1、免疫学进展二免疫学进展二v柳忠辉柳忠辉v教授教授 博士生导师博士生导师v吉林大学基础医学院免疫学系吉林大学基础医学院免疫学系 2021/8/171医学免疫学医学免疫学v免疫学免疫学(Immunology)是研究免疫系统结构与功能是研究免疫系统结构与功能的学科，涉及的学科，涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受与免免疫识别、免疫应答、免疫耐受与免疫调节疫调节等免疫学基本理论，以及免疫在相关疾病发等免疫学基本理论，以及免疫在相关疾病发生发展中的作用、在生发展中的作用、在疾病诊断、治疗与预防疾病诊断、治疗与预防中的应中的应用。用。v免疫学不仅仅局限于基础免疫学理论研究与免疫学免疫学不仅仅局限于基础免疫学理
2、论研究与免疫学技术的建立，其最大特点是与其他生命科学的技术的建立，其最大特点是与其他生命科学的广泛广泛交叉交叉，进而极大地推动了免疫学理论与技术在临床，进而极大地推动了免疫学理论与技术在临床疾病发病机制研究以及疾病预防治疗中的应用。疾病发病机制研究以及疾病预防治疗中的应用。v现代免疫学研究主要包括三个方面，一是现代免疫学研究主要包括三个方面，一是基础免疫基础免疫学学，二是，二是临床免疫学临床免疫学，三是，三是免疫学技术免疫学技术。2021/8/17基础免疫学基础免疫学v免疫系统的形成机制、免疫细胞组成及不同种类免疫系统的形成机制、免疫细胞组成及不同种类免疫细胞和亚群的形成过程与相互调控机制；免
3、疫细胞和亚群的形成过程与相互调控机制；抗抗原的结构特性与免疫应答；免疫细胞感受外界危原的结构特性与免疫应答；免疫细胞感受外界危险信号、识别抗原的物质结构基础；天然免疫应险信号、识别抗原的物质结构基础；天然免疫应答的细胞与分子机制；获得性免疫应答的细胞与答的细胞与分子机制；获得性免疫应答的细胞与分子机制；免疫耐受及免疫调控的方式与机制；分子机制；免疫耐受及免疫调控的方式与机制；免疫效应分子的结构、功能与作用机制；免疫免疫效应分子的结构、功能与作用机制；免疫细胞的迁移与定居机制细胞的迁移与定居机制;免疫记忆形成的细胞与免疫记忆形成的细胞与分子机制。分子机制。2021/8/17临床免疫学临床免疫学v
4、涉及的内容非常广泛，主要围绕疾病如感染涉及的内容非常广泛，主要围绕疾病如感染性疾病（急性感染与免疫病理损伤机制，慢性疾病（急性感染与免疫病理损伤机制，慢性感染与免疫耐受机制）、肿瘤（肿瘤免疫性感染与免疫耐受机制）、肿瘤（肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤防治新方法）、自身免疫性逃逸机制与肿瘤防治新方法）、自身免疫性疾病与过敏性疾病以及器官移植排斥（预警疾病与过敏性疾病以及器官移植排斥（预警与免疫药物和免疫调控）等的发生发展机制、与免疫药物和免疫调控）等的发生发展机制、诊断与预后分析、治疗与预防措施开展的应诊断与预后分析、治疗与预防措施开展的应用性研究。用性研究。2021/8/17固有免疫识别的物质基础固有
5、免疫识别的物质基础v热点领域是天然免疫热点领域是天然免疫(Innate immunity)识别识别机制，主要是研究抗原提呈细胞（机制，主要是研究抗原提呈细胞（DC、M）及及NK等如何识别病原体感染及随后触发的免等如何识别病原体感染及随后触发的免疫与炎症应答过程和调控。疫与炎症应答过程和调控。2021/8/172021/8/172021/8/17 参与固有免疫的组分参与固有免疫的组分病原体 物理屏障物理屏障 化学屏障化学屏障 微生物屏障微生物屏障 皮肤黏膜 皮肤黏膜 皮肤黏膜 分泌物 抑菌杀菌非致病菌 致病菌 2021/8/172021/8/172021/8/17v天然免疫是由能够识别天然免疫是
6、由能够识别病原相关分子模式病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)的受体介导的，的受体介导的，这些受体统称为这些受体统称为模式识别受体模式识别受体(Pattern recognition receptor,PRR)。PRR包括包括TLR受体及识别胞内危险受体及识别胞内危险信号的信号的NLR(NOD-like receptor)。v模式识别受体模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）是指存在于细胞表面或细胞内以及血清中的一类能够是指存在于细胞表面或细胞内以及血清中的一类能够直接识别病原体及
