1、实验室控制系统实验室控制系统2023-1-21vICHQ7AvICHQ系列指南系列指南vFDA/FDA/cGMPcGMPvUSPUSP2023-1-22v人员要进行相应的培训并应具有一定的资人员要进行相应的培训并应具有一定的资质质v质量部门有独立于生产部门的充分的实验质量部门有独立于生产部门的充分的实验设施设施 v实验室配备有足够的工作人员（监督和操实验室配备有足够的工作人员（监督和操作人员）作人员）v原料、中间体、原料、中间体、APIsAPIs、标签标签&包装材料应有包装材料应有书面质量标准书面质量标准 2023-1-23v物料的取样、检验、批准或拒绝以及这些物料的取样、检验、批准或拒绝以及
2、这些行为及数据的记录和保存应有书面规程行为及数据的记录和保存应有书面规程v变更控制的书面规程变更控制的书面规程v分析方法验证分析方法验证/再验证再验证v对照品（一级对照品，工作对照品）的管理对照品（一级对照品，工作对照品）的管理 v仪器应确认仪器应确认 v校验应有书面规程，时间频率、记录校验应有书面规程，时间频率、记录2023-1-24v计算机化处理试验结果和相关数据应进计算机化处理试验结果和相关数据应进行验证并确保安全；应建立相应的系统行验证并确保安全；应建立相应的系统以保证所有试验数据的完整性以保证所有试验数据的完整性v应有对不符合质量标准（不合格）结果应有对不符合质量标准（不合格）结果的
3、处理的的处理的SOPSOPv所有实验室控制规程应被遵循并记录所有实验室控制规程应被遵循并记录v杂质概况研究及分析方法杂质概况研究及分析方法v稳定性试验及留样管理稳定性试验及留样管理2023-1-25v人员的资质人员的资质v分析仪器的确认和校验分析仪器的确认和校验v分析方法的验证分析方法的验证v杂质研究杂质研究v取样及样品管理取样及样品管理v对照品的管理对照品的管理v稳定性试验稳定性试验vOOSOOS结果的处理结果的处理 v记录及记录及COACOAv微生物限度检查管理微生物限度检查管理2023-1-26实验室人员及管理人员应有足够的资质实验室人员及管理人员应有足够的资质胜任其指定的工作任务胜任其
4、指定的工作任务每人的工作任务应有书面规定每人的工作任务应有书面规定应接受过与其工作相关的专业技术教育，应接受过与其工作相关的专业技术教育，有一定的工作经验，接受过相关的培训有一定的工作经验，接受过相关的培训培训应包括专业技术培训和培训应包括专业技术培训和GMPGMP培训培训培训的效果应有书面文件证明培训的效果应有书面文件证明2023-1-27仪器确认的内容和要求仪器确认的内容和要求系统适应性试验系统适应性试验变更控制变更控制校验校验2023-1-28vDQ：明确用户需求（明确用户需求（user requirements）书面规定所需仪器的技术规格、技术参数书面规定所需仪器的技术规格、技术参数及
5、适用性指标。如：模块及适用性指标。如：模块/组合仪器组合仪器?工作工作站？数据表达？手动站？数据表达？手动/自动进样自动进样?仪器的材仪器的材质？价格？质？价格？2023-1-29DQ续续供应商的选择供应商的选择 根据用户需求选择根据用户需求选择 供应商有研发、生产和检测的质量系统供应商有研发、生产和检测的质量系统 供应商可以提供充分的安装、维修服务和培训支持供应商可以提供充分的安装、维修服务和培训支持 供应商审计供应商审计 样品检测样品检测 其他用户的信息其他用户的信息 2023-1-210vIQ 收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括:系统描述系统
6、描述:如：生产商、型号、序列号、软件版本如：生产商、型号、序列号、软件版本等，必要时用图示；等，必要时用图示；仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文件件2023-1-211IQ-续续公共设施公共设施/设备设备/环境：确认仪器安装位置满足环境：确认仪器安装位置满足生产商要求的环境，常识性的判断；生产商要求的环境，常识性的判断；网络和数据储存：确认网络连接和数据储存功网络和数据储存：确认
7、网络连接和数据储存功能正常能正常组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供应商组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊断和测试，测试的方法和标准由供应商提供，断和测试，测试的方法和标准由供应商提供，任何异常现象都应记录。任何异常现象都应记录。2023-1-212IQ-续续建立校验计划建立校验计划建立预防性维保方案建立预防性维保方案确认有关操作的确认有关操作的SOPsSOPs确认确认IQIQ操作人员经过专业培训操作人员经过专业培训2023-1-213vOQ：固定参数：检测仪器不会发生变化的固定参数，固定参数：检测仪器不会发
