1、抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 盛艳梅盛艳梅动脉粥样硬化性疾病是全球死亡动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因的首因Chronic diseases are not on the agenda.lancet 2005;366:1512-14癌症癌症21%21%心血管疾病心血管疾病50%50%糖尿病糖尿病3%3%疟疾疟疾2%2%慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾病11%11%结核病结核病8%8%中国每年有中国每年有300万人死于万人死于CVD（占总死亡的（占总死亡的50%）血脂化验单中的常见术语血脂化验单中的常见术语(1)TC:(1)TC:这是总胆固醇这是总胆固醇 (Total Cholesterol)(
2、Total Cholesterol)的英文缩写的英文缩写,它代它代表的是血中所有的胆固醇。表的是血中所有的胆固醇。(2)TG:(2)TG:这是甘油三酯这是甘油三酯 (Triglyceride)(Triglyceride)英文的缩写英文的缩写,代表了血中代表了血中所有甘油三酯的含量。所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C:(3)LDL-C:这是低密度脂蛋白这是低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(Low Density(Low Density Lipoprotein-Cholesterol)Lipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆
3、固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。(4)(4)HDL-CHDL-C:这是高密度脂蛋白这是高密度脂蛋白-胆固醇（胆固醇（High Density High Density Lipoprotein-CholesterolLipoprotein-Cholesterol）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊特殊的指标，它升高是一件的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。好事，而过低则会增加心血管病的危险性。二二.血脂的血脂的概述概述:1.1
4、.血脂是血脂是血浆血浆或或血清血清中所含的脂类中所含的脂类;2.2.包括包括:(1).(1).胆固醇胆固醇 胆固醇酯胆固醇酯 总胆固醇总胆固醇 (ChCh)游离胆固醇游离胆固醇 (TCTC)(2).(2).甘油三脂甘油三脂(TGTG)-)-又称又称:三酰甘油三酰甘油 (3).(3).磷脂磷脂(PLPL)(4).(4).游离脂肪酸游离脂肪酸(FFAFFA)3.血脂的转运血脂的转运:(1).血脂血脂与与载脂蛋白载脂蛋白（apo）结合）结合形成形成脂蛋白脂蛋白（LP）才能溶于血浆，并进行转运和代谢；才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2).脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂蛋白是由蛋白质、胆固醇
5、、甘油三酯和磷脂等组成的复合体脂等组成的复合体;(3).含胆固醇、甘油三酯含胆固醇、甘油三酯多多者者密度低密度低，少少者密度者密度高高 4.利用超速离心法，利用超速离心法，脂蛋白脂蛋白LP可分为可分为：(1).乳糜微粒（乳糜微粒（CM）；）；(2).极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）；）；(3).中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）；）；(4).低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）；）；(5).高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）。）。5.意义意义:血脂血脂在血液中的转运，与在血液中的转运，与载脂蛋白载脂蛋白(apo)相结合相结合形成形成脂蛋白；脂蛋白；当代谢发生紊乱当代谢发生紊乱
6、脂蛋白比例失调脂蛋白比例失调则发生则发生高高脂蛋白脂蛋白血症血症;但但并非并非所有的脂蛋白升所有的脂蛋白升高高都是都是促促进动脉粥样硬进动脉粥样硬化化(AS)病变的发生、发展的；病变的发生、发展的；有的脂蛋白升有的脂蛋白升高高促进、加重促进、加重AS的；的；有的脂蛋白升有的脂蛋白升高高起降低血脂作用起降低血脂作用抗抗AS的，的，例：例：高密度高密度脂蛋白（脂蛋白（HDL）；现在，将现在，将降降血脂药血脂药更名更名为为调调血脂药；血脂药；AS的危险因子的危险因子-促进促进、加重加重AS的的:(1).血浆中浓度血浆中浓度高于高于正常值为正常值为高脂蛋白高脂蛋白血症血症易致动脉粥样硬化易致动脉粥样硬