7、其产物或宿主死亡细胞及衰老损伤直接识别病原体及其产物或宿主死亡细胞及衰老损伤细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。2021/8/17 2021/8/17 1）病原微生物所特有：宿主不产生，固有免疫细）病原微生物所特有：宿主不产生，固有免疫细胞可通过胞可通过PRR对对PAMP识别，是区别识别，是区别“自身自身”与与“非己非己”的物质基础；的物质基础；2）同一种类微生物表达相同的）同一种类微生物表达相同的PAMP：该分子高：该分子高度保守，即多种微生物可具有相似的度保守，即多种微生物可具有相似的PAMP；3）微生物生存或致病所必须。）微生物生存或致病所必须。2
8、021/8/172021/8/17炎性复合体（炎性复合体（Inflammasome）v 近年研究发现多种近年研究发现多种PAMPs、DAMPs(Danger-associated molecular patterns)等都可以活化炎性复合体。等都可以活化炎性复合体。v NLRPs（NLR proteins）也称作）也称作NALPs，是，是NLRs中最大中最大的亚家族，由的亚家族，由14个成员组成。个成员组成。v NLRPs活化后与活化后与Caspases-1及接头蛋白组成多分子复合物，及接头蛋白组成多分子复合物，称称炎性复合体炎性复合体（inflammasome）。）。v 炎性复合体活化的炎性
9、复合体活化的caspase-1通过对通过对IL-1和和IL-18前体进行前体进行剪切，进而释放大量成熟的剪切，进而释放大量成熟的IL-1和和IL-18参与炎症应答，炎参与炎症应答，炎性复合体对促炎性细胞因子的产生具有重要调节作用。性复合体对促炎性细胞因子的产生具有重要调节作用。v LPS、Bacterial RNA、Poly I:C等等PAMPs、以及、以及ATP、MSU、ROS等等DAMPs均能活化均能活化NALP3 炎性复合体。炎性复合体。2021/8/17炎性复合体的形成及其作用炎性复合体的形成及其作用 2021/8/172021/8/17活化吞噬活化吞噬细胞作用细胞作用活化固有杀活化固
10、有杀伤细胞作用伤细胞作用病毒滴度病毒滴度活化活化T杀伤杀伤细胞作用细胞作用病毒感染后天数病毒感染后天数2021/8/172021/8/17免疫细胞新型亚群的研究免疫细胞新型亚群的研究v淋巴细胞分化发育与成熟机制不仅是基础免疫学的淋巴细胞分化发育与成熟机制不仅是基础免疫学的重要研究内容，也是阐述免疫性疾病发生发展机制重要研究内容，也是阐述免疫性疾病发生发展机制所必需的研究内容，包括所必需的研究内容，包括T细胞的发育、细胞的发育、B 细胞的细胞的形成过程与抗体产生及类别转换等。形成过程与抗体产生及类别转换等。v调节性调节性T细胞细胞（regulatory T cell,Treg），），在人体在人体
11、正常免疫系统中天然存在正常免疫系统中天然存在的一群免疫抑制性的一群免疫抑制性T 细胞细胞亚群。如同其他亚群。如同其他T 细胞，由胸腺发育为成熟的天然细胞，由胸腺发育为成熟的天然调节性调节性T 细胞（细胞（natural Treg,nTreg），并移至外），并移至外周免疫器官，周免疫器官，nTreg 占胸腺占胸腺T 细胞的细胞的5%。v外周成熟的初始外周成熟的初始CD4+Th0 细胞，在抗原刺激下，细胞，在抗原刺激下，可分化为诱导性可分化为诱导性Treg（inducible Treg,iTreg）。2021/8/17vnTreg，高表达，高表达FoxP3，主要通过分泌，主要通过分泌TGF和表和表
12、面面CTLA-4 发挥抑制功能。发挥抑制功能。viTreg 又分为又分为Tr1 和和Th3，Tr1 不表达不表达FoxP3，高，高分泌分泌IL-10，在肠道黏膜免疫调控中发挥重要作用。，在肠道黏膜免疫调控中发挥重要作用。vTh3 分泌分泌TGF 和和IL-10，在口服耐受中发挥重要，在口服耐受中发挥重要调节作用。调节作用。v除此还发现更多精细的诸如除此还发现更多精细的诸如CCR6+Treg 等。等。2021/8/17调节性调节性T细胞细胞2021/8/17vTh17是最近研究发现的一类不同于是最近研究发现的一类不同于Th1、Th2 和和Treg的的CD4+T细胞亚群，在自身免疫性疾病发细胞亚群