8、生变化的固定参数，如：长、宽、高、重量等。如果用户对供应商如：长、宽、高、重量等。如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需要再检测要再检测。*固定参数的确认也可以在固定参数的确认也可以在IQIQ中进行中进行安全数据处理：如：储存，备份和存档等安全数据处理：如：储存，备份和存档等2023-1-214OQ-续续仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行；重明仪器可以按照生产商和用户的要求运行；重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择，要参数应根据不同仪器及不同使用目的选
9、择，其标准可以参考供应商提供的信息其标准可以参考供应商提供的信息。有些有些OQOQ的测试参数在日常使用过程中不需定期的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行重复进行仪器发生大修或改造需重做仪器发生大修或改造需重做OQ2023-1-215OQ续续Case studyHPLC泵流速泵流速梯度线性梯度线性检测器波长准确度检测器波长准确度柱烘箱温度柱烘箱温度峰面积的准确度峰面积的准确度峰保留时间的准确度峰保留时间的准确度2023-1-216vPQ性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的；符合预期的使用目的；结合用户实际使用方法的系统适用性进行
10、；结合用户实际使用方法的系统适用性进行；定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定：日、周、月、年定：日、周、月、年 系统适用性可做为补充但不能替代系统适用性可做为补充但不能替代2023-1-217PQ续续预防性维保和维修：根据预防性维保和维修：根据PQPQ测试的结果对仪器测试的结果对仪器进行维保或维修；制定定期维保规程（进行维保或维修；制定定期维保规程（PMPM）；）；维修或维保后进行相应的维修或维保后进行相应的PQPQ制定操作、校验和维保制定操作、校验和维保SOPSOP：建立仪器使用日建立仪器使用日志，记录所有维保和校验活动志，记录所有维保和校验活动
11、用户现场进行用户现场进行2023-1-218PQ续续HPLCPQ关键参数关键参数2023-1-219v分类分类固件固件仪器控制、数据获取和处理软件仪器控制、数据获取和处理软件独立软件独立软件2023-1-220v固件固件计算机化的分析仪器含有的配有低水平软计算机化的分析仪器含有的配有低水平软 件的集成芯片。件的集成芯片。操作人员通过固件操作仪器操作人员通过固件操作仪器用户不能改变固件的设计和功能用户不能改变固件的设计和功能仪器的一部分仪器的一部分与仪器的确认仪器完成与仪器的确认仪器完成固件版本变更应遵循变更控制程序固件版本变更应遵循变更控制程序2023-1-221v仪器控制，数据读取和处理软件
12、仪器控制，数据读取和处理软件计算机化仪器中负责仪器控制、数据读计算机化仪器中负责仪器控制、数据读取和处理的软件取和处理的软件生产商进行生产商进行DQ，提供验证报告提供验证报告用户现场进行用户现场进行IQ/OQ/PQ2023-1-222v独立软件独立软件操作系统操作系统l应当使用众所周知的操作系统应当使用众所周知的操作系统l在硬件验收测试和设备在硬件验收测试和设备IQIQ中记录名称和版本号中记录名称和版本号l新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新系统、修订系统或删除系统后对应用的影响；在这种情系统、修订系统或删除系统后对应用的影响；在这种情况
13、下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的况下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的升级之后升级之后2023-1-223应用软件应用软件l生产商进行完整的验证生产商进行完整的验证l不必验证软件包，验证应集中在应用上不必验证软件包，验证应集中在应用上l需要验证的内容需要验证的内容 系统需求和功能系统需求和功能 应用程序使用高级语言或宏指令编制应用程序使用高级语言或宏指令编制 数据的完整性、正确性和可靠性数据的完整性、正确性和可靠性 操作程序操作程序2023-1-224v设备、软件和分析的运行和被分析的样设备、软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统品构成了完整的系统v在分析样品前
