1、第十二章第十二章 靶向制剂靶向制剂 Target-oriented Preparations药剂教研室张娜本章要求本章要求掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念和设计基础和设计基础学习靶向制剂的学习靶向制剂的分类分类掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。量标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。法、质量标准，了解微粒给药系
2、统的发展方向。主动靶向主动靶向和和被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手的区别，各有何种靶向手段段 Main ContentsMain Contents第一节第一节 Introduction第二节第二节 靶向制剂设计的生物学基础靶向制剂设计的生物学基础第三节第三节 Liposomes第四节第四节 Nanoparticles第五节第五节 Emulsion and microemulsion第六节第六节 Microspheres第七节第七节 Active target-oriented preparations第八节第八节 physi-chemical target-oriented prepar
3、ationsIntroductionIntroduction 靶向给药系统靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂 是借助是借助载体、配体或抗体载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地肠道或全身血液循环而选择性地浓集浓集于靶组织、靶于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。target-oriented drug target-oriented drug delivery systemdelivery system是本世
4、纪后期医药学领域的一个热门课题；是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的已取得了可喜的成果。成果。TODDS诞生于诞生于20世纪世纪70年代，早期年代，早期TODDS主主要是针对癌症的治疗药物，要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入但随着研究的深入,TODDS已被引申到已被引申到“运载运载”多多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDSTODDS19951995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂的
5、产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。药物，现已上市。TODDSTODDS我国于我国于20世纪世纪80年代开始年代开始TODDS的研究的研究在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。上市。我国我国TODDS的研究方向的研究方向TODDSTODDS药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物 白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基纤维素微
6、球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等 一、一、TODDS的分类的分类 1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细细胞）；胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。酶体）。2.2.从靶向传递机理分类，从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：大体可
7、分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDSTODDS靶向制剂的设计靶向制剂的设计1 1 被动靶向被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems)(microparticles drug delivery systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药
8、系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别PEGPEG化化靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；CellMicro-Micro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位而达到
9、靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH靶向制剂的载体靶向制剂的载体大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)MicroparticlesMicroparticlessystemsliposomesliposomespolymeric nanoparticlepolymeric nanoparticle block copolymer micelle block copolymer micelledendrimerdendrimer（树突体（树突体）大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)是指是指药
10、物与大分子载体共价连接。药物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。血清白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。Macromolecular conjugatesMacromolecular conjugatesMicroparticles drug delievey Microparticles drug delievey systemssystems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹
11、在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。环境分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polyme
12、ric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体，粒径粒径10100 nm。胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。
13、其亲水性外壳可使胶团分散于水中。树突体树突体树突体（树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。合成的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。可作为主动靶向因子的连接点。树突体树突体树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。被动
