1、生长激素应用历史生长激素应用历史提取提取 1940s末末应用于人应用于人 1958年年 应用于极有限的人群（严重应用于极有限的人群（严重GH缺乏）缺乏）（量少，每个小孩每晚一个垂体！）（量少，每个小孩每晚一个垂体！）极大变化极大变化 1980s *Creutzfeldt-Jakob disease 确定可经脑组织传染确定可经脑组织传染 *重组重组hGH的商业化提供的商业化提供美国和欧洲批准的美国和欧洲批准的GH适应症适应症儿童儿童Growth hormone deficiency(E)1985Chronic kidney disease，肾移植前，肾移植前 (USA 1993；EMEA 199
2、5)Turner syndrome(E)Small-for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles(USA 2001-2岁，岁，EMEA 2003-4岁岁)Prader-Willi syndrome(E)2006Idiopathic short stature 2003SHOX gene haploinsufficiency(E)Noonan syndrome成人成人Growth hormone deficiency(E)HIV/AIDS wastingShort bowel s
3、yndromethe US Food and Drug Administration(FDA)the European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products(EMEA)矮小的处理矮小的处理 GH治疗剂量（治疗剂量（1mg=3U）病种病种 g/kg.d mg/kg.W U/kg.WGHD 儿童儿童 2550 0.170.35 0.51 青春期青春期 25100 0.170.7 0.52 成人成人 625 0.020.17 0.060.5Turner综合征综合征 50 0.35 1SGA 5070 0.350.49 11.5ISS*0.300
4、.37 0.91.1Prader-Willi综合征综合征 3550 0.2450.35 0.71慢性肾功能不全慢性肾功能不全 50 0.35 1*2008年年5月批准月批准Genotropin 的的ISS剂量可达剂量可达0.47 mg/kg/wkhGH的作用（儿童）的作用（儿童）促进线性生长促进线性生长 最主要最主要预防低血糖预防低血糖 垂体功能低下垂体功能低下lean/fat比值比值 Prader-Villi综合征综合征很少很少 ！局部反应局部反应水钠储留、水肿水钠储留、水肿特发性颅内压升高特发性颅内压升高 1/1000青春期前男性乳房发育青春期前男性乳房发育关节痛关节痛脊柱侧凸、扁桃体增生
5、、视乳头水肿和脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头骨骺脱位股骨头骨骺脱位降低胰岛素敏感性降低胰岛素敏感性 GH停止后停止后INS敏感性恢复正常，敏感性恢复正常，远期代谢影响未明确远期代谢影响未明确 SGA！猝死猝死 PWS严重肥胖患儿，与严重肥胖患儿，与GH关系未定关系未定肿瘤的发生肿瘤的发生/复发复发 无肯定依据无肯定依据 活动中肿瘤禁用活动中肿瘤禁用!GH不良反应不良反应GH风险风险在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险治疗会增加下述疾病发生的风险 -白血病白血病 -颅内肿瘤的复发颅内肿瘤的复发 -股骨头骨骺
6、滑脱股骨头骨骺滑脱 -糖尿病糖尿病特发性矮小特发性矮小特发性矮小特发性矮小IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISSNon-GH-deficient short stature？目前目前FDA批准、批准、GH治疗适应症中争议最大治疗适应症中争议最大特发性矮小生长特点特发性矮小生长特点大多数身高稍低于正常范围大多数身高稍低于正常范围少数生长似少数生长似GHDISS诊断和治疗诊断和治疗ISS诊断和治疗的国际共识诊断和治疗的国际共识 2007年年10月月17-20日日Cohen P,et al.J Clin Endocrinol Metab,2008;93:4210-4217苏喆苏喆(
7、译译).中华内分泌代谢杂志，中华内分泌代谢杂志，2009,25(1):100-102特发性矮小定义特发性矮小定义身高身高-2SD&THt校正身高校正身高-2SD 体质性生长和青春期延迟（体质性生长和青春期延迟（CDGP）家族性身材矮小家族性身材矮小5岁女孩岁女孩 Ht 106cm（-1SD）父父 182 cm，母，母164cm，THt 166.5cm（+1.2SD）THt校正校正HtSDS -2.2SD*MMPHF生长曲线参照生长曲线参照WHO建议建议5岁以下儿童岁以下儿童 可选用他们最近公布的生长曲线可选用他们最近公布的生长曲线 进行评估（进行评估（2003）5岁以上儿童岁以上儿童 最好选用