14、，分析过程中对系统的检在分析样品前，分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性查以保证系统运行的完整性系统的精密度系统的精密度分离参数分离参数v系统适用性应结合确认参数进行系统适用性应结合确认参数进行2023-1-2252023-1-226v已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行v根据变更的程度决定是否重新进行确认根据变更的程度决定是否重新进行确认v固件、仪器控制、数据读取和处理软件的固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认更换应对受影响的仪器进行完整的再确认v应遵循变更控制程序应遵循变更控制程序2023-1-227vICH
15、Q7A中的要求中的要求5.30 5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验程序和规定的计划周期进行校验5.31 5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验的标准的标准来进行设备校验5.32 5.32 校验记录应当加以保存校验记录应当加以保存5.33 5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校应当知道并可证实关键设备的当前校验状态验状态2023-1-228vICH Q7A中的要求续中的要求续5.34
16、5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器不应当使用不符合校验标准的仪器5.35 5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响的质量是否有影响2023-1-229v计量器具计量器具A A类类l国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具例如列入强制检定目录的计量器具B B类类l对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量对产品质量和工
17、艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准器具，可自行校准对计量数据有准确度要求的计量器具对计量数据有准确度要求的计量器具固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具许拆装的计量器具2023-1-230v计量器具计量器具C C类类l一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准可自行校准固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具无准确度要求的指示性计量器具无准确度要求的指示性计量器具2023-1-231v计量器具的管理计量器具的管理强制检定强制检定
18、l企业的最高计量标准器企业的最高计量标准器l用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具l应登记造册上报技术监督部门应登记造册上报技术监督部门l执行强制检定的规定执行强制检定的规定非强制检定非强制检定l制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期2023-1-232v不合格计量器具的处理不合格计量器具的处理不合格计量器具不合格计量器具l已损坏已损坏l过载或误操作过载或误操作l显示不正常显示不正常l功能出现可疑情况功能出现可疑情况l超过检
19、定周期超过检定周期l封签的完整性被破坏封签的完整性被破坏2023-1-233处理方法处理方法l立即停用并做好标记立即停用并做好标记l重新检定合格后才可继续使用重新检定合格后才可继续使用l重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序序2023-1-234v周期校验的管理方法周期校验的管理方法数量较少、精密度较高的仪器仪表数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家送国家计量部门检定计量部门检定数量多、较为通用的器具由生产商或代理服数量多、较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验务商进行校验在线控制用仪表在线控制用仪表l自行编制规程进行管理自行编制规程进行管理
