1、糖皮质激素在脓毒性休克中的作糖皮质激素在脓毒性休克中的作用用糖皮质激素的结构糖皮质激素的结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透,靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用糖皮质激素的
2、药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用对炎症各个环节都有作用对炎症各个环节都有作用 降低毛细血管通透性，促使水肿消退 抑制趋化作用和炎症细胞浸润 抑制吞噬抗原 抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用Annane D等提出相对肾上腺皮质功能不全的概念，主要是指多数脓毒症患者血清皮质醇浓度多数介于或高于生理范围，但相对于机体对皮质醇的需求量增加以及肾上腺对促肾上腺皮质激素的低反应性而言，实际上肾上腺皮质功能常处于相对不全的状态。临床研究提示，严重脓毒症和脓毒性休克患者，相对肾上腺皮质功能不全的发生率分别为50.0%和76.6%。而且
3、相对肾上腺皮质功能不全可引起体内糖皮质激素相对不足，进一步引发过度炎症反应和循环衰竭，从而导致病情恶化。因此，静脉注射外源性糖皮质激素以补充体内糖皮质激素的相对不足成为脓毒症的重要治疗手段。临床证据：糖皮质激素治疗脓毒症的理论依据Resurrection of steroids for sepsis resuscitation.Minerva Anestesiol.2002 Apr;68(4):127-31.大剂量遭否定大剂量遭否定在20世纪50年代至80年代初，临床主要使用大剂量糖皮质激素进行“冲击治疗”，即静注甲基泼尼松龙30 mg/kg或地塞米松36 mg/kg，24次d，疗程为12 d
4、。直至20世纪80年代中期至90年代，越来越多的证据不支持这种治疗方法：1984年，Sprung等在新英格兰医学杂志上报道了大剂量糖皮质激素对脓毒性休克患者无益；3年后，Bone等提出大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙）的使用增加患者不良反应（胃肠道出血、继发感染和高血糖等）风险，从而导致死亡率的增加。因此，从20世纪90年代后期开始，临床基本摒弃大剂量糖皮质激素治疗脓毒症、脓毒性休克，逐渐步入小剂量糖皮质激素治疗的新时代。历 史The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock.A prospective,co
5、ntrolled study.N Engl J Med.1984 Nov 1;311(18):1137-43.Early methylprednisolone treatment for septic syndrome and the adult respiratory distress syndrome.Chest.1987 Dec;92(6):1032-6.小剂量需权衡利弊小剂量需权衡利弊正：改善预后获益：小剂量糖皮质激素治疗对患者而言到底是福泽还是灾难一直备受争议。Bollaert等在1998年最先进行了一项随机双盲临床试验，共纳入来自法国两家医院重症监护室的41例脓毒性休克患者。治疗组
6、（22例）静注氢化可的松100 mg、1次8 h，连用5d后逐渐减量；对照组（19例）给予安慰剂处理。结果提示，治疗组及对照组的7d休克逆转率分别为68%和21%，差异有统计学意义(P=0.01)；28 d死亡率分别为32%和63%，差异亦有统计学意义(P=0.01)。由此，Bollaert等认为在脓毒性休克后期，氢化可的松治疗可以提高休克逆转率，显著降低患者死亡率。历 史Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone.Crit Care Med.1998 Apr;26(4):645-50.
7、反：反：另有一些学者对小剂量糖皮质激素的应用持相反态度。Funk D等评价了脓毒性休克早期使用小剂量糖皮质激素的利弊，证明除急性严重患者以外，早期低剂量糖皮质激素并不能降低脓毒症患者30天的死亡率，所以，早期低剂量糖皮质激素治疗脓毒性休克有人群的要求，具有一定地限制性。Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock:A Propensity-Matching Study.Crit Care Med,2014.历 史以30天死亡率作为评价指标：1.使用COX比例风险研究模型，总体结果及对照组相比(652/1,838 35.5%vs 641/1,
8、838 34.9%;hazard ratio,0.98;95%CI,0.88-1.10;p=0.77)，没有显著性差异；2.在患者急性生理期及慢性健康评估II四分位数大于或等于30时(232/461 50.6%vs 251/450 55.8%;hazard ratio,0.81;95%CI,0.68-0.97;p=0.02).，低剂量糖皮质激素死亡率较低；3.在逻辑回归模型中，使用低剂量糖皮质激素并没有减少ICU(556/1,838 30.3%vs 558/1,838 30.4%;odds ratio,0.99;95%CI,0.86-1.15;p=0.94)或医院(797/1,838 43.4
9、%vs 773/1,838 42.1%;odds ratio,1.05;95%CI,0.93-1.20;p=0.42)的死亡率；4.同样地，在及使用呼吸机(median and interquartile range,13 0-25 vs 15 0-25;p=0.8)和使用升压药/正性肌力药物(median and interquartile range,25 3-27 vs 24 2-28;p=0.63)的两组比较，30天死亡率也没有显著性差异。Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock:A Propensity-Matching St