7、化(AS)者；者；极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）;中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）;低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）;载脂蛋白载脂蛋白(apo)B VLDL(极低极低密度脂蛋白密度脂蛋白)中中含含有较有较多多载脂蛋白载脂蛋白(apo)B-;(2).血浆中浓度血浆中浓度低于低于正常者，也是正常者，也是AS的危险因子的危险因子 包括：包括：高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL)；载脂蛋白载脂蛋白(apo)A；高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL)中中含含有较有较多多载脂蛋白载脂蛋白(apo)-A;概述概述高脂血症分型高脂血症分型分型分型 脂蛋白变化脂蛋白变化 脂质变化脂质变化 CM
8、 TC TG CM TC TGa a LDL TC LDL TCb VLDL LDL TC TGb VLDL LDL TC TG IDL TC TG IDL TC TG VLDL TG VLDL TG CM VLDL TC TG CM VLDL TC TG 总之：总之：凡能使凡能使VLDL、LDL、apoB及及TC（总胆固醇）、（总胆固醇）、TG（甘油三酯）（甘油三酯）降低降低的药物的药物;使使HDL、apoA升高升高的药物；的药物；均有均有抗抗动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）作用）作用。抗抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化药药 调血脂药调血脂药（降血脂药）；（降血脂药）；抗氧化药抗氧化药；抗动脉壁
9、损伤药；抗动脉壁损伤药；抗血小板聚集及血栓形成药。抗血小板聚集及血栓形成药。第一节第一节 调血脂调血脂药物药物:一一.主要降低主要降低TC、LDL的药物的药物 Ch(胆固醇胆固醇)分为分为：胆固醇酯和游离胆固醇，两者胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为相加为TC(总胆固醇总胆固醇);主要药物：主要药物：他汀类；他汀类；胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）(一一).他汀类他汀类:-HMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：羟甲基戊二酸单酰辅酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).常用常用药物药物:70年代：美伐他汀年代：美伐他汀;80年代以后：年代以后：洛伐他汀洛伐他汀、普伐
10、他汀、普伐他汀、辛伐他汀、辛伐他汀、氟氟伐他汀伐他汀;2.作用机制作用机制:(1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰羟甲基戊二酸单酰)-CoA还原酶还原酶是肝是肝细胞合成细胞合成Ch(胆固醇胆固醇)过程中的过程中的限速酶限速酶;是内源性是内源性Ch(胆固醇胆固醇)合成的关键合成的关键;(2).他汀类他汀类竞争性竞争性抑制抑制HMG-CoA还原酶，使内还原酶，使内源性源性Ch(胆固醇胆固醇)合成减少合成减少;抑制抑制HMGCoA还原酶的活性还原酶的活性 HMGCoAHMGCoA还原酶还原酶MVACh合成合成他汀类他汀类（）（）血浆血浆Ch细胞表面细胞表面LDL受体数量和活性受体数量和活性 血血LDL和
11、和TC升高升高HDL羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸【药理作用】【药理作用】1.调调(降降)血脂血脂作用作用:Ch 合成合成减少减少 降低降低血浆血浆Ch浓度浓度;还通过还通过负反馈负反馈调节调节导致肝细胞表面导致肝细胞表面LDL(低低密度脂蛋白密度脂蛋白)受体受体增加增加 降低降低血浆血浆LDL浓度；浓度；继而导致继而导致极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加代谢加快快 VLDL；继发继发高高密度脂蛋白密度脂蛋白(HDL)2.2.改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆殖，稳定和缩小动粥斑块，降低