20、非关键部位的指示性仪表非关键部位的指示性仪表l常规检查，运行正常即可常规检查，运行正常即可2023-1-235vA A组组通过肉眼观察其是否符合用户需求通过肉眼观察其是否符合用户需求不需独立的确认程序不需独立的确认程序光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生器、烘箱、涡流混合器等发生器、烘箱、涡流混合器等2023-1-236vB组组通过仪器的通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求可以判断是否符合用户需求安装相对简单安装相对简单错误产生的原因可以通过简单的观察发现错误产生的原因可以通过简单的观察发现天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、天平、培养器、熔点
21、测定仪、马弗炉、pH计、计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪、冰移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪、冰箱等箱等2023-1-237vC C组组用户需求的确认复杂专业与应用相结合用户需求的确认复杂专业与应用相结合安装过程复杂需专业人员进行或协助安装过程复杂需专业人员进行或协助完整的确认完整的确认DQ/IQ/OQ/PQDQ/IQ/OQ/PQ原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、测器、电子显微镜、元素分析仪、GCGC、HPLCHPLC、MSMS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x
22、 x光衍射分光光度计等光衍射分光光度计等2023-1-238DQIQ OQPQ购买前购买前每台仪器的安装每台仪器的安装安装后安装后/重大维修后重大维修后定期进行定期进行活动活动保证供应商保证供应商DQDQ系统描述系统描述固定参数固定参数预防维保和预防维保和维修维修保证生产商提保证生产商提供充足的支持供充足的支持仪器运输仪器运输SOPs-SOPs-操作、操作、校验，维保校验，维保仪器适合用户仪器适合用户使用要求使用要求公用设施公用设施/环境环境网络和数据储存网络和数据储存 安全数据储存、备份、安全数据储存、备份、归档归档组合安装组合安装功能测试功能测试性能测试性能测试2023-1-2392023
23、-1-240v药典或官方标准收载的方法药典或官方标准收载的方法不需完整验证不需完整验证需验证方法的适用性需验证方法的适用性v自研方法或对官方标准进行了大幅调整自研方法或对官方标准进行了大幅调整需完整验证需完整验证2023-1-241v典型分析方法验证的项目：典型分析方法验证的项目：专属性专属性 specificity 精密度精密度 precision准确度准确度 accuracy检测限检测限 detection limit 定量限定量限 quantitation limit线性线性 linearity范围范围 range 耐用性耐用性 robustness 2023-1-242v专属性定义：指
24、一种方法在有可能的干扰物质（如杂质、定义：指一种方法在有可能的干扰物质（如杂质、降解产物和基质）存在时，能够准确无误地评估降解产物和基质）存在时，能够准确无误地评估 被分析物的能力被分析物的能力鉴别鉴别:确保可以鉴别被分析物确保可以鉴别被分析物纯度检查：确保所有的分析过程能够为杂质的含量提纯度检查：确保所有的分析过程能够为杂质的含量提供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、有机挥发性杂质检查等有机挥发性杂质检查等含量测定：提供准确的检测结果以保证含量样品中被含量测定：提供准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误分析物的含量
25、或效价值准确无误2023-1-243v专属性专属性方法方法定性分析（鉴别）：样品阳性结果空白阴性结定性分析（鉴别）：样品阳性结果空白阴性结果结构相似物质的阴性结果；果结构相似物质的阴性结果；杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品加入样品中；加入样品中；杂质检查（对照品不可得）：杂质检查（对照品不可得）：用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质概况概况2023-1-244杂质检查（对照品不可得）杂质检查（对照品不可得）使用其他技