13、，在自身免疫性疾病发病中发挥重要的作用。病中发挥重要的作用。T17 细胞亚群的发现，丰细胞亚群的发现，丰富了富了T细胞亚群的种类以及对细胞亚群的种类以及对T细胞分化的认识，细胞分化的认识，增进了人们对增进了人们对T 细胞与疾病关系的了解。细胞与疾病关系的了解。v越来越多的研究证明越来越多的研究证明IL-17/IL-23途径在炎症性肠途径在炎症性肠病病(Inflammatory bowel disease,IBD)、类风、类风湿性关节炎湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、过敏性、过敏性疾病（如哮喘）以及病原体感染等的发生发展中疾病（如哮喘）以及病原体感染等的发生发展中发
14、挥重要作用。发挥重要作用。2021/8/17v滤泡性辅助滤泡性辅助T细胞细胞(T follicular helper cells,Tfh)是是一群区别于一群区别于Th1及及Th2的新型的新型T 细胞亚群，可表达趋细胞亚群，可表达趋化因子受体化因子受体CXCR5，定位于淋巴组织的，定位于淋巴组织的B淋巴细胞淋巴细胞滤泡，并通过分泌滤泡，并通过分泌IL-21 促进体液免疫应答。促进体液免疫应答。vB 细胞作为产生保护性抗体参与体液免疫的细胞，细胞作为产生保护性抗体参与体液免疫的细胞，亦可分化为不同亚群参与到机体的免疫调控过程。亦可分化为不同亚群参与到机体的免疫调控过程。对于具有不同表型、功能特点的
15、对于具有不同表型、功能特点的B 细胞亚群，特别细胞亚群，特别是具有免疫抑制功能的调节性是具有免疫抑制功能的调节性B 细胞的研究正得到细胞的研究正得到越来越多的关注。最近证实存在一组能分泌越来越多的关注。最近证实存在一组能分泌IL-10 的的B细胞细胞(B10 cells)，其在体内的发育及功能成熟需，其在体内的发育及功能成熟需要抗原受体的多样性以及要抗原受体的多样性以及TLR活化信号，研究发现活化信号，研究发现B10 cells能抑制能抑制T 细胞介导的过敏性应答反应。细胞介导的过敏性应答反应。2021/8/172021/8/17vNK/NKT细胞在天然免疫中起重要作用，最近的研细胞在天然免疫
16、中起重要作用，最近的研究显示其参与了皮肤与粘膜免疫应答，究显示其参与了皮肤与粘膜免疫应答，NKT细胞亚细胞亚群的深入认识，为我们进行细胞表面标志及其与细群的深入认识，为我们进行细胞表面标志及其与细胞功能关系的研究提供了全新的思路与视角。胞功能关系的研究提供了全新的思路与视角。v肠道粘膜作为机体接触外界抗原种类最多也最为频肠道粘膜作为机体接触外界抗原种类最多也最为频繁的环境，孕育了一道坚固而灵活的粘膜免疫防线。繁的环境，孕育了一道坚固而灵活的粘膜免疫防线。NK/NKT细胞通过分泌促炎症因子和介导细胞杀伤细胞通过分泌促炎症因子和介导细胞杀伤执行着固有免疫细胞的使命。执行着固有免疫细胞的使命。202
17、1/8/17NK细胞与肿瘤细胞细胞与肿瘤细胞2021/8/17M1及及M2巨噬细胞巨噬细胞v巨噬细胞（巨噬细胞（Macrophages,M）是由血液中单核）是由血液中单核细胞迁入组织后分化而成的成熟细胞。巨噬细胞在细胞迁入组织后分化而成的成熟细胞。巨噬细胞在不同微环境中可以发生不同性质的活化，成为具有不同微环境中可以发生不同性质的活化，成为具有不同表面标志和功能特征的不同表面标志和功能特征的亚群亚群：经典活化的巨噬：经典活化的巨噬细胞细胞（classically activated macrophage），又），又称称M1型；替代活化的巨噬细胞型；替代活化的巨噬细胞（alternatively