8、各种族专用的生长量表最好选用各种族专用的生长量表 中国中国018岁儿童青少年生长发育评价标准（岁儿童青少年生长发育评价标准（2008）childgrowth/en/ISS病因、发病率病因、发病率a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic process.占矮小儿童占矮小儿童6080%病因病因？排除性诊断？排除性诊断-随分子生物学诊断的发展，一部分随分子生物学诊断的发展，一部分ISS可被明确诊断（基因，可被明确诊断（基因，GH-IGF轴），脱离轴
9、），脱离ISS的诊断的诊断ISS分类分类生长学指标生长学指标 是否达遗传靶身高是否达遗传靶身高是是 矮小家族史矮小家族史不，低于不，低于THt范围范围骨龄是否落后骨龄是否落后是是 可能生长发育延迟，可能生长发育延迟，预测较高预测较高不是不是遗传靶身高遗传靶身高THt 计算计算p Tanner计算法计算法 父母身高的平均值父母身高的平均值6.5（cm）p 精确计算法精确计算法 校正后的靶身高校正后的靶身高SDS0.72父母身高父母身高SDS的平均值的平均值 靶身高范围的低限靶身高范围的低限 校正的靶身高校正的靶身高1.6SDSTanner计算法和精确计算法计算法和精确计算法THt结果比较结果比较
10、矮小患儿的评估矮小患儿的评估矮小儿童的评估矮小儿童的评估 详细病史详细病史起病时间起病时间出生史出生史 出生体重（出生体重（SGA）、窒息（甲低、）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手术、外伤史既往病史和手术、外伤史系统询问系统询问发育史发育史家族史及社会精神方面家族史及社会精神方面 家族成员身高、受虐？家族成员身高、受虐？营养情况营养情况过敏史过敏史生长记录生长记录患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度矮小儿童的体检内容矮小儿童的体检内容-1外形外形 面容异常、肢体比例（指距、坐高面容异常、肢体比例（指距、坐高/上下上下 部量）、头围（部量）、头围（4岁内
11、）、慢性病特征岁内）、慢性病特征青春发育期青春发育期出牙或其他中线缺陷出牙或其他中线缺陷甲状腺检查甲状腺检查呼吸系统呼吸系统 胸廓畸形、胸廓畸形、慢性肺部疾病的体征（哮喘、囊性纤维化）慢性肺部疾病的体征（哮喘、囊性纤维化）矮小儿童的体检内容矮小儿童的体检内容-1心血管系统心血管系统 先心的体征、高血压、先心的体征、高血压、心功能不全体征心功能不全体征腹部腹部 肝大、脾大、腹部包块、腹水肝大、脾大、腹部包块、腹水肾脏肾脏 尿排出量尿排出量中枢神经系统中枢神经系统 视力、视野、眼球震颤、眼底、视力、视野、眼球震颤、眼底、脑积水体征、局部体征脑积水体征、局部体征矮小儿童的检查项目矮小儿童的检查项目-
12、1一般非内分泌筛查一般非内分泌筛查全血细胞检查、血沉、全血细胞检查、血沉、CRP、电解质、肝酶、血脂、电解质、肝酶、血脂尿液分析（尿液分析（PH、比重）、比重）染色体核型（女孩、外生殖器异常矮小男孩）染色体核型（女孩、外生殖器异常矮小男孩）骨龄骨龄骨骼检查（扫描）骨骼检查（扫描）软骨、骨、干骺发育不全软骨、骨、干骺发育不全内分泌检测内分泌检测甲状腺功能甲状腺功能肾上腺皮质功能、肾上腺皮质功能、Ca/P、PTH，VitD必要时必要时矮小儿童的检查项目矮小儿童的检查项目-2GH轴检测轴检测 血血IGF-1、IGFBP-3（3岁）岁）进一步检查进一步检查GH激发试验激发试验神经神经-视光学检查视光学
13、检查脑脑CT/MRI（垂体）（垂体）ISS？基因检测基因检测 Noonan综合征、部分骨发育不全、综合征、部分骨发育不全、PWS、粘多糖病、粘多糖病 疑疑 SHOX单倍剂量不足单倍剂量不足诊断特发性矮小后的治疗诊断特发性矮小后的治疗ISS的治疗的治疗-1决定因素决定因素 ISS儿童的社会心理状态儿童的社会心理状态 父母和社会父母和社会 对身材矮小的看法和关注程度对身材矮小的看法和关注程度*ISS的社会心理后果的社会心理后果矮小可能是社会心理问题的危险因素矮小可能是社会心理问题的危险因素 社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低 易受到不良少年的攻击易受到不良少年的攻
14、击但心理病理罕见！但心理病理罕见！ISS的治疗的治疗-2伦理原则伦理原则 儿童利益于首位、全面权衡儿童利益于首位、全面权衡ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持治疗的决定应有证据支持患儿的兴趣是最主要的考虑点患儿的兴趣是最主要的考虑点促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确
