1、维生素维生素K缺乏诱导蛋白缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)作为作为肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展肝细胞癌血清肿瘤标志物的临床应用进展1 1目录目录lPIVKA-II 介绍介绍lPIVKA-II 国内外的准入和应用情况国内外的准入和应用情况lPIVKA-II 成熟度、有效性、适用性成熟度、有效性、适用性l各医院各医院PIVKA评估数据评估数据2 2PIVKA-II 介绍介绍l维生素维生素K缺乏或拮抗剂缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（诱导的蛋白质（Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II），又叫脱），又叫脱-羧羧基凝血酶原基凝
2、血酶原【Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)】lPIVKA-II在以下患者的血清中出现在以下患者的血清中出现 -维生素维生素K缺乏缺乏 -使用华法林治疗使用华法林治疗 -HCC：1984年首次被描述为肿瘤标志物年首次被描述为肿瘤标志物(Liebeman,1984)3 3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前体正常凝血酶原异常凝血酶原异常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝细胞内肝细胞内10个个羧羧基谷氨酸残基基谷氨酸残基Howard A.Liebman,等等:
3、在经活检确实为肝细胞癌的在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有个患者中，我们发现有69个患者个患者(91%)的血清含的血清含有脱有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者或转移性肝癌患者(平均水平平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。在在5个使用维生个使用维生素素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有
4、降低，说明它的出现并不是因为维生素治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和名患者中，经异常凝血酶原和甲甲胎蛋白的联合检测，胎蛋白的联合检测，有有64名患者名患者(84%)确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发
5、性肝癌的实验室诊断中是确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。有用的。(N Engl J Med 1984;310:142731.)4 4PIVKA-II的浓度的浓度(正常人正常人,肝细胞癌肝细胞癌,慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎,转移性肿瘤转移性肿瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAH5 5活检确实为肝细胞癌活检确实为肝细胞癌76例例69/76（91%）PIVKA-I
6、I 阳性阳性平均水平平均水平900ng/ml42100PIVKA-II和和AFP互为补充互为补充Mita et al.Cancer 82:1643,1998小的单体HCC，最大直径小于2cm6 6PIVKA-II 国内外的准入和应用情况国内外的准入和应用情况国外：国外：l在日本，已将PIVKA-II检测项目列入【日本肝癌学会肝癌诊疗规范2009年版】中，用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊断。l在日本，PIVKA-II的产品销量为120万测试/年。2011年开始销往海外，并且海外市场不断扩大。l对PIVKA-II作了大量研究，并已发表论文千余篇。准入情况：准入情况：l欧盟CE认证、日
7、本厚生劳动省认证。国内：国内：l卫生部发布的【原发性肝癌诊疗规范（2011年版）】中用于肝细胞癌辅助诊断的标志物包括PIVKA-II。l东方肝胆外科医院、中山大学附属第一医院、西京医院等已开展相关研究，并发表若干文献。准入情况：准入情况：l中国CFDA上市许可。目前目前PIVKA-II检测在日本检测在日本、韩国韩国、美国为保险适用项目。美国为保险适用项目。日本n对肝硬化、慢性肝炎的肝细胞癌筛查：每月一回AFP或者PIVKA-II。n肝脏肿瘤的辅助诊断：以确证肝细胞癌为目的的AFP和PIVKA-II可同时检测。AFP-L3组合AFP或者AFP-L3组合PIVKA-II只以一项为主。n肝细胞癌的治