26、术对峰纯度进行检查，使用其他技术对峰纯度进行检查，如二极管阵列检测器、如二极管阵列检测器、MS等等含量测定：含量测定：被分析物与其他干扰峰完成分离。向样品中加入被分析物与其他干扰峰完成分离。向样品中加入一定量的干扰物，含量测定的结果不受干扰；检一定量的干扰物，含量测定的结果不受干扰；检查主峰的纯度查主峰的纯度2023-1-245v精密度精密度precision 定义：对均一样品重复取样检测每个检测结果定义：对均一样品重复取样检测每个检测结果间的接近程度，间的接近程度，RSD%,CV%重复性重复性repeatability：短时间内同一分析人员使用短时间内同一分析人员使用 同一仪器同一仪器 中间
27、精密度中间精密度intermediate precision:在同一实验在同一实验 室内的变化，如不同分析时间、不同分析人员、不室内的变化，如不同分析时间、不同分析人员、不 同分析仪器同分析仪器 重复性重复性reproducibility:在不同实验室内重复在不同实验室内重复 2023-1-246v精密度精密度方法方法 100100浓度浓度66次次 3 3浓度浓度3 3次次2023-1-247v准确度准确度定义：方法的检测结果与真实值的接近程度。定义：方法的检测结果与真实值的接近程度。方法：方法：原料药：分析已知含量的对照品；第二种确定原料药：分析已知含量的对照品；第二种确定 的方法分析，结果
28、比较的方法分析，结果比较 制剂：加样回收；第二种确定的方法分析，结制剂：加样回收；第二种确定的方法分析，结 果比较果比较 应在方法的范围内应在方法的范围内 计算回收率：计算回收率：3 3浓度浓度3 3次次 2023-1-248v检测限检测限detection limit定义：在声明的实验条件下所能检测到的被分定义：在声明的实验条件下所能检测到的被分析物的最小量。限度检查的指标；表示为在样析物的最小量。限度检查的指标；表示为在样品中的浓度品中的浓度,ppm方法：方法：检测已知浓度的样品检测已知浓度的样品(对照品对照品)杂质的杂质的DLDL0.05%0.05%信噪比信噪比2:1/3:12:1/3:
29、12023-1-249v定量限定量限quantitation limit 定义：在声明的实验条件下被分析物可被定量定义：在声明的实验条件下被分析物可被定量分析并能满足合格的精密度和准确度的最小值。分析并能满足合格的精密度和准确度的最小值。微量物质的定量分析：有关物质定量分析，有微量物质的定量分析：有关物质定量分析，有机挥发性物质的定量分析。，机挥发性物质的定量分析。，ppm方法方法：已知浓度样品（对照品）已知浓度样品（对照品）相关物质相关物质2g/天天0.03%0.050.05%2023-1-262残留溶剂分类残留溶剂分类I I类溶剂：已知的致癌物质，高度可疑的致癌物质类溶剂：已知的致癌物质，
30、高度可疑的致癌物质和对环境有危害的物质；四氯甲烷、苯、和对环境有危害的物质；四氯甲烷、苯、1,21,2二二氯乙烷、氯乙烷、1,1-1,1-二氯乙烯，二氯乙烯，1,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷IIII类溶剂：无基因毒性的动物的致癌物质或其他类溶剂：无基因毒性的动物的致癌物质或其他可能导致不可逆毒性的物质如神经毒性或致畸性；可能导致不可逆毒性的物质如神经毒性或致畸性；其他怀疑有显著可逆毒性的溶剂；其他怀疑有显著可逆毒性的溶剂；IIIIII类溶剂：对人体有潜在的低毒性；限度类溶剂：对人体有潜在的低毒性；限度 5000ppm。没有足够毒性数据的溶剂：没有足够毒性数据的溶剂：2023-1-263
31、残留溶剂的使用原则残留溶剂的使用原则I类溶剂：避免使用；可以作为起始物料使用，应严格类溶剂：避免使用；可以作为起始物料使用，应严格控制限度；其他溶剂中可能存在的控制限度；其他溶剂中可能存在的I类溶剂也应控制类溶剂也应控制（如：甲苯中的苯，环己烷中的苯等）；使用定量方（如：甲苯中的苯，环己烷中的苯等）；使用定量方法法II类溶剂：遵循类溶剂：遵循ICH的限度使用，在前期步骤中使用的，的限度使用，在前期步骤中使用的，如果可以证明其在适当的中间体或成品中的含量不大如果可以证明其在适当的中间体或成品中的含量不大于限度的于限度的10，可以不作为日常检验项；用在最后纯，可以不作为日常检验项；用在最后纯化步骤
