1、Chromosomal Abnormalities(染色体畸变)1 Cytogenetics(细胞遗传学细胞遗传学)is the field of study involving examination of the genetic material of the cells.The genetic material(DNA)is contained in chromosomes.Each organism has a characteristic number and arrangement of chromosomes.Introduction 2 A karyotype（核型核型）is
2、a photograph of the chromosomes at metaphase,when they are most easily seen.In a karyotype,the chromosomes are arranged by pairs:alterations in chromosome size(structure)or number are seen here.3Normal Human KaryotypeA normal human cell contains 46 chromosomes:22 pairs of autosomes（常染色体）,and two sex
3、 chromosomes.4Chromosomal Abnormalities Chromosomal abnormalities can be of two types.(1)Structural(结构结构)abnormalities are caused by breaks in the chromosome being incorrectly repaired.“Ends”of broken chromosomes are very unstable in a cell.(2)Numerical(数目数目)abnormalities are caused by gain or loss
4、of chromosomes.5Common Structural Abnormalities(1)Deletions(缺失)：loss of genetic material(2)Inversions(倒位):no change in the amount of genetic material6Common Structural Abnormalities(3)Duplications(重复):gain of genetic material(4)Translocation(易位):no change in the amount of genetic material(if balance
5、d)7(一)Deletions 顶端缺失(Terminal Deletions)：指缺失的区段位于染色体某臂的外端。中间缺失(Interstitial Deletions)：指缺失的区段位于染色体某臂的中间。89(1)(1)无着丝粒断片：最初发生缺失的细胞在分裂时可见落后染无着丝粒断片：最初发生缺失的细胞在分裂时可见落后染色体色体无着丝粒断片，无着丝粒断片，(2)(2)顶端缺失顶端缺失 有丝分裂出现因有丝分裂出现因断裂断裂融合融合双着丝粒染色体双着丝粒染色体后期染色后期染色体体桥桥。减数分裂联会时，有未配对的游离区段。减数分裂联会时，有未配对的游离区段。(3)(3)中间缺失中间缺失 减数分裂染
6、色体联会时形成减数分裂染色体联会时形成缺失环缺失环。注意：较小的缺失往往并不表现出明显的细胞学特征；缺失纯注意：较小的缺失往往并不表现出明显的细胞学特征；缺失纯合体减数分裂过程也无明显的细胞学特征。合体减数分裂过程也无明显的细胞学特征。缺失的细胞学鉴定细胞学鉴定10缺失的细胞学特征细胞学特征11断裂(breakage)融合(fusion)桥(bridge)顶端缺失的形成顶端缺失的形成(断裂断裂)复制复制姊妹染色单体顶端断姊妹染色单体顶端断头连接头连接(融合融合)有丝分裂后期桥有丝分裂后期桥(桥桥)新的断裂新的断裂12玉米缺失杂合体玉米缺失杂合体粗线期缺失环粗线期缺失环13果蝇唾腺染色体的缺失环
7、缺失环14(1)(1)缺失的后果缺失的后果 打破了基因的连锁平衡，破坏了基因间的互作关系，基因所打破了基因的连锁平衡，破坏了基因间的互作关系，基因所控制的生物功能或性状可能丧失或异常。控制的生物功能或性状可能丧失或异常。(2)(2)缺失的危害程度缺失的危害程度 取决于缺失区段的大小、缺失区段所含基因的多少、缺失基取决于缺失区段的大小、缺失区段所含基因的多少、缺失基因的重要程度、染色体倍性水平。因的重要程度、染色体倍性水平。缺失纯合体缺失纯合体致死或半致死致死或半致死 缺失杂合体缺失杂合体缺失区段较长时，生活力差、配子缺失区段较长时，生活力差、配子(尤其是花尤其是花粉粉)败育或育性降低；缺失区段
8、较小时，可能会造成假显性败育或育性降低；缺失区段较小时，可能会造成假显性现象或其它异常现象现象或其它异常现象(猫叫综合症猫叫综合症)。缺失的遗传学效应遗传学效应15缺失杂合体的假显性现象16Micro Deletions（教材下册教材下册p8）Some genetic syndromes are caused by very small deletions in the chromosome in human.These syndromes have been useful in locating genes involved in specific processes.“Cri du Cha
9、t”(cry of the cat)is caused by a small deletion at the tip of chromosome 5 in human.171 in 50000 newborns(Cat Cry syndrome)181920Cri du chat syndrome 21(二)Duplication的细胞学特征a b c d e f g e f g a b c d e f22v 重复的遗传学效应重复对基因平衡的影响：扰乱了生物体本身基因固有的平重复对基因平衡的影响：扰乱了生物体本身基因固有的平衡体系，影响了个体的生活力。衡体系，影响了个体的生活力。有害程度：取决