8、疗效果判定和复发指标：AFP和PIVKA-II可同时检测。韩国nPIVKA-II 检测保险适用。美国nCPT code 83951，在参比试验室保险适用可能。7 7中国肝癌规范化诊治指南中国肝癌规范化诊治指南8 8日本日本HCC的早期诊断的早期诊断-定期检查定期检查极高危人群极高危人群(肝硬化肝硬化)间隔间隔3至至4个月超声检查个月超声检查间隔间隔3至至4个月个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测检测间隔间隔6至至12个月个月CT/MRI检查检查(可选可选)高危高危人群人群(乙乙型型 丙丙型慢性肝炎型慢性肝炎,非非病毒病毒性肝硬性肝硬化化)间隔间隔6个月超声检查个月超声检查间隔间隔6个
9、月个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测检测The Japan Society of Hepatology日本肝病学会日本肝病学会9 9欧洲的报告欧洲的报告，日本的经验日本的经验欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。日本在1980年推出其为HCC患者制定的筛查方案，那时HCC患者的5年生存率为5.1%。随着筛查方案的推行和HCC治疗方面取得的进展，在过去的15年里，HCC患者的生存率从5.1%提高到42.7%。1010PIVKA-II 检测技术成熟度检测技术成熟度l检测原理：化学发光酶免疫分析法（检测原理：化学发光酶免疫分析法（Chemiluminesce
10、nt Enzyme Immunoassay,CLEIA）RIAELISA改良改良ELISACLEIA化学发光法是在放免和酶免两种方法基础上改进的一种新方法，无放射性和致畸物质，兼具以上两种方法的优点，且灵敏度和特异性高，是目前体外诊断检测方法中的佼佼者，已广泛用于目前的常规临床检测。11111212在不同疾病类型中检测在不同疾病类型中检测PIVKA-II分组分组例数例数PIVKA-II 阳性率阳性率肝细胞癌31777.3%慢性肝病162 7.4%继发性肝癌15123.2%其他肝脏病变167 7.8%消化系统肿瘤152 7.9%健康人150 2.0%不同疾病类型不同疾病类型PIVKA-II的数值
11、分布的数值分布与肿瘤分期与肿瘤分期的相关性的相关性分组分组例数例数均值均值(mAU/mL)(mAU/mL)中位中位数数(mAU/mL)(mAU/mL)、期1210820.6 557.0期1414422.91788.5期5880653.78171.0PIVKA-II 有效性有效性(1)-中国境内的临床试验中国境内的临床试验1313单独诊断时的诊断学评价单独诊断时的诊断学评价灵敏度灵敏度特异性特异性准确性准确性PIVKA-II77.3%90.4%86.6%AFP72.2%90.4%85.2%联合诊断时的诊断学评价联合诊断时的诊断学评价灵敏度灵敏度特异性特异性准确性准确性PIVKA-II+AFP86
12、.1%83.1%84.0%联合诊断在灵敏度和特异性联合诊断在灵敏度和特异性平衡方面有优越性平衡方面有优越性PIVKA-II 有效性有效性(2)-中国境内的临床试验中国境内的临床试验国外的研究显示国外的研究显示Cut off 20253035404550灵敏度灵敏度85.1%81.0%79.3%75.6%72.7%69.5%66.7%特异性特异性50.5%74.3%89.0%93.6%95.4%97.2%97.2%Cut off10152025303540灵敏度灵敏度77.7%71.1%65.3%62.8%60.3%54.5%52.1%特异性特异性47.7%61.5%63.3%65.1%67.9
13、%72.5%76.1%PIVKA-II (mAU/mL)AFP (ng/mL)(Source:Herai,et al.The Japan Society for Clinical Laboratory Automation 2007)2012年，年，Fujirebio对中国对中国1099名患者进行临床试验研究显示名患者进行临床试验研究显示1414PIVKA-II 有效性有效性(3)-中国境内的临床试验中国境内的临床试验在中国医学科学院肿瘤医院，对在中国医学科学院肿瘤医院，对69例经过手术、肝动脉化学栓塞疗法和射频例经过手术、肝动脉化学栓塞疗法和射频消融术治疗后病情有缓解的患者进行研究。消融术治
14、疗后病情有缓解的患者进行研究。治疗前治疗前治疗后治疗后p值阳性阴性阳性率阳性阴性阳性率PIVKA-II531676.8%105914.5%0.001AFP343549.3%175224.6%0.003BeforeAfter100101102103104105PIVKA-IICut-off(mAU/ml)BeforeAfter100101102103104105106AFPCut-off(ng/ml)1515PIVKA-II 有效性有效性(4)-肝细胞癌复发的检测肝细胞癌复发的检测AFPPIVKA-II肿瘤标记物水平肿瘤标记物水平0100200300400500最初最初术后术后6个月12个月18