10、udy.Crit Care Med,2014.Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock:A Propensity-Matching Study.Crit Care Med,2014.Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock:A Propensity-Matching Study.Crit Care Med,2014.Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis
11、and Septic Shock:2012国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南20121.Not using intravenous hydrocortisone to treat adult septic shock patients if adequate fluid resuscitation and vasopressortherapy are able to restore hemodynamic stability(see goals for Initial Resuscitation).In case this is not achievable,we suggest intrav
12、enous hydrocortisone alone at a dose of 200 mg per day(grade 2C).1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。Corticosteroids2.Not using the ACTH stimulation test to identify adults with septic shock who should receive hydrocortisone(grade 2B).2、对于须接受
13、糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验（2B）。Corticosteroids3.We suggest that clinicians taper the treated patient fromsteroid therapy when vasopressors are no longer required(grade 2D).3、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。Corticosteroids4.Corticosteroids not be administered for the treatment of sepsis in the abs
14、ence of shock(grade 1D).4、对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下，激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证（1D）。Corticosteroids5.When low-dose hydrocortisone is given,we suggest usingcontinuous infusion rather than repetitive bolus injections(grade 2D).5、当使用低剂量氢化可的松时，建议进行连续输注而不是重复推注（2D）。Corticosteroids6.Timely hydroco
15、rtisone therapy in children with fluid refractory,catecholamine resistant shock and suspected or proven absolute(classic)adrenal insufficiency(grade 1A).6、对于儿茶酚胺抵抗性休克和怀疑或证实有肾上腺皮质功能不全的患儿，可在液体复苏的同时适当给予氢化可的松治疗（1A）。CorticosteroidsPrescribing patterns of hydrocortisone in septic shock:a single-center exp
16、erience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice.氢化可的松治疗休克的处方模式：怎样把一个正在使用的指南准确解释并翻译成适合单个治疗中心的床边使用经验1.回顾性研究了ICU中过去17个月的接受氢化可的松治疗的感染性休克病人，评估指南及临床实践的匹配性。2.教学医院和社区医院的八个ICU病房。3.共有155个感染性休克的病人使用了血管升压素和氢化可的松。DESIGNPrescribing patterns of hydrocortisone in sept
17、ic shock:a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice.Clinical investigations,2013,41(10):2310-171.99个病人在使用氢化可的松前已经接受了2种以上的血管升压药的治疗，22个病人在开始皮质类固醇治疗之前使用了一种高剂量的血管加压素。2.在未死亡的并更改氢化可的松剂量的患者中，57%的患者逐渐减量使用皮质类固醇，43%突然中断了皮质类固醇。3.76%的患者当给予第
18、一剂氢化可的松时则不再使用血管升压药。4.在使用两种血管升压素的病人中，72%定义为对血管升压药不敏感，70%表示在接受皮质类固醇治疗前，他们需要病人中止血管升压药的治疗.Measurements and Main ResultsPrescribing patterns of hydrocortisone in septic shock:a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice.Clinical invest