32、的，应作为成品的日常检验项；使用定量方法化步骤的，应作为成品的日常检验项；使用定量方法III类溶剂：类溶剂：LOD0.5%,与与II类溶剂同时使用，使用定类溶剂同时使用，使用定量方法量方法没有足够毒性数据的溶剂：尽量避免使用，若使用提没有足够毒性数据的溶剂：尽量避免使用，若使用提供毒理学数据论证限度供毒理学数据论证限度2023-1-264APIAPI的质量标准中通常应包括以下对杂质的描述的质量标准中通常应包括以下对杂质的描述:有机杂质有机杂质 每个已鉴别的特定杂质每个已鉴别的特定杂质 每个未鉴别的特定杂质每个未鉴别的特定杂质 任何任何鉴别域值的非特定杂质鉴别域值的非特定杂质 总杂质总杂质残留溶
33、剂残留溶剂无机杂质无机杂质2023-1-265v取样是按一定方案从总体产品中抽取能代表取样是按一定方案从总体产品中抽取能代表总体产品的样品，通过检验样品而对总体产总体产品的样品，通过检验样品而对总体产品的质量做出评价和判断。品的质量做出评价和判断。v取样应能够取样应能够代表代表总体产品的所有特性。总体产品的所有特性。v避免避免在取样时在取样时污染污染待验品，或对样品质量有待验品，或对样品质量有不利的影响不利的影响v根据书面的取样计划进行根据书面的取样计划进行v建立样品管理建立样品管理SOPSOP2023-1-266v取样计划包括取样计划包括 取样人员取样人员 取样的地点取样的地点 取样方法的详
34、细描述取样方法的详细描述 取样工具取样工具 取样量取样量 分装说明分装说明 避免污染的措施避免污染的措施 2023-1-267取样代表性的验证取样代表性的验证取样样品的容器取样样品的容器取样样品的标签取样样品的标签 所取样品的名称所取样品的名称 批号批号 抽取的原包装数量抽取的原包装数量 取样人签名取样人签名 取样日期取样日期取样记录取样记录2023-1-268v建立样品管理建立样品管理SOPSOP规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后处理程序处理程序防止样品在转运、处理和储存过程中降解、损防止样品在转运、处理和储存过程中降解、损失或破坏的程序失或破坏
35、的程序必要时规定对环境的控制条件必要时规定对环境的控制条件明确样品的标识明确样品的标识足够留样的样品足够留样的样品2023-1-269v一级对照品一级对照品（primary reference standard）官方对照品官方对照品（USP,EP,CP）企业自制企业自制v工作对照品工作对照品(in-house/secondary reference standard)2023-1-270vQ7AQ7A原则原则试剂和标准溶液应根据书面规程制备和标识；试剂和标准溶液应根据书面规程制备和标识；应适当规定使用期限应适当规定使用期限“used by”used by”APIAPI应有一级对照品，一级对照品
36、的来源、供应有一级对照品，一级对照品的来源、供应商建议的储存条件和使用方法应记录；官方应商建议的储存条件和使用方法应记录；官方认可来源的对照品如果按照供应商建议的储存认可来源的对照品如果按照供应商建议的储存条件储存则通常不需要检测条件储存则通常不需要检测2023-1-271如果官方一级对照品不可得，应建立企业内部如果官方一级对照品不可得，应建立企业内部的一级对照品；应进行适当的检测以建立此一的一级对照品；应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度，并保留这些检测的记级对照品的鉴别和纯度，并保留这些检测的记录录工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和储
37、存；每批工作对照品使用前都应与一级对照储存；每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较以确定其适用性；每批工作对照品都应品比较以确定其适用性；每批工作对照品都应根据书面方案进行定期再确认。根据书面方案进行定期再确认。2023-1-272建立一级对照品的要求建立一级对照品的要求制备方法制备方法充分鉴别信息，结构确证充分鉴别信息，结构确证杂质概况杂质概况纯度检查纯度检查质量标准质量标准定期检测定期检测2023-1-273工作对照品的要求工作对照品的要求制备方法制备方法质量标准质量标准使用前与一级对照品比较使用前与一级对照品比较2023-1-274ICHQ7A原则原则应建立一个文件化的持续监测的规程以