18、 activated macrophage），又称），又称M2型。型。M1型巨噬型巨噬细胞细胞具有杀灭微生物、具有杀灭微生物、参与炎症参与炎症及抗肿瘤作用。及抗肿瘤作用。M2型巨噬细胞具有很强的免疫调节、组织修复及型巨噬细胞具有很强的免疫调节、组织修复及抗炎抗炎能力能力。2021/8/172021/8/17M1及及M2巨噬细胞巨噬细胞2021/8/17肿瘤相关巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞（TAM）v1863 年年Rudolf Virchow 首次发现肿瘤组织中有首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润，其中浸润到肿瘤内的巨噬细大量炎症细胞浸润，其中浸润到肿瘤内的巨噬细胞即为肿瘤相关巨噬细胞（胞即为肿
19、瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophages，TAM）。以前多认为）。以前多认为TAM 是一是一种重要的抗肿瘤效应细胞。种重要的抗肿瘤效应细胞。v1992 年，年，Mantovani 等提出了著名的等提出了著名的“巨噬细巨噬细胞平衡假说胞平衡假说”，指出，指出TAM 具有杀伤肿瘤和促瘤生具有杀伤肿瘤和促瘤生长的双重作用。长的双重作用。2021/8/172021/8/17免疫预防与治疗免疫预防与治疗(Immunotherapy)v免疫学研究的根本目的是为人类健康服务，希望免疫学研究的根本目的是为人类健康服务，希望能够研制出针对重大疾病例如恶性肿瘤、传染性能够研制出针对重
20、大疾病例如恶性肿瘤、传染性疾病等有效治疗方法，也为自身免疫性疾病等难疾病等有效治疗方法，也为自身免疫性疾病等难治性疾病的治疗带来曙光。治性疾病的治疗带来曙光。v通过增强或者抑制免疫功能的免疫治疗方法主要通过增强或者抑制免疫功能的免疫治疗方法主要是：疫苗、单抗、基因工程细胞因子等的临床应是：疫苗、单抗、基因工程细胞因子等的临床应用已经显示出良好疗效。用已经显示出良好疗效。v肿瘤疫苗的应用理念也发生了改变，以肿瘤疫苗的应用理念也发生了改变，以2006年年6月月8日美国日美国FDA正式批准美国默克公司正式批准美国默克公司(Merck)生生产产HPV 疫苗作为宫颈癌疫苗疫苗作为宫颈癌疫苗(Gardas
21、il)预防为标预防为标志的预防疫苗应用。志的预防疫苗应用。2021/8/17v快速疫苗的制备，快速疫苗的制备，2009 年年H1N1流感疫苗的上市流感疫苗的上市有效控制全球范围内的甲流蔓延。有效控制全球范围内的甲流蔓延。v治疗性疫苗受到越来越多的重视：如肿瘤治疗的治疗性疫苗受到越来越多的重视：如肿瘤治疗的树突状细胞疫苗已经在临床试用中显示出良好疗树突状细胞疫苗已经在临床试用中显示出良好疗效，目前治疗性疫苗的研制工作在慢性乙型肝炎、效，目前治疗性疫苗的研制工作在慢性乙型肝炎、类风湿性关节炎等多个领域也广泛开展。类风湿性关节炎等多个领域也广泛开展。v新一代高效抗体药物不断涌现，在器官移植、白新一代
22、高效抗体药物不断涌现，在器官移植、白血病、自身免疫病等多种疾病中发挥显著疗效，血病、自身免疫病等多种疾病中发挥显著疗效，2009 年美国年美国FDA新批准上市的抗新批准上市的抗TNF2单克隆单克隆抗体抗体Golimumab，已被用于临床治疗风湿性关节，已被用于临床治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。炎、强直性脊柱炎等。2021/8/17常用疫苗类型常用疫苗类型v1灭活疫苗灭活疫苗v2减毒活疫苗减毒活疫苗 v3类毒素类毒素（toxiod）v4亚单位疫苗亚单位疫苗（subunit vaccine）v5结合疫苗（结合疫苗（conjugate vaccine）：使）：使TI抗原抗原 成为成为TD抗原。抗
23、原。v6.重组载体疫苗（重组载体疫苗（recombinant vector vaccine）或或DNA疫苗疫苗(DNA vaccine)2021/8/17疫苗研究情况疫苗研究情况2021/8/17人肿瘤特异性抗原的筛查人肿瘤特异性抗原的筛查2021/8/17人肿瘤特异性抗原表位发现人肿瘤特异性抗原表位发现2021/8/17免疫治疗研究的现状免疫治疗研究的现状 v治疗性疫苗治疗性疫苗v基因疫苗：基因疫苗：2010年，美国年，美国FDA批准了首个用于治批准了首个用于治疗人类黑色素瘤的疗人类黑色素瘤的DNA 疫苗。疫苗。v细胞疫苗：细胞疫苗：2010 年年4 月，月，美国食品药品监督管美国食品药品监