14、靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDSTODDS分类介绍分类介绍是是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂TODDSTODDS分类介绍分类介绍 （一）被动靶向制剂（一）被动靶向制剂迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是 Lipos
15、omesLiposomesMicrospheresMicrospheresMicro-Micro-emulsionsNanoparticlesTODDSTODDS分类介绍分类介绍 表表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 WO乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂
16、质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的
17、巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性TODDSTODDS分类介绍分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负
18、电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDSTODDS分类介绍分类介绍 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向地，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。运送到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：主动靶向制剂包括：修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nan
19、oparticlesnanoparticlesTODDSTODDS分类介绍分类介绍 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDSTODDS分类介绍分类介绍 粒径小于粒径小于4 4m的的被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体、经受体的配体、单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位TODDSTODDS分类介绍分类介绍 前体药物前体药物(Prodr
20、ugs)将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。TODDSTODDS分类介绍分类介绍 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括TODDSTODDS分类介绍分类介绍磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 安全性安全
21、性 可靠性可靠性有效性有效性患患者者顺顺从从性性 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、酶、pHpH值等值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。二、二、TODDS的作用特点的作用特点为何靶向制剂
22、为何靶向制剂具有这些特点？具有这些特点？大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，织或器官摄取，自由地分布于体内自由地分布于体内，而不是定向分，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。在巨大屏障。原因分析原因分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，谢。许
23、多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、如多肽、蛋白类药物、-受体阻滞剂等。为获得受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。等其它途径给药。原因分析原因分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。有少量药物才
24、能达到靶组织、靶器官、靶细胞。二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。用大，病人的顺从性也差。二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析因此，将药物制成因此，将药物制成TODDS，即即能特异性的到达靶区能特异性的到
25、达靶区提高药效提高药效降低毒副作用降低毒副作用二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析 最突出的特点是能将治疗药物最大限度地最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。治疗效果明显提高。TODDSTODDS优点优点其次其次,由于药物的正常组织分布量由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。达到高效低毒的治疗效果。TODDSTODDS
26、优点优点 TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。TODDSTODDS优点优点理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂
27、的质量评价 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价价:1.相对摄取率（相对摄取率（re）2.靶向效率靶向效率（te）3.峰浓度比峰浓度比（Ce）1 1相对摄取率相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官或个器官或组织的药时曲线下面积，脚标组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物制分别表示药物制剂及药物溶液。剂及药物溶液。re大于大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈
28、大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。表示无靶向性。2 2靶向效率靶向效率(te)te=(AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式中：式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。性。te值大于值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强；药物制剂药物制剂te值与药物溶液的值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。靶向性增强的倍数。3 3峰浓度比峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：式中：Cmax为峰浓度，每个组
29、织或器官中的为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表值表明药物制剂改变药物分布的效果明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与将药物通过与单克隆抗体交联单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的向作用的前体药物前体药物是目前是目前TDDS的重要研究思路。的重要研究思路。TODDSTODDS四、靶向制剂的发展趋势