19、igations,2013,41(10):2310-17在我们的治疗习惯中，对于对液体复苏和血管升压治疗不稳定的病人，给予感染性休克病人皮质类固醇药物具有重大的意义，而方法中中止皮质类固醇的情况也存在争议。（1）ConclusionsPrescribing patterns of hydrocortisone in septic shock:a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice.Clinical inve
20、stigations,2013,41(10):2310-171、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(弱推荐；2C级)。Appropriateness of AdrenocorticotropicHormone Stimulation Test for CriticallyIll Patients重症病人促肾上腺皮质激素兴奋实验的合理性早期的研究体现了在伴有肾上腺皮质功能不全的脓毒性休克患者使用低剂量氢化可的松治疗可降低死亡率，同样的，ACTH兴奋实验也被频繁的用于这
21、类病人，然而，最近的研究显示，这种治疗方法不会降低死亡率，这些结果带来了问题：在脓毒性休克的病人中，进行ACTH兴奋试验是否有必要呢？Appropriateness of Adrenocorticotropic Hormone Stimulation Test for Critically Ill Patients.Can J Hosp Pharm 2010;63(1):912.背景回顾分析了2007年在三级医院特护病房进行ACTH兴奋试验的所有病人，结果表明，这类病人有相当一部分是不需要做ACTH兴奋试验的。Appropriateness of Adrenocorticotropic Hor
22、mone Stimulation Test for Critically Ill Patients.Can J Hosp Pharm 2010;63(1):912.结果：共有35个患者进行了ACTH兴奋试验，其中有8例是有一个试验指征，有27例没有试验指征，在不恰当地进行试验的患者中，有15例被用于感染性休克使用糖皮质激素治疗的患者，然而，ACTH兴奋试验的使用率逐年下降，证明试验的不必要性已经得到重视。2、对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验（2B）。Appropriateness of Adrenocorticotropic Hormone Stimul
23、ation Test for Critically Ill Patients.Can J Hosp Pharm 2010;63(1):912.Steroids and Vasopressin in Septic ShockBrother and Sister or Just Distant Cousins?类固醇及血管升压素在感染性休克中的关系：是兄弟？姐妹？还是远亲？Pierre et al对血管升压素和糖皮质激素的作用进行了综述，Pierre指出，血管升压素及糖皮质激素的作用是十分复杂的，关于两者的作用主要有以下相关研究：1.在绵羊内毒素血症实验中，甲泼尼龙可增加血管升压素的效能；2.相对
24、于内毒素血症引起的低血浆水平，加用地塞米松又会降低血管升压素的作用；3.有效临床数据显示，及氢化可的松合用治疗时，血管升压素的血浆浓度会保持不变；4.不接受类固醇治疗的病人，血管升压素给病人带来的生存改善也会有一定的负面影响。Steroids and Vasopressin in Septic ShockBrother and Sister or Just Distant Cousins?Critical care medicine,2014,42(6):1531-32.The Interaction of Vasopressin and Corticosteroids in Septic S
25、hock.血管升压素及糖皮质激素在感染性休克中的相互作用The Interaction of Vasopressin and Corticosteroids in Septic Shock:A Pilot Randomized Controlled Trial.Crit Care Med 2014;42:13251333.Gordon et al筛选了61例脓毒性休克的病人，进行氢化可的松和血管加压素作用的比较，其中31例为血管加压素及氢化可的松共同治疗组，30例为血管加压素加安慰剂组，及对照组相比，氢化可的松组给予了小剂量的血管加压素，结果显示氢化可的松组并没有增加血管加压素的浓度，因此，可
26、以得出结论，当氢化可的松及血管加压素共同治疗脓毒性休克时，并未增加血管加压素的作用，而糖皮质激素在脓毒性休克早期是否可以及血管升压素合用增加作用效果还需要进一步实验研究。从报告进展中探索低剂量糖皮质激素用于治疗严重脓毒症和感染性休克的全球使用率Introduction在重症脓毒症和感染性休克中使用低剂量糖皮质激素的益处一直饱受争议，一个新推出的指南中提出，低剂量的糖皮质激素对正在进行液体复苏和血管升压素治疗的感染性休克患者不敏感，本研究从国际重症脓毒症全球促进委员会中对使用或不使用低剂量糖皮质激素治疗重症脓毒症的患者行群体性研究。RGesleoarbchal utilization of lo
27、w-dose corticosteroids in severe sepsis and septic shock:a report from the PROGRESS registry.Critical Care 2010,14:R102.Results8968名脓毒症患者，有79.8%（7160/8968）的患者接受血管升压素治疗，34%（3051/8968）的患者接受低剂量糖皮质激素治疗。结果：1.按地区分，欧洲地区使用低剂量糖皮质激素最多（51.1%），亚洲地区使用最小（21.6%）；按国家来分，巴西使用最大（62.9%）而马来西亚使用最少（9.0%）。2.总体数据显示，共有14.2%的
