能力，安全、依从性好该类药物能改善脑血管性、脑外伤性认知及记忆功该类药物能改善脑血管性、脑外伤性认知及记忆功能障碍能障碍美金刚胺（美
22、金刚胺（MemantineMemantine）作用：非竞争性拮抗作用：非竞争性拮抗N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸受体天冬氨酸受体 （NMDANMDA），降低），降低“氨基酸兴奋毒性氨基酸兴奋毒性”，逆转，逆转钙钙 超载和细胞凋亡超载和细胞凋亡是第一个通过拮抗是第一个通过拮抗NMDANMDA受体治疗阿尔茨海默病和血受体治疗阿尔茨海默病和血管性痴呆的有效药物管性痴呆的有效药物应用：（应用：（1 1）中度和重度阿尔茨海默病，常与）中度和重度阿尔茨海默病，常与AchEAchE 抑制药合用抑制药合用 （2 2）神经性疼痛、舞蹈病等）神经性疼痛、舞蹈病等N N系疾病系疾病吡拉西坦（吡拉西坦（Pirac
23、etamPiracetam）（脑复康、酰胺吡酮）（脑复康、酰胺吡酮）作用：作用：抗缺抗缺O O2 2、增加能量合成、增加能量合成 促核酸和蛋白质合成促核酸和蛋白质合成 促促AchAch合成和合成和DADA释放释放 改善认知，明显改善认知，明显 记忆力记忆力应用：应用：（1 1）脑缺氧、脑外伤、脑血管意外、酒）脑缺氧、脑外伤、脑血管意外、酒 精、药物或精、药物或COCO中毒引起的记忆障碍中毒引起的记忆障碍 （2 2）低能儿童）低能儿童 智力智力吡硫醇（吡硫醇（PyritinolPyritinol）（脑复新）（脑复新）都可喜（都可喜（DuxilDuxil）改善脑代谢，提高智力和记忆力改善脑代谢，提高智力和记忆力 均可致畸，孕妇禁用均可致畸，孕妇禁用四、钙拮抗药四、钙拮抗药尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine)Nimodipine)：w作用机制：作用机制：阻阻CaCa2+2+进入细胞，抑制平滑肌进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛收缩，解除血管痉挛w作用特点：作用特点：选择性作用于脑血管平滑肌，选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑损伤性脑损伤w临床应用：临床应用：蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期 缺血性神经元保护和血管性痴呆缺血性神经元保护和血管性痴呆