10、于重复区段基因数量的多少及其重要性，有害程度：取决于重复区段基因数量的多少及其重要性，与缺失相比，有害性相对较小，但若重复区段过长，往往与缺失相比，有害性相对较小，但若重复区段过长，往往使个体致死。使个体致死。对育性的影响：重复杂合体一般败育，重复纯合体会产生对育性的影响：重复杂合体一般败育，重复纯合体会产生“剂量效应剂量效应(dosage effect)dosage effect)”。23果蝇复眼的小眼组成数目的剂量效应剂量效应Duplication may be caused by unequal crossover in meiosis.24（三）Inversion(1)臂内倒位(Par
11、acentric inversion)：指倒位发生在染色体的某一臂内，又称为一侧倒位。(2)臂间倒位(Pericentic inversion)：指倒位发生在两臂之间（含着丝粒），又称为两侧倒位。2526Inversion Loop Inversions do not change the genetic content of a cell,h o w e v e r t h e y h a v e consequences for meiotic products(gametes)Top:diagram of inversion loop Bottom:EM micrograph of in
12、version loop during meiosis in a mouse cell27Inversion Loop（倒位环）Chromosomes with inverted regions can form“inversion loops”when pairing occurs during meiosis.28Paracentric Inversion Crossover A crossover involving a paracentric inversion(when the centromere is not in the inverted region)produces alt
13、ered chromosomes.One product has no centromere(acentric),one has two centromeres(dicentric).29Pericentric Inversion Crossover A crossover involving a pericentric inversion(when the centromere is in the inverted region)produces altered chromosomes.One product has gained genetic material(a duplication
14、),one has lost genetic material(a deletion).30Dicentric Chromosomes are UnstableDicentric chromosomes can be formed from crossovers involving inversions,or in mitotic cells by“healing”of broken ends.Dicentrics undergo a cyclic“breakage-fusion-bridge”during repeated cell divisions.31v 倒位的细胞学鉴定细胞学特征 同
15、源染色体联会时：倒位区段过长倒过来，其余游离 倒位区段较短正常部分配对，其余不配对 倒位区段适中形成倒位环注意:区分倒位环倒位环与缺失缺失、重复环重复环的结构差异,倒位纯合体无明显细胞学特征32v 倒位的遗传效应遗传效应（1 1）对基因关系的影响：倒位改变了基因间的连锁关系；）对基因关系的影响：倒位改变了基因间的连锁关系；因不能正常配对而降低了连锁基因间的重组率。因不能正常配对而降低了连锁基因间的重组率。有害程度：取决于倒位区段的长短，倒位区段过长往往有害程度：取决于倒位区段的长短，倒位区段过长往往致死。致死。33v 倒位的遗传效应遗传效应（2 2）对育性的影响：倒位杂合体倒位环内发生交换后，
16、）对育性的影响：倒位杂合体倒位环内发生交换后，产生的交换型配子产生的交换型配子(50%)(50%)含重复缺失染色单体，这类配含重复缺失染色单体，这类配子不育。所以倒位杂合体部分不育。倒位纯合的同源染子不育。所以倒位杂合体部分不育。倒位纯合的同源染色体联会完全正常，但会产生色体联会完全正常，但会产生“位置效应位置效应”。倒位杂合体通过自交（自群繁育），可能产生倒位纯合倒位杂合体通过自交（自群繁育），可能产生倒位纯合体后代，这些倒位纯合体后代与其原来的物种不能受精，体后代，这些倒位纯合体后代与其原来的物种不能受精，形成生殖隔离，产生新的变种，促进了生物进化形成生殖隔离，产生新的变种，促进了生物进化
17、.自学）34(四)Translocation(1)(1)简单易位简单易位(Simple translocation)()(单向单向)：指一个：指一个染色体上的某一区段转移到了另一非同源染色体上染色体上的某一区段转移到了另一非同源染色体上的现象，故又称为转移。的现象，故又称为转移。(2)(2)相互易位相互易位(reciprocal translocation)：指两个非同指两个非同源染色体都被折断，两个断片交换重接到两条被折源染色体都被折断，两个断片交换重接到两条被折断的非同源染色体上的现象。断的非同源染色体上的现象。35 When a part of one chromosome is rel