28、患者只使用糖皮质激素而未进行血管升压素的治疗，接受低剂量糖皮质激素的患者相对年龄比较大、有更多的并发症和严重的疾病。3.接受低剂量糖皮质激素治疗的病人及未接受相比，在ICU住院时间更长(median of 12 versus 8 days;P 0.001)，医院死亡率也更高(58.0%versus 43.0%;P 0.001)。4.在调整了基线的不平衡后，低剂量糖皮质激素及医院死亡率之前仍然存在一定地相关性。RGesleoarbchal utilization of low-dose corticosteroids in severe sepsis and septic shock:a rep
29、ort from the PROGRESS registry.Critical Care 2010,14:R102.低剂量糖皮质激素治疗脓毒症在不同国家和地区之间有一定地差异性，本研究中14.2%的患者在没有休克的情况下使用了低剂量糖皮质激素，进行基线较准后，其医院死亡率仍然较高（4）。Conclusions4、对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下，激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证（1D）。RGesleoarbchal utilization of low-dose corticosteroids in severe sepsis and
30、septic shock:a report from the PROGRESS registry.Critical Care 2010,14:R102.A Survey of Stated Physician Practices and Beliefs on the Use of Steroids in Pediatric Fluid and/or Vasoactive Infusion-Dependent Shock.一项关于内科医生对依赖血流动力学和/或血管升压素治疗休克的小儿患者同时使用类固醇治疗的调查陈述ResultsA Survey of Stated Physician Pract
31、ices and Beliefs on the Use of Steroids in Pediatric Fluid and/or Vasoactive Infusion-Dependent Shock.Feature Articles,2013,14(5):462-466.研究内容：对加拿大15个疾病治疗中心的小儿重症监护的医生进行调查，时间是从2012年二月到三月，将调查结果使用web-based software(Fluid-Surveys;http:/)统计，使用SPSS version 19分析，结果：1.2/3的受访者表示，他们在临床可行的措施中，会在血流动力学稳定时随时停用血管活
32、性药物而使用糖皮质激素，这些措施及治疗小儿的肾上腺分泌不足、需要使用正性肌力药物、液体和血管活性药物的需求量增加时的措施是一致的。2.小儿重症疾病引起肾上腺皮质功能不全的数据不能及死亡率进行相关性比较，因为其样本量较小且不能覆盖儿科重症ICU的死亡率。在我们的研究中，只有5.7%的调查对象提供了小儿重症死亡率的结果。3.72.2%的医生表示，及进行心外手术引起休克和创伤性休克的患儿相比，他们更有可能给感染性休克患儿使用类固醇，91.4%的医生会给予接受60cc/kg液体复苏和使用两种以上血管活性药物的患者使用类固醇激素。4.35%的调查对象表示，他们在给予休克患儿糖皮质激素治疗前很少或不做肾上
33、腺皮质轴的测定。5.87%的医生表示，在治疗液体复苏和/或血管活性药物依赖性休克时，激素的作用需要对患儿进行说明。6.84.3%的医生愿意对进行液体复苏和一种高剂量血管活性药物的患儿进行随机抽样调查。7.74.3%的医生在对需要进行两种高剂量血管活性药物治疗的患儿进行非盲研究。A Survey of Stated Physician Practices and Beliefs on the Use of Steroids in Pediatric Fluid and/or Vasoactive Infusion-Dependent Shock.Feature Articles,2013,14(
34、5):462-466.6、对于儿茶酚胺抵抗性休克和怀疑或证实有肾上腺皮质功能不全的患儿，可在液体复苏的同时适当给予氢化可的松治疗（1A）。成功案例分享来源：上海交通大学医学院附属新华医院急救中心主诉：主诉：老年男性，主因“腹泻、呕吐1日，意识不清半小时”于2013年7月13日入院。现病史：现病史：患者于入院前1d进食不洁食物，约2h后出现腹泻、呕吐等症状，呕吐物为胃内容物，同时伴有中上腹隐痛、黄色水样便。患者当时未予重视，至次日晨5时左右家属发现患者伴意识不清、呼之不应，伴口唇、四肢发绀，急送就诊。诊疗经过：诊疗经过：患者入院时，血压77/50mm Hg，血糖1.5 mmol/L，考虑“脓毒性
35、休克”，于抢救室给予静脉推注葡萄糖、补充血容量等早期液体复苏治疗后收入重症监护室。对患者行血常规、凝血指标、肝肾功能及呕吐物、粪便培养等各项实验室检查，确诊为“脓毒性休克”，后予以充分晶体胶体复苏、血管活性药物升压、控制感染、稳定血糖等治疗，患者症状未见明显好转，血液动力学仍未恢复稳定。处理：参照2012版严重脓毒症及脓毒性休克治疗国际指南的建议，及时给予患者小剂量糖皮质激素治疗（静注氢化可的松50mg/6h），连用5d。在激素治疗的第5天，患者休克症状较前明显好转，血液动力学基本恢复正常。遂于治疗第68天对激素逐渐减量（静注氢化可的松50mg/12h），于第911天再次进行减量（静注氢化可的
36、松50mg/d）后停用。此时，患者意识状态恢复，生命体征平稳，并于激素治疗后第14天痊愈出院。经验分享：经验分享：采用2012版严重脓毒症及脓毒性休克治疗国际指南，即在患者经充分的液体复苏和血管升压治疗后仍不能恢复血流动力学稳定的情况下，及时、准确地启用了合适剂量的糖皮质激素进行规范化治疗。成功案例分享体会1.在及指南相关的文献中，多数为回顾性meta分析，缺少更新更充分的RCT研究，此问题将作为以后查阅文献的重点；2.糖皮质激素在脓毒性休克的患者中的应用众说纷纭，相对而言，用于治疗严重的脓毒性休克早期血流动力学不能恢复稳定的患者的证据更充分；3.无休克脓毒血症不推荐使用；4.无难治性休克时不使用糖皮质激素；5.糖皮质激素在脓毒性休克的应用应审时度势，根据实际情况具体分析，再进行合理应用。谢谢！
