1、淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染的治疗背 景淋巴瘤是与免疫异常相关的疾病病毒感染可以引起免疫异常淋巴瘤的治疗会引起免疫抑制免疫抑制可能引起病毒再激活我国是乙肝病毒感染的高发地区乙型肝炎病毒感染的流行病学我国约有慢性乙型肝炎病毒感染者9300万例，其中慢性乙型肝炎患者约3000万例1我国一般人群HBsAg阳性率约为9.09%我国NHL患者HBsAg阳性率2477,75-80%为B细胞型1.庄辉庄辉.卫生部卫生部2006年全国人群血清流行病学调查年全国人群血清流行病学调查.第一届全国疑难重型肝病大会、第四第一届全国疑难重型肝病大会、第四届全国人工肝及血液净化学术年会论文集届全国人工肝及血液净化学术年会论
2、文集.2008淋巴瘤患者化疗后乙肝病毒再激活病毒再激活是指不活动或已缓解的病毒感染患者，血中HBV DNA在短期内出现或明显上升淋巴瘤患者化疗后再激活率高于其他肿瘤HBsAg阳性者化疗后病毒再激活率为20-50%2再激活者病死率为10-40%31.Vento S,et al.Lancet Oncol 2002,3:333;2.Skrabs C,et al.Leukemia 2002,16:1884.引起淋巴瘤患者病毒再激活的抗肿瘤治疗皮质激素细胞毒类，如蒽环类造血干细胞移植新药：氟达拉滨利妥昔单抗含利妥昔方案所致病毒再激活Aksoy,S.,H.et al.(2007).Leuk Lymphom
3、a 48(7):1307-12.应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者暴露后的时间（周）暴露后的时间（周）0481216202428323652100免疫抑制免疫抑制免疫反弹免疫反弹放弃美罗华治疗？GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善Coiffier B,et al.2009 ASH Poster.R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年OS提高了提高了55%放弃美罗华治疗？-No！如何在乙肝患者中安全使用美罗华 应对措施:严密监测：乙肝五项 HBV DNA 生化 抗病毒治疗以提高抗肿瘤治疗耐受性和安全性 HBV DNA 1105 才考虑放弃美罗华治疗 乙型
4、病毒性肝炎的抗病毒治疗核苷类药物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿德福韦(Adefovir dipivoxil，ADF)恩替卡韦(Entecavir)替比夫啶(LdT)免疫调节剂传统干扰素，聚乙二醇-干扰素 胸腺肽-1治疗性疫苗(研制中)联合治疗免疫调节剂联合核苷类似物核苷类似物的联合治疗拉米夫定抗病毒治疗拉米夫定治疗性使用可以保障完成治疗计划拉米夫定预防性使用于移植过程中非随机研究，拉米夫定预防可维持蒽环类剂量 1.Silvestri,F.,et al.(2000).Br J Haematol 108(2):3942.Endo,T.,et al.(2001).Bone Marrow
5、Transplant 27(4):433;3.Lee,G.W.,et al.(2003).J Korean Med Sci 18(6):849.拉米夫定抗病毒治疗预防性使用拉米夫定 Vs 治疗性使用拉米夫定？抢先使用拉米夫定(化疗前1周开始使用)Vs(延迟使用拉米夫定-出现病毒再激活的血清学证据)?拉米夫定的使用所有HBsAg阳性的患者均应检测HBV DNA，所有HBsAg阳性的患者均应接受核苷类似物抢先治疗（无论HBV DNA水平）最多的证据来自拉米夫定基于多数研究的结果，用法为拉米夫定100mg,每日一次，口服至少于治疗前一周开始持续时间？短：可能在停药后复发长：不良反应？诱导耐药性突变发
6、生？拉米夫定的疗程？4例，拉米夫定在化疗结束后4周撤药病毒再激活率高(Dai,Chao et al.2004)拉米夫定1年治疗的长期结果，不增加再激活率，不增加突变率(Kim,Hahn et al.2007)拉米夫定的疗程化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间1拉米夫定在免疫抑制或化疗结束后至少6周2对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNA水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBV DNA水平如何），直至治疗结束后12个月31慢性乙肝防治指南2005,中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会22005慢性乙肝亚太共识工作会议32009
7、 EASL指南抢先治疗时药物种类的选择拉米夫定适用于HBV DNA水平低或耐药风险低的患者尤其对于HBV DNA高水平的患者,应使用强效和耐药屏障高的药物，如恩替卡韦或tenofovir2008,2009 EASL Guideline单纯抗HBcAb阳性者的处理 2006 the American Society of Hematology:抗病毒预防或密切监测2007 the American Society for the Study of Liver Disease：对于孤立性抗HBcAb阳性的携带者，并无充分依据推荐抗病毒预防2007 the Italian Association f
8、or the study of liver disease:均应给予抗病毒预防2008 Barclay等专题会议共识：均应给予抗病毒预防2009 EASL 指南:HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNA检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBV DNA密切观察，一旦确定HBV复发，在ALT升高前即给予核苷类似物治疗Firpi RJ,Nelson OR.Blood Rev 2008;22:117-26.Lok AS,McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507-39.Marzano A,et al.Digest Liver Dis20
9、07;39:397-408.Barclay S,J Clin Virol 2008;42:104-15.总 结鉴于NHL治疗的突出疗效，抗病毒治疗提高治疗安全性是推荐的治疗原则HBsAg阳性患者需抢先抗病毒治疗单纯HBcAb阳性是否需抢先治疗尚存在争议拉米夫定有较多经验，部分患者需要更强烈的治疗病毒拷贝数（HBV DNA）是较转氨酶更好的监测指标疗效和安全性的预测指标研究仍然很不充分2009 EASL乙肝诊治指南总结HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再激活的风险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛查HBsg和抗HBc抗体强烈推荐血清学阴性患者接种乙肝疫苗2009 EASL乙肝诊治指南小结 HBsAg+HBeAg+HBeAg-ALT 2ULN HBV DNA 1104-5如何观察监测？监测ALT和HBV标志(HBV DNA)前3个月每月1次；以后每3-6个月1次肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po;不用激素NHL与病毒性肝炎的关系密切HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗如何安全使用美罗华联合化疗？