38、监控应建立一个文件化的持续监测的规程以监控APIsAPIs的稳定性特征，其结果用于制定确定适当的稳定性特征，其结果用于制定确定适当的贮存条件和复验期或有效期的贮存条件和复验期或有效期稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法稳定性指示性的方法稳定性试验的样品应模拟市售包装稳定性试验的样品应模拟市售包装2023-1-275通常情况下头三批销售批次的产品应放入稳定通常情况下头三批销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定复验期或有效期；但是如性监控计划中以确定复验期或有效期；但是如果以前的研究数据显示果以前的研究数据显示APIAPI预期至少在
39、两年内预期至少在两年内保持稳定，则试验用批次可少于保持稳定，则试验用批次可少于3 3批批每年应将至少一批生产（除非当年没有生产）每年应将至少一批生产（除非当年没有生产）的的APIAPI加入到稳定性监控计划中且至少每年检加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性测一次以确定其稳定性2023-1-276对于有较短有效期的对于有较短有效期的APIsAPIs，应当增加检测的频应当增加检测的频繁。如：对有效期只有一年或更短的生物技术繁。如：对有效期只有一年或更短的生物技术的或生物的及其他的的或生物的及其他的APIsAPIs，稳定性样品应在前稳定性样品应在前三个月每月检测一次，以后可每三个月检
40、测一三个月每月检测一次，以后可每三个月检测一次。如果已有的数据证明次。如果已有的数据证明APIAPI的稳定性不会发的稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔（如生变化可以考虑取消特定的检测间隔（如9 9个个月）月）适当情况下，稳定性样品的储存条件应与适当情况下，稳定性样品的储存条件应与ICHICH稳定性指南的条件一致稳定性指南的条件一致2023-1-277v长期稳定性试验长期稳定性试验v加速稳定性试验加速稳定性试验v强力破坏试验强力破坏试验2023-1-278试验条件条件条件一般情况一般情况 252/60%RH5%RH 302/65%RH5%RH冷藏冷藏53冷冻冷冻-2052023-1-2
41、79试验批次：正常销售试验批次：正常销售/中试批次中试批次3 3批批检测时间检测时间：0，3rd,6th,9th,12th,18th,24th,1次次/年年检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等含量及鉴别等 样品包装：与市售包装一致样品包装：与市售包装一致试验设备：稳定性试验箱或独立房间试验设备：稳定性试验箱或独立房间 记录：连续记录记录：连续记录2023-1-280试验条件试验条件条件条件一般情况一般情况 402/75%RH5%RH冷藏冷藏252/60%RH5%RH冷冻冷冻2023-1-281试验批次：正常销售试验批次：正常销售/中试批次
42、中试批次3 3批批试验时间：试验时间：6 6个月个月检测时间：检测时间：0，1st,3rd,6th检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等含量及鉴别等样品包装：与市售包装一致样品包装：与市售包装一致记录：连续记录记录：连续记录试验设备：稳定性试验箱试验设备：稳定性试验箱2023-1-282阐明药物的内在稳定性阐明药物的内在稳定性鉴别可能的降解产物鉴别可能的降解产物帮助建立可能的降解途径帮助建立可能的降解途径验证稳定性分析方法的稳定性指示性能力验证稳定性分析方法的稳定性指示性能力一批样品一批样品 2023-1-283 条件条件原料药原料药固体固
43、体溶液溶液/悬浊液悬浊液酸酸/碱碱 氧化氧化 光光 热热 热热/湿湿 建议进行建议进行 根据化合物特性选择进行根据化合物特性选择进行强力破坏试验的种类强力破坏试验的种类2023-1-284v酸酸/碱破坏试验碱破坏试验pH值范围：值范围：2，7，1012样品溶液浓度：一种浓度，样品溶液浓度：一种浓度，0.11.0mg/ml温度范围：室温温度范围：室温试验时间：试验时间：2 2周周/降解降解515，取时间较短取时间较短者者 2023-1-285v氧化氧化氧化剂：过氧化氢氧化剂：过氧化氢浓度：浓度：0.1%2%，一种一种/多种浓度多种浓度温度范围：室温温度范围：室温试验时间：试验时间：1 1天天20