18、ocated to another chromosome,the result is called a translocation I f p a r t s o f t w o chromosomes“trade places”so no genetic material is lost,it is called a reciprocal(or balanced)translocation36v 相互易位的相互易位的细胞学鉴定细胞学鉴定(1)(1)相互易位杂合体相互易位杂合体 同源染色体联会时同源染色体联会时粗线期粗线期呈呈十字形十字形配对配对终变期终变期呈呈四体环四体环（十字形配对结构发生
19、交叉端化后所形成的大环（十字形配对结构发生交叉端化后所形成的大环结构，用结构，用4 4表示表示)或四体链（十字形配对结构发生交叉端化后所或四体链（十字形配对结构发生交叉端化后所形成的链状结构用形成的链状结构用C C4 4表示表示)中期中期I I呈呈8 8字字形或圆环形形或圆环形（十字形配对结构的交替式分离和相邻式（十字形配对结构的交替式分离和相邻式分离）分离）交替式分离交替式分离:产生产生不育配子不育配子。相邻式分离：产生。相邻式分离：产生可育配子可育配子(2)(2)相互易位纯合体：同源染色体联会一切正常相互易位纯合体：同源染色体联会一切正常。37Balanced Translocations
20、 Pair“Oddly”during Meiosis The translocated portion of the chromosome pairs with its normal homologue in meiotic tetrads Altered segregation affects the gametes:this can be a cause of reduced fertility38D e p e n d i n g o n t h e segregation pattern in a single meiotic division,all of the gametes m
21、ay have normal DNA content(but h a l f h a v e t h e translocation),or all of the gametes may be defective(have duplication and deletion)Balanced Translocations can Yield Altered Genetic Content in Gametes39易位杂合体的联会和分离40果蝇巨染色体易位图41v易位的遗传学效应（1 1）降低了连锁基因间的重组率）降低了连锁基因间的重组率易位改变了基因间易位改变了基因间的连锁关系，抑制了正常连锁群
22、的重组；联会的紧密程的连锁关系，抑制了正常连锁群的重组；联会的紧密程度降低。度降低。（2 2）易位杂合体半不育）易位杂合体半不育出现假连锁现象出现假连锁现象因易位改变了基因间的连锁关系，因易位改变了基因间的连锁关系，使本应独立遗传的基因出现连锁使本应独立遗传的基因出现连锁假连锁。假连锁。421960年，年，Nowell 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)核型：有核型：有“标记性染色体标记性染色体”vPh染色体染色体血液学特征血液学特征43vPh染色体染色体19601960年，首先年，首先在美国费城的在美国费城的CML患者骨髓患者骨髓和外周血淋巴和外周血淋巴细胞中，发现细胞中，发现一个很
23、小的异一个很小的异常的近端着丝常的近端着丝粒染色体，小粒染色体，小于于G组染色体组染色体(21、22、Y)T(9;22)(22pter22q11:9q349qter)1973年，年，RowleyPh染色体染色体der(22)(9;22)(q34;q11.2)44理论意义：首次证实了一种染色体畸变与一种特理论意义：首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为异性肿瘤的关系，为Boveri提出的提出的“肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论”提供了实验证据提供了实验证据,是肿瘤遗传学研究的里程碑。是肿瘤遗传学研究的里程碑。vPhPh染色体发现的意义：染色体发现的意义：临床意义：临床意义：诊断依据，诊断
24、依据，大约大约95%95%的的CMLCML患者的细胞中有患者的细胞中有PhPh染色体染色体 鉴别诊断依据鉴别诊断依据 预后诊断依据预后诊断依据45Philadelphia Chromosome and CancerBesides meiotic problems,translocations can produce more specific concernsIn this 9:22 translocation,a specific pair of genes become fusedThe fused gene product(protein)is involved in causing a
25、 certain cancer(CML or Chronic Myelogenous Leukemia)The fused protein is called“BCR-ABL”(假连锁假连锁)Newer molecular genetic techniques(such as PCR)are able to detect specific known abnormalities46分子水平分子水平：“BCR-ABL”(BCR-ABL”(称称“假连锁假连锁”，融合基因融合基因)经过转录、翻译产生一个融合蛋白，叫经过转录、翻译产生一个融合蛋白，叫P210P210，P210P210具具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性围环境的反应性,并抑制细胞凋亡的产生。并抑制细胞凋亡的产生。47个人观点供参考，欢迎讨论！