30、四、靶向制剂的发展趋势基因治疗（基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于对于恶性肿瘤恶性肿瘤、先天性遗传病先天性遗传病、艾滋病艾滋病、糖尿病及心血管疾病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。给药制剂研究领域的重要
31、课题。TODDSTODDS 目前：目前：TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。TODDSTODDS 目前：目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝
32、靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。增多。在不久的将来在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。分国家内广泛应用并占主导地位。TODDSTODDS第二节第二节 靶向制剂设计的靶向制剂设计的 生物学基础生物学基础1 1。细胞生物学基础细胞生物学基础 细胞摄取细胞摄取 通过上皮屏障通过上皮屏障 外迁外迁 淋巴摄取淋巴摄取2。药动学和药效学基础药动学和药效学基础IntroductionIntroductionTODDSTODDS的概念是的概念是
33、EhrlichPEhrlichP在在19061906年提出的。年提出的。近近100100年来，由于长期对疾病认识的局限和未年来，由于长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及理，以及TODDSTODDS的载体材料和制备方面的困难，的载体材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，才使面的飞速发展，才使TODDSTODDS的发展开辟了新天的发展开辟了新天地。地。自自2020世纪世纪8080年代初以来，人们开始比较全面地年代初以来，人们开始比较全面地研究研究
34、TODDSTODDS，包括其制法、性质、体内分布、包括其制法、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒性。靶向性评价以及药效与毒性。19931993年年FlorenceATFlorenceAT创办了创办了Jorunal of Jorunal of Drug TargetingDrug Targeting，专门刊载专门刊载TODDSTODDS的研究论的研究论文，促进了医药界对文，促进了医药界对TODDSTODDS的重视和深入研究。的重视和深入研究。一、细胞生物学基础一、细胞生物学基础药物的靶向传递一般有三个途径。药物的靶向传递一般有三个途径。一一 是应用生物活性剂是应用生物活性剂(如单克隆抗体如单
35、克隆抗体)选择选择性地将药物带到体内特定部位性地将药物带到体内特定部位(主动靶向途径主动靶向途径)；二二 是将活性药物设计成药理惰性的形式，是将活性药物设计成药理惰性的形式，当其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用当其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用下药物被活化而起效下药物被活化而起效(前药途经前药途经)；三三 是利用生物惰性的大分子载体系统，直是利用生物惰性的大分子载体系统，直接将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥接将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥作用作用(被动靶向途径被动靶向途径)。不管采用哪种途径，不管采用哪种途径，TODDSTODDS的治疗效果都的治疗效果都取决于：取决于：
36、药物本身的药理活性药物本身的药理活性在靶位的积累量在靶位的积累量在靶位的滞留时间在靶位的滞留时间如何提高如何提高靶位的积靶位的积累量和滞累量和滞留时间？留时间？微粒给药系统在血液循环中的命运微粒给药系统在血液循环中的命运 微粒系统给药后微粒系统给药后 在血液中分布在血液中分布 与血与血液中液中 单核单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质有关物质 血浆蛋白的结合血浆蛋白的结合 酶的降解酶的降解 粒径的大小粒径的大小 发生相互作用，根据发生相互作用，根据 转运到靶部位。转运到靶部位。表面性质等表面性质等 药物到达靶位的药物到达
37、靶位的 解剖学和解剖学和药理学途径药理学途径靶位靶位血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞细胞间隙细胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）给药部位细胞给药部位细胞（上皮）（上皮）血管内靶位血管内靶位血管外靶位血管外靶位靶位：靶位：给药部位细胞给药部位细胞到达靶位途径到达靶位途径给药部位给药部位滞留在局部滞留在局部通过给药部位通过给药部位进入血液循环进入血液循环被动扩散被动扩散主动转运主动转运到达靶位途径到达靶位途径滞留在给药部位局部滞留在给药部位局部主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles
38、Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物内吞内吞主动识别主动识别药物释放药物释放靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达靶位途径通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环滞留在血管中滞留在血管中血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞随血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达靶位途径滞留在血管中靶向制剂滞留在血管中靶向制剂血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞主动细胞识别主动细胞识别被动扩散被动扩散内吞内吞药物释放药物释放药物释放药物释放主动转
39、运主动转运被动扩散被动扩散MicroparticlesMicroparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物选择靶向因子选择靶向因子确定靶点确定靶点到达靶位途径到达靶位途径血管内皮细胞血管内皮细胞药物释放药物释放内吞内吞特殊内皮细胞受体特殊内皮细胞受体病变内皮细胞受体病变内皮细胞受体主动转运受体主动转运受体到达靶位途径到达靶位途径靶位：靶位：血管外靶位血管外靶位通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环随血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）细胞间隙细胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）穿过血管上皮穿过血管上皮
40、靶位：靶位：细胞间隙细胞间隙 （血管外（血管外/细胞外）细胞外）到达靶位途径到达靶位途径穿过血管上皮到达组织间隙穿过血管上皮到达组织间隙主动识别主动识别滞留在组织中滞留在组织中药物释放药物释放药物释放药物释放靶位：靶位：细胞细胞细胞细胞 （血管外（血管外/细胞内）细胞内）到达靶位途径到达靶位途径穿过细胞上皮穿过细胞上皮主动转运主动转运被动扩散被动扩散MicroparticlesMicroparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物药物释放药物释放内吞内吞 总结总结通过通过主动或被动主动或被动方式药物能选择性地接方式药物能选择性地接近其药理学受体并与之发生作用。近其药理学受体并与