12、血浆C C反应蛋反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用】【临床应用】(1).调血脂调血脂:是是临床临床常用常用,有效有效的药物之一的药物之一.l 为目前为目前降降血浆胆固醇血浆胆固醇最强最强的他汀类药物主要用的他汀类药物主要用于于高胆固醇高胆固醇血症血症;l 对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、糖尿病或肾性高脂血症。糖尿病或肾性高脂血症。l 氟伐他汀氟伐他汀改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗糖尿病糖尿病首选首选;他汀类降脂药临床应用的三大优
13、点：他汀类降脂药临床应用的三大优点：积极、有效、安全积极、有效、安全积极：心血管高危险人群降脂治疗。积极：心血管高危险人群降脂治疗。有效：有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编RobertsRoberts教授对他汀类教授对他汀类药物评价：药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。，对冠心病患者要充分应用这类药物。”(2).(2).肾病综合征
14、肾病综合征(3).(3).血管成形术后再狭窄血管成形术后再狭窄.(4).预防心脑血管急性事件预防心脑血管急性事件不良反应不良反应:轻轻,胃肠道、肌痛等，注意胃肠道、肌痛等，注意肝肝损害损害,肝病慎肝病慎用用;实验动物致畸实验动物致畸(二二)胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）（胆酸鳌合剂）特点特点:为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。消化酶破坏。主要主要药物药物：考来烯胺（考来烯胺（消胆胺消胆胺）,考来替泊（考来替泊（降胆宁降胆宁）;共同机制：共同机制：l 与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和
15、反复利用，大量消耗利用，大量消耗ChCh，l 降低血浆降低血浆TCTC、LDL-CLDL-C。药理作用药理作用：(1).阻断阻断胆汁酸胆汁酸的肝肠循环，促进的肝肠循环，促进胆固醇胆固醇向胆汁酸转向胆汁酸转化，排出。化，排出。激活激活7-羟化酶羟化酶，肝内，肝内Ch经经7-羟化酶的作用羟化酶的作用转化转化为胆汁酸为胆汁酸;胆固醇胆固醇减少减少可刺激细胞合成可刺激细胞合成LDL受体受体以摄取血以摄取血浆浆LDL，使，使LDL；(2).减少减少胆固醇胆固醇吸收吸收：其吸收：其吸收需需胆汁酸参与胆汁酸参与 临床应用临床应用：(1).主要用于杂合子家族性和非家族性主要用于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋
16、白血症型高脂蛋白血症（以（以LDL、Ch增多为增多为主）；主）；(2).对纯合子家族性高对纯合子家族性高LDL血症血症无效无效;不良反应不良反应：(1).影响影响脂溶性脂溶性维生素维生素吸收吸收;l 水水溶性维生素：溶性维生素：B族族(B1、B2、B6、烟酸）、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等；）等；l 脂脂溶性维生素：溶性维生素：A、D、K（K1、K2）、）、E等等;(2).由于应用剂量较大由于应用剂量较大消化道反应：消化道反应：例：考来烯胺例：考来烯胺(消胆胺消胆胺)有特殊的臭味和一定的刺有特殊的臭味和一定的刺激性激性腹胀、便秘、食欲腹胀、便秘、食欲等。等。二二.主要主要降低降低TG类
17、：类：(一一).贝特贝特类类:苯苯 氧芳氧芳 酸衍生物酸衍生物.药物药物：氯贝特氯贝特（氯贝丁脂，（氯贝丁脂，安妥明安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等非诺贝特、环丙贝特等;【药理作用】【药理作用】1.1.降低血浆降低血浆 TGTG、VLDLVLDL、升高升高HDL-CHDL-C2.2.抗凝血、抗血栓等抗凝血、抗血栓等【临床应用】【临床应用】本类药物以降本类药物以降TG、VLDL及及IDL为主，所以临为主，所以临床应用于床应用于b、型高血脂症。尤其对家型高血脂症。尤其对家族性族性型高血脂症效果更好型高血脂症效果更好。【不良反应】【不良反应】苯氧酸类药物不良反应
18、较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。高等。(二二)烟酸烟酸 nicotinic acid 特点特点:1.为水溶性为水溶性B族维生素族维生素;广谱广谱2.机制：降低机制：降低TG：（1）抑制脂肪酶）抑制脂肪酶 肝脏肝脏TG、VLDL合成合成；（2）继发继发高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)（3）抑制）抑制HMG-CoA还原酶，还原酶，TC 【临床应用】【临床应用】广谱广谱调血脂调血脂药药:(1).对多种对多种高脂血症高脂血症有效（有效（b、最好）；最好）；(2).