15、个月24个月时间时间在肝细胞癌复发时，在肝细胞癌复发时，PIVKA-II检测值达到检测值达到455 mAU/mL，而，而AFP处于正常水平处于正常水平(Kim DY,2007)肝细胞癌复发后，肝细胞癌复发后，PIVKA-II和和AFP检测值的变化检测值的变化PIVKA-IIAFP国外的研究显示国外的研究显示(Source:M.Sakon et al.Journal of Japan Surgical Society 1990)(Source:Adapted from DY Kim et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology,20091616PI
16、VKA-II 有效性有效性(5)配合影像学进行辅助诊断配合影像学进行辅助诊断病例142岁，男性，HBV引起肝硬化日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)2014/4/1515.5612014/6/618.97722014/8/4MRI(11mm HCC)2014/11/723.6258692014/11/1767.7824562病例日期AFP(ng/mL)PIVKA-II(mAU/mL)病例22014/4/174.041031 MRI(肝左叶及右后叶3.3*2.5cm占位，HCC)病例32014/11/78.6468CT示肝内实质占位，确诊示肝内实质占位，确诊HCC病例4201
17、4/11/1319.11843 肝段占位，确诊为多中心肝癌l当肿瘤标志物水平超过临界值时，即使腹部超声无法检测到病变，也需要实施更高灵敏度的检查，如动态CT、MRI以确定诊断。l期待具有适合以上判断的高阳性似然比的肿瘤标志物。（Source:西南医院感染科)PIVKA-II 社会适用性社会适用性l肝细胞癌是世界上患者最多的恶性肿瘤之一。肝细胞癌是世界上患者最多的恶性肿瘤之一。每年有60万人死于肝癌，中国占半数以上（约35万人），新发病例约36万。(Source:Liver cancer epidemic in China:Past,present and future 2011)l在中国，肝细
18、胞癌大多与在中国，肝细胞癌大多与HBV、HCV感染有关，感染有关，其中，其中，90%有有HBV感染背景。感染背景。我国现有HBV感染者约9300万。(Source:Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China 2009)HCV感染者约560万。(Source:中国丙型肝炎血清流行病学研究 2011)l早期诊断率低，确诊时多数病人已进入中晚期，治疗困难，预后很差，严重的威早期诊断率低，确诊时多数病人已进入中晚期，治疗困难，预后很差，严重的威胁人民群众的身体健康和生命安全。胁人民群众的身体健康和生命安全。(Source:原发性肝癌诊疗规范 2
19、011年版)1717极高危组*：间隔3至4个月超声检查 间隔3至4个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测 间隔6至12个月CT/MRI检查（可选）日本的日本的监测方案监测方案高危组*：间隔6个月超声检查 间隔6个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测(Source:The Japan Society of Hepatology,Hepatology Research 2010)*乙型或丙型肝硬化患者*慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎和非病毒性肝硬化患者（如非酒精性脂肪性肝炎，原发性胆汁性肝硬化）PIVKA-II 临床实用性临床实用性l肝细胞癌的诊断肝细胞癌的诊断 -高危人群的筛查 -在
20、临床应用中，可配合影像学等对肝细胞癌进行辅助诊断 -能够预示肝细胞癌门脉浸润l肝细胞癌的动态监测肝细胞癌的动态监测 -辅助判断疾病进展 -肝细胞癌的预后判断 -治疗效果评估 -治疗后复发的早期检测l与与AFP无相关性，二者血清水平的变动互不依赖无相关性，二者血清水平的变动互不依赖 -临床中单独使用时，灵敏度和特异性较AFP更佳 -对于治疗效果的评估较AFP更佳 -在临床应用中，二者同时检测具有互补的效果，在灵敏度和特异性平衡方面较单独诊断有优越性18181919中国临床实验数据中国临床实验数据HCC病例数病例数PIVKA-II+AFP+PIVKA-II+AFP-PIVKA-II-AFP+PIV
21、KA-AFP-中国注册临床试验31763%14%9%14%西南医院13564%12%10%14%浙江肿瘤医院27753%22%8%17%文献临床数据10631%21%26%22%从四份临床研究结果，可以看出:a)PIVKA-II可提升HCC14%-22%检出率b）PIVKA-II联合AFP可将单独诊断HCC阳性率由60%提高至85%分析：分析：PIVKA-II呈现高值的疾病呈现高值的疾病疾病疾病 病情病情备注备注肝细胞癌酒精性肝硬化Vitamin K摄取不足闭塞性黄疸Vitamin K在肠道中的吸收抑制肝内胆汁瘀滞华法林的给药华法林的给药Vitamin K循环受抑头孢烯类抗生素的给药Matsuoka et al.Medicina 2010 肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由Vitamin K缺乏引起。需特别注意华法林给药患者(数千-数万mAU/ml)20202121