41、之发生作用。通过细胞受体对配体或抗体的识别作用而接近通过细胞受体对配体或抗体的识别作用而接近体内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途体内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途径。径。被动过程有赖于药物被动过程有赖于药物-载体系统在体内的正常载体系统在体内的正常分布模式分布模式到达靶位途径到达靶位途径TODDSTODDS的体内分布的体内分布微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂等剂等 的粒径可以从数十个纳米至数十个微米的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不等。由于微粒粒径很小，以及所使用的载体不等。由于微粒粒径很小，以及所使用的载体材料的特性，导致微粒
42、给药系统在体内分布有材料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，或者说微粒给药系统改变了药物原其特殊性，或者说微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性。有的体内分布特性。被动靶向性被动靶向性 分类讨论分类讨论细胞摄取细胞摄取通过上皮屏障通过上皮屏障外迁外迁淋巴摄取淋巴摄取决定药物靶向决定药物靶向传递的各种生传递的各种生物学过程和因物学过程和因素素 一一 细胞摄取细胞摄取低分子量药物通过简单扩散进入或通过各种细低分子量药物通过简单扩散进入或通过各种细胞。胞。TODDSTODDS通常由大分子集合体组成，不能通通常由大分子集合体组成，不能通过简单扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入过简单扩散进入
43、细胞，而是通过内吞作用进入胞内。胞内。内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用于液体的捕获。于液体的捕获。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素细胞对药物的吞噬和吞饮摄取细胞对药物的吞噬和吞饮摄取 吞噬作用吞噬作用吞噬作用由单核巨噬细胞系统吞噬作用由单核巨噬细胞系统(MPS)MPS)的吞的吞噬细胞来完成。噬细胞来完成。这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质质(如免疫球蛋白如免疫球蛋白IgGIgG和补体和补体C3bC3b，这些成这些成分又称为分又称为调理素调理素)
44、和巨噬细胞上的相关受和巨噬细胞上的相关受体介导。体介导。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化程度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化又决定了粒子以何种方式被内吞化又决定了粒子以何种方式被内吞例如，用例如，用N-N-乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可被补体被补体C3bC3b因子调理，一旦调理化的红细胞与因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体接触就被吞噬。膜受体接触就被吞噬。决定靶向
45、的决定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化程度及被何种血浆蛋白调理化亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少 PEG化决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几乎存在于所有细胞中乎存在于所有细胞中(包括吞噬细胞包括吞噬细胞)。另外，吞噬需要血清调理素介导，而吞另外，吞噬需要血清调理素介导，
46、而吞饮不需要任何外部刺激。饮不需要任何外部刺激。吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过程。面被内化的过程。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用大分子附着到普通细胞表面的任意位点大分子附着到普通细胞表面的任意位点而内化的过程，称为简单的非特异性吞而内化的过程，称为简单的非特异性吞饮作用；饮作用；如果结合到细胞表面特异性受体而内化如果结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则称为受体介导的吞饮作用。的过程，则称为受体介导的吞饮作用。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用非特异性的吞饮摄取取决于被吞饮物质的粒子非特异性的吞
47、饮摄取取决于被吞饮物质的粒子大小大小(分子量和构型分子量和构型)、电荷、疏水性。、电荷、疏水性。对聚阳离子大分子的吞饮摄取量高于对中性大对聚阳离子大分子的吞饮摄取量高于对中性大分子或阴离子大分子的摄取量。分子或阴离子大分子的摄取量。细胞的吞饮摄取速率随被吞饮物质的疏水性的细胞的吞饮摄取速率随被吞饮物质的疏水性的增加而增高。被吞饮物质的分子体积愈大愈不增加而增高。被吞饮物质的分子体积愈大愈不利于其跨膜转移。利于其跨膜转移。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用受体介导的内吞摄取是由多种生理配体受体介导的内吞摄取是由多种生理配体对受体的识别作用来实现的对受体的识别作用来实现的这些
48、配体包括代谢物、激素、免疫球蛋这些配体包括代谢物、激素、免疫球蛋白和病原体白和病原体(如病毒、细菌和植物毒素如病毒、细菌和植物毒素)等。等。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素 通过上皮屏障通过上皮屏障药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连接接(细胞旁路途径细胞旁路途径)。有证据表明大分子物质有证据表明大分子物质(微粒状的和可溶性的微粒状的和可溶性的)，包括，包括
49、肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。身循环。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学 外迁外迁药物透过血管的转运过程称为药物透过血管的转运过程称为“外外迁迁”(”(亦称外渗亦称外渗)，外迁外迁受控于毛细血管壁的透过性。受控于毛细血管壁的透过性。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学淋巴摄取淋巴摄取药物分子从血管内透出后，有两条途径可被重药物分子从血管内透出后，有两条途径可被重吸收入血：吸收入血：一是直接通过扩大的后毛细血管内皮细胞窗孔，一是直接通过扩大的后毛细血管内皮细胞窗孔，被重吸收入血
50、被重吸收入血(已在大多数组织中发现该现象已在大多数组织中发现该现象)；另一途径是通过进入淋巴系统，与淋巴液一起另一途径是通过进入淋巴系统，与淋巴液一起回到血循环中回到血循环中 决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素淋巴循环与血循环之间的关系淋巴循环与血循环之间的关系 淋巴摄取淋巴摄取影响淋巴摄取因素包括：粒子的粒径和表面特影响淋巴摄取因素包括：粒子的粒径和表面特征、制剂介质、间隙液体的组成和征、制剂介质、间隙液体的组成和pHpH、以及间以及间隙组织疾病等隙组织疾病等 小于小于3030nmnm的可溶性大分子能够进入淋巴系统，的可溶性大分子能够进入淋巴系统，而大于而大于5050nmnm的粒子则留