19、主要用于主要用于混合型混合型高脂血症、高脂血症、高高TG 血症血症、低低HDL血症；血症；【不良反应】【不良反应】1.大剂量大剂量时，皮肤潮红、瘙痒，时，皮肤潮红、瘙痒，2.胃黏膜刺激重胃黏膜刺激重溃疡病慎用溃疡病慎用,饭后服饭后服;3.可使血糖可使血糖糖尿病慎用。糖尿病慎用。4.肝功能异常肝功能异常 第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂一一.氧自由基氧自由基:1.1.氧自由基影响氧自由基影响动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）病变的发生、）病变的发生、发展中的多个过程和环节发展中的多个过程和环节 2.新近研究发现新近研究发现:(1).VLDL可被氧化可被氧化 促促AS 作用作用;(2).HDL(高密
20、度脂蛋白高密度脂蛋白)也可被氧化也可被氧化 抗抗AS 作用作用,而转化为促而转化为促AS 作用作用;在下列因素作用下，在下列因素作用下，HDLHDL也会变也会变“坏坏”Van Lenten BJ,et al.J Clin Invest.1995;96:27582767Van Lenten BJ,et al.Circulation 2001;103:22832288.Ansell BJ,et al.Circulation 2003;108:27512756.McMahon M,et al.Arthritis Rheum 2006;54:25412549.CLEVELAND CLINIC JOUR
21、NAL OF MEDICINE.2007;74697-705n 冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化n DMn 血液透析血液透析n 高饱和脂肪酸饮食高饱和脂肪酸饮食n 感染感染n 类风湿类风湿n 手术手术n SLEn 3.防止防止氧自由基氧自由基脂蛋白的脂蛋白的氧化氧化修饰修饰是是阻止阻止动动脉粥样硬化（脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要）病变的发生、发展的重要措措施施;二二.常用药物常用药物:1.Vit C、Vit E有很强的有很强的抗氧化作用抗氧化作用以减少氧自由基的生成；以减少氧自由基的生成；2.2.普罗布考普罗布考(丙丁酚丙丁酚):):抗氧化抗氧化作用较强作用较强调血脂调血脂作用作用;(1)
22、抗氧化抗氧化作用较强作用较强:普罗布考普罗布考(丙丁酚丙丁酚)被氧化为被氧化为普罗布考自由基普罗布考自由基阻断脂质过阻断脂质过氧化氧化减少脂质过减少脂质过氧化物的产生氧化物的产生减缓减缓动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）病变病变的发生、发展过程的发生、发展过程;(2)调血脂调血脂作用较弱作用较弱:抑制抑制HMGCoA还原酶，使还原酶，使TC、LDL (3)抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 通过和脂蛋白结合抑制细胞对通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰。的氧化修饰。3.与与他汀类他汀类-洛伐他汀等洛伐他汀等合用合用可增强其调血脂可增强其调血脂作作用用(协同作用协同作用););4.4.主
23、要用于各型主要用于各型高高胆固醇胆固醇（Ch）血症）血症;5.长期使用长期使用延缓、减轻动脉粥样硬化（延缓、减轻动脉粥样硬化（AS）病）病变的发生、发展变的发生、发展降低冠心病的发病率、死亡降低冠心病的发病率、死亡率率提高患者的生存质量。提高患者的生存质量。【不良反应】【不良反应】少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图图Q-TQ-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。免使用。第三节第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类 N-3型多烯脂肪型多烯脂肪
24、酸酸二大类二大类N-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 亚油酸、亚油酸、-亚麻油酸亚麻油酸 EPADHA（二十炭五烯酸）（二十二炭六烯酸）N-3型多烯脂肪酸：型多烯脂肪酸：二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。N-6型多烯脂肪酸：型多烯脂肪酸：亚油酸、亚油酸、g-g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。临床应用：临床应用：主要用于主要用于高高TGTG血症，对心肌梗死的患者的血症，对心肌梗死的患
25、者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症。白血症。不良反应：不良反应：长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。等。第四节第四节 保护血管内皮药保护血管内皮药 主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。肝素具有降低肝素具有降低TCTC、LDLLDL、TGTG、VLDLVLDL和升高和升高HDLHDL的的作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、硫酸乙酰肝素、
26、硫酸软骨素硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素A A、糖酐酯等。、糖酐酯等。血脂异常的非药物治疗血脂异常的非药物治疗 生活方式的改变生活方式的改变 减少盐的摄入减少盐的摄入 减少热量摄入减少热量摄入 减少饱和脂肪酸摄入减少饱和脂肪酸摄入 增加体育活动增加体育活动 戒烟戒烟 限制酒精摄入限制酒精摄入 适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化剂，维生素和蛋白质剂，维生素和蛋白质 思思 考考 常用的常用的调血脂药物调血脂药物分类？分类？他汀类药物的药理作用与机制他汀类药物的药理作用与机制?预习 23章 作用于血液及造血器官药物P1 动脉粥样硬化有什么危害？动脉粥样硬化有什么危害？49 结束语结束语