15、与家属沟通治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通ISS的治疗的治疗-3治疗目标治疗目标 治疗的初级目标是达到正常成人身高治疗的初级目标是达到正常成人身高次级目标是接近儿童期正常身高次级目标是接近儿童期正常身高ISS患儿患儿GH治疗的指征治疗的指征FDA(2003.6.3)批准批准GH治疗治疗ISS的指征的指征无无GHD排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因排除导致矮身材的其他原因，如骨骼发育不良、综合征、以及全身性疾病排除导致矮身材的其他原因，如骨骼发育不良、综合征、以及全身性疾病身高低于同性别年龄的身高低于同性别年龄的-2.25 SD 骨骺未
16、闭骨骺未闭其生长速率使得成年身高不可能达正常范围其生长速率使得成年身高不可能达正常范围ISS治疗的指征（共识）治疗的指征（共识）生长学指标生长学指标身高界限身高界限 低于给定性别、给定年龄、给定人群的低于给定性别、给定年龄、给定人群的 平均身高的平均身高的-2SDS至至-3SDS治疗开始的年龄治疗开始的年龄 建议岁建议岁生化指标生化指标无任何生化指标可以决定是否启动无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗治疗心理学指标心理学指标权衡矮小的程度和患儿的处理能力权衡矮小的程度和患儿的处理能力ISS患儿患儿GH治疗的替代措施治疗的替代措施ISS患儿患儿GH治疗的替代措施治疗的替代措施同化作用的类固醇
17、同化作用的类固醇-氧雄龙，睾酮氧雄龙，睾酮 CDGP，身高大于，身高大于-2.5 SDS（轻中度矮）男性患儿，（轻中度矮）男性患儿，睾酮最为适合睾酮最为适合IGF-I 缺乏关于有效性和安全性的资料缺乏关于有效性和安全性的资料GnRH 类似物类似物 至少使用至少使用3年与年与GH联用可能有一定效果联用可能有一定效果芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 联用联用GH至少至少2年可延缓骨龄进展并年可延缓骨龄进展并 改善预期成年身高，但仍需进行长期随访改善预期成年身高，但仍需进行长期随访心理咨询心理咨询GH于于ISS的促生长及的促生长及 改善成年身高的疗效改善成年身高的疗效随机试验随机试验1、2、3英国英国青
18、春期前、矮小女孩青春期前、矮小女孩GH治疗组治疗组 n=7（8.070.48）y30 lU/m2.w，s.c疗程疗程 6.2 y（5.56.5）不治疗随机对照组不治疗随机对照组 n=6未取得同意的未治疗组未取得同意的未治疗组 n=20随诊至接近成年身高随诊至接近成年身高随机试验随机试验1Table 1:Mean(SD)of inltlal,pubertal,and flnal height variables for growth-hormone,control,and non-consent groupsNAH GH组较对照组增加组较对照组增加7.5cm，较未随机组增加，较未随机组增加6cm
19、成年身高与靶身高成年身高与靶身高 成年身高与治疗开始的成年身高与治疗开始的 预测成年身高预测成年身高随机试验随机试验1结结 论论8个个ISS女孩女孩GH治疗治疗 6.2年至接近成年身高（年至接近成年身高（16.4岁）岁）Ht从从-2.52 SD-1.14 SDNAH较对照组增加较对照组增加7.5cm不影响青春期各期的发动、不影响青春期各期的发动、PHV发生的年龄和幅度发生的年龄和幅度随机试验随机试验119881999对象对象 围青春期围青春期 男孩男孩 53；女孩；女孩 15916 yr,Ht/PAH 0.3-0.5 第一年身高速率增加第一年身高速率增加 3 cm/年年 或或 HV SDS +
20、1根据治疗剂量利用数学模型可以预估根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应治疗反应血清血清IGF-1测定可用于评估测定可用于评估GH治疗的有效性、治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性，并可据此调整安全性和患儿的顺从性，并可据此调整GH用量用量中山一院中山一院12例青春前期例青春前期ISS儿童儿童GH（1.1U/kg.w）治疗的近期疗效）治疗的近期疗效苏喆苏喆.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志,2008;24(3):239GH治疗的剂量调整策略治疗的剂量调整策略根据体重根据体重-选择和调节剂量选择和调节剂量根据治疗反应根据治疗反应-调节剂量调节剂量ISS治疗剂量治疗剂量FDA批准的剂量范围