24、督管理局（理局（FDA）正式批准正式批准Dendreon 制药公司开发制药公司开发的前列腺癌疫苗的前列腺癌疫苗Provenge(Sipuleucel-T)的上的上市申请。该疫苗以患者的自体树突状细胞荷载前市申请。该疫苗以患者的自体树突状细胞荷载前列腺相关抗原，致敏后转输回机体，用于诱导增列腺相关抗原，致敏后转输回机体，用于诱导增强的细胞免疫应答，攻击体内肿瘤。强的细胞免疫应答，攻击体内肿瘤。2021/8/17免疫细胞治疗免疫细胞治疗v淋巴因子激活的杀伤细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell,LAK）v肿瘤浸润淋巴细胞（肿瘤浸润淋巴细胞（t
25、umor infiltrating lymphocytes,TIL）v细胞因子诱导的杀伤细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine induced killer cell,CIK）v细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTL）2021/8/17针对针对TAM建立的肿瘤的治疗建立的肿瘤的治疗2021/8/17针对针对CTLA-4免疫抑制分子建立的免疫抑制分子建立的CTL细胞治疗肿瘤方案细胞治疗肿瘤方案2021/8/17用于肿瘤治疗的基因工程抗体用于肿瘤治疗的基因工程抗体 FDA批准的用于治疗恶性肿瘤的抗体批准的用于治疗恶性肿瘤的抗体vRituxima
26、b（Rituxan）：针对）：针对CD20抗原的嵌和抗抗原的嵌和抗体，治疗淋巴瘤体，治疗淋巴瘤vTrastuzumab（Herceptin）：人源化的鼠）：人源化的鼠IgG1抗抗体针对人表皮生长因子受体，治疗乳腺癌体针对人表皮生长因子受体，治疗乳腺癌vMylotarg：针对：针对CD33的人源化抗体与化疗药物的的人源化抗体与化疗药物的交联物，治疗淋巴瘤交联物，治疗淋巴瘤vAlemtuzumab（CAMPATH）：针对）：针对CD52人源化人源化抗体，治疗淋巴瘤。抗体，治疗淋巴瘤。2021/8/172021/8/17细胞因子治疗细胞因子治疗vINFvEPOvCSFvIL-2v免疫增强剂：非特异性
27、免疫激活剂也是免免疫增强剂：非特异性免疫激活剂也是免疫治疗的研究方向之一。疫治疗的研究方向之一。2021/8/17IFNIFN肝炎、白血病肝炎、白血病(毛白血病效果好毛白血病效果好)、AIDSAIDS、癌症、癌症IFNIFN多发性硬化症、抗病毒多发性硬化症、抗病毒G-CSFG-CSF粒细胞减少症、自身骨髓移植粒细胞减少症、自身骨髓移植M-CSFM-CSF化疗导致的白细胞减少症、再障、自身骨髓移植化疗导致的白细胞减少症、再障、自身骨髓移植GM-CSFGM-CSF血细胞减少症、再障、自身骨髓移植、免疫缺陷血细胞减少症、再障、自身骨髓移植、免疫缺陷EPOEPO肾性贫血、癌症或化疗所致贫血、失血后贫血
28、肾性贫血、癌症或化疗所致贫血、失血后贫血IL-2IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IL-11IL-11放化疗所致的血小板减少症放化疗所致的血小板减少症EGFEGF烧伤、溃疡烧伤、溃疡(外用药，在中国应用外用药，在中国应用)bFGFbFGF烧伤、外周神经炎烧伤、外周神经炎(外用药，在中国应用外用药，在中国应用)已批准上市的细胞因子药物2021/8/17免疫治疗失败的原因免疫治疗失败的原因v抗原的认识不足，抗原的认识不足，免疫治疗要发挥治愈疾病的免疫治疗要发挥治愈疾病的作用，需要对抗原的高度识别，具有高度的特作用，需要对抗原的高度识别，具有高度的特异性。异性。v体内免疫耐受或免疫逃避作用削弱了免疫治疗体内免疫耐受或免疫逃避作用削弱了免疫治疗效应。效应。v体内抑制性分子和细胞的存在体内抑制性分子和细胞的存在。v持续性感染、炎癌转变持续性感染、炎癌转变。v个体化治疗和综合性治疗。个体化治疗和综合性治疗。2021/8/17谢谢！谢谢！吉林大学基础医学院吉林大学基础医学院2021/8/17