44、23-1-286v湿热破坏试验湿热破坏试验方法：平铺一层于平皿上，厚度方法：平铺一层于平皿上，厚度33mm,mm,敞口存敞口存放放温度：温度：加速试验条件，加速试验条件，10递增，递增，5070；不易降解样品不易降解样品70湿度：多种湿度湿度：多种湿度，5075时间：时间：3个月个月/515降解，取最短者降解，取最短者2023-1-287v光光总可见光照度总可见光照度:1.21.2M luxh/更大更大总近紫外光计量：总近紫外光计量：200 200 watth/m2方法：具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙方法：具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯照射灯或金属卤化物灯照射D65
45、/ID65D65/ID65标准；标准；同时暴露在日光灯和近紫外灯下同时暴露在日光灯和近紫外灯下检测仪器：放射量测定器检测仪器：放射量测定器/光度计光度计样品：玻璃瓶或塑料碟，厚度样品：玻璃瓶或塑料碟，厚度33mm,mm,必要时加透必要时加透明盖保护明盖保护 2023-1-288定义：定义：Out of specification(OOS)结果：指所有不结果：指所有不符合新药申请文件中制定的质量标准，官方标符合新药申请文件中制定的质量标准，官方标准或生产商制定的质量标准的可疑的检验结果。准或生产商制定的质量标准的可疑的检验结果。包括：原料、中间体、包装材料、成品、稳定包括：原料、中间体、包装材料
46、、成品、稳定性试验样品等所有实验室检测。性试验样品等所有实验室检测。2023-1-289 OOSOOS结果调查结果调查vOOSOOS结果必须调查，批拒绝并不意味着结果必须调查，批拒绝并不意味着 可以取消调查可以取消调查v调查的结果和采取的后续措施应书面记录调查的结果和采取的后续措施应书面记录v调查应彻底、及时、无偏见、经科学论证、调查应彻底、及时、无偏见、经科学论证、完整记录完整记录2023-1-290 鉴别评估是实验失误导致的吗？否否是是调查结束/记录失败调查调查结论/记录2023-1-291分析人员的职责：分析人员的职责：v分析人员应意识到可能存在的问题分析人员应意识到可能存在的问题v分析
47、人员需确保使用了经验证合格的仪器设备分析人员需确保使用了经验证合格的仪器设备v分析人员应在废弃实验样品前检查试验结果与分析人员应在废弃实验样品前检查试验结果与标准是否符合标准是否符合v分析人员如果发现不明原因的分析人员如果发现不明原因的OOSOOS结果应立即结果应立即报告上级主管报告上级主管v在分析过程中有明显错误发生应立即停止试验，在分析过程中有明显错误发生应立即停止试验，并做好记录说明原因并做好记录说明原因2023-1-292主管人员职责：主管人员职责：l与分析人员讨论试验方法，确保分析人员正确实施与分析人员讨论试验方法，确保分析人员正确实施试验试验l检查原始分析结果包括色谱图和光谱图，鉴
48、别反常检查原始分析结果包括色谱图和光谱图，鉴别反常的和值得怀疑的信息的和值得怀疑的信息l考察仪器是否正常运行考察仪器是否正常运行l考察是否使用了正确的符合标准的对照品、溶剂、考察是否使用了正确的符合标准的对照品、溶剂、试剂和其他溶剂试剂和其他溶剂l评估检测方法确保该方法是根据已验证的标准运行评估检测方法确保该方法是根据已验证的标准运行l评估证据和结果记录评估证据和结果记录2023-1-293vOOSOOS评估结果非试验误差时进行全面不合格调评估结果非试验误差时进行全面不合格调查查v调查根据已制定的规程实施调查根据已制定的规程实施v调查应由质量控制部门实施，其他所有相关调查应由质量控制部门实施，
49、其他所有相关部门参加包括：生产、工艺开发、维保和工部门参加包括：生产、工艺开发、维保和工程部门等程部门等2023-1-294不合格调查记录应反映以下内容：不合格调查记录应反映以下内容：l调查的原因已经明确调查的原因已经明确l可能导致问题的工艺步骤应加以总结可能导致问题的工艺步骤应加以总结l对文件审核的结果应与实际或可能的原因同对文件审核的结果应与实际或可能的原因同时提交时提交l应进行相应的回顾调查确定相同的问题以前应进行相应的回顾调查确定相同的问题以前是否发生过是否发生过l描述采取的纠错行动描述采取的纠错行动2023-1-295v重新检测重新检测retesting v重新取样重新取样resam
50、pling 2023-1-2961 1、重新检测重新检测原始样品的一部分原始样品的一部分基于坚实的科学依据基于坚实的科学依据不同人员检测不同人员检测规定重新检验的次数（规定重新检验的次数（SOPSOP）2023-1-2972 2、重新取样、重新取样l样品没有代表性时进行样品没有代表性时进行l相同批重新取样相同批重新取样l与原始样品相同方法检测与原始样品相同方法检测l取样方法错误：建立新的取样方法和规程取样方法错误：建立新的取样方法和规程2023-1-298阐明调查结果阐明调查结果 非质量原因：原检验结果作废，不能作为评非质量原因：原检验结果作废，不能作为评估该批质量的依据，重新检验结果取代估该