21、：批准的剂量范围：0.3-0.37 mg/kg/wk（0.91.1 U/kg.w）2008年年5月批准月批准Genotropin 的的ISS剂量可达剂量可达 0.47 mg/kg/wk2（1.4 U/kg.w）生长预测模型生长预测模型-未来的剂量调整工具未来的剂量调整工具血清血清IGF-I水平的测定有助于评价依从性和水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，敏感性，以及监测安全性（以及监测安全性（IGF-I 2.5SDS要考虑减少剂量）要考虑减少剂量）GH治疗治疗ISS的安全性和有效性的监测的安全性和有效性的监测每每3-6个月监测高度、体重、青春期发育及不良反应个月监测高度、体重、青春期发育及不
22、良反应体格检查有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和体格检查有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和 股骨头滑脱股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高和身高SDS变化值变化值 评价治疗反应评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清血清IGF-I监测可用于评价监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和治疗的有效性、安全性和 依从性，可以有助于剂量调整依从性，可以有助于剂量调整GH治疗低反应治疗低反应GH治疗第一年低反应治疗第
23、一年低反应生长速率生长速率SDS +1或身高或身高SDS变化值变化值 0.3-0.5(取决于年龄取决于年龄)新出现的治疗低反应评价工具新出现的治疗低反应评价工具预测模型预测模型特定年龄或特定性别的特定年龄或特定性别的GH反应图表反应图表处理处理在保证依从性的情况下，在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量治疗反应低，则应考虑增加剂量增加剂量后治疗增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用年后，生长速率仍不足则应停止使用GHISS 加用青春期调节剂？加用青春期调节剂？ISS 患儿青春期开始若预测身高低于患儿青春期开始若预测身高低于-2.0 SDS，可考虑加用可考虑加用Gn
24、RH类似物，类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂男性患儿也可选用芳香酶抑制剂青春期调节剂的潜在问题青春期调节剂的潜在问题缺乏长期有效性和安全性的研究数据缺乏长期有效性和安全性的研究数据青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的GH治疗的疗程治疗的疗程观念一观念一 ISS达到接近成人身高后应停药，达到接近成人身高后应停药，即生长速率即生长速率16岁，女孩骨龄岁，女孩骨龄14岁岁观念二观念二 ISS达正常成人身高范围内（达正常成人身高范围内（-2SDS）可终止治疗）可终止治疗其他影响疗程的因素其他影响疗程的因素患者家属的满意度患者家属的满意度进一步治疗的花
25、费利益分析进一步治疗的花费利益分析其他原因其他原因成人身高成人身高SDS成人身高成人身高SDS治疗开始时身高治疗开始时身高SDS成人身高预测身高成人身高预测身高成人身高靶身高成人身高靶身高GH远期疗效的判断远期疗效的判断GH治疗的副作用治疗的副作用ISS患儿患儿GH治疗的可能的副作用与其他治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小的频率更小目前尚无长期副作用的报道目前尚无长期副作用的报道治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和 代谢相关副作用代谢相关副作用未来研究方向未来研究方向改善
26、诊断手段，帮助划分改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群的不同亚群 和评价治疗反应和评价治疗反应引入心理学的评估工具、干预方法和结果引入心理学的评估工具、干预方法和结果进行控制良好的临床研究以探讨进行控制良好的临床研究以探讨GH和和GnRH类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-I等领域等领域特发性矮小特发性矮小GH治疗的反思治疗的反思-1是否一种是否一种“病病”“illness”？是是 矮矮不是不是 统计学诊断和父母的过高期望统计学诊断和父母的过高期望 Is treating a poorly defined illness ethical?Paul J Caldwell general practitionerBeverley,North Humberside HU17 8UQ,UK【BMJ 2011;342:d2144 doi:10.1136/bmj.d2144】谢谢！
