1、四、实验性研究四、实验性研究一、定一、定 义义 实验流行病学研究实验流行病学研究 以人群为研究对象的实验研究以人群为研究对象的实验研究 :又称又称 流行病学实验流行病学实验（epidemiologic experiment）干预研究（干预研究（intervention study）流行病学实验（流行病学实验（epidemiological epidemiological experimentexperiment）是以人类（病人或正常人）是以人类（病人或正常人）为研究对象，将研究对象随机分为实验组为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组干预措施，然后，和对照组，给予实验组干预措施
2、，然后，随访观察一段时间，并比较两组人群的结随访观察一段时间，并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上局，对比分析实验组与对照组之间效应上的差别，判断干预措施的效果。的差别，判断干预措施的效果。观察（观察（observation)observation)对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”实验实验(experiment)(experiment)对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安安排排”，并观察其效应的研究，并观察其效应的研究二、发展简史二、发展简史 实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群
3、实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局三、原理模式图三、原理模式图四、基本特点四、基本特点前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理.药物药物 疫苗疫苗随机随机 研究对象随机分配到实验组研究对象随机分配到实验组 对照组对照组对照对照 有平行的或可比的实
4、验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组.实验结实验结果的差别归因于干预处理的效应果的差别归因于干预处理的效应.五、实验流行病学的主要用途五、实验流行病学的主要用途（一）检验病因假设（一）检验病因假设常用于疾病流常用于疾病流行因素和病因的研究；行因素和病因的研究；（二）评价某种疾病的防制效果；（二）评价某种疾病的防制效果；（三）评价保健设施和保健工作；（三）评价保健设施和保健工作；（四）评价某种新的治疗药物、疗法或（四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。制剂的效果。六、主要类型六、主要类型临床试验临床试验（clinical trial)based-patients现场实验现场实验(fi
5、eld trial)based-population社区干预实验社区干预实验(community intervention trial)based-community七七 设计和实施设计和实施 明确研究目的明确研究目的 确定研究和设计类型确定研究和设计类型 选择研究现场选择研究现场 选择研究对象选择研究对象 确定干预措施确定干预措施 确定样本量确定样本量 随机化分组随机化分组包括包括1414个基本内容个基本内容 确定对照的方式确定对照的方式 盲法的应用盲法的应用 确定实验观察期限确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统确定基线数据，建立监测
6、系统 对象的随访和资料收集对象的随访和资料收集 确定统计分析方法确定统计分析方法明确研究目的明确研究目的实验目的必须明确，因为实验目的必须明确，因为实验设计是围绕着实验设计是围绕着研究目的进行的研究目的进行的。如效果指标，应该把效果。如效果指标，应该把效果作量的估计作量的估计;如考核预防措施的效果，应考虑如考核预防措施的效果，应考虑是控制个体发展，还是控制疾病流行是控制个体发展，还是控制疾病流行;如考如考核治疗措施的效果，应考虑是降低病死率，核治疗措施的效果，应考虑是降低病死率，或是提高好转率，还是彻底治愈。或是提高好转率，还是彻底治愈。通常一次实验只解决一个问题。通常一次实验只解决一个问题。
7、选择实验现场选择实验现场 人口相对稳定，流动性小，有足够数量人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率定的发生率 评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区疾病流行的地区 较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等疫保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受领导重视，群众愿意接受 选择研究对象选择研究对象对干预措施有效对干预措施有效研究对象的代表性好研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高预期结局事件发
8、生率较高容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验 样本量确定样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率发生率第第I I型（型（）错误出现的概率错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率错误出现的概率单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量 样本量计算样本量计算22122211)()1()1()1(2ppppppZppZNN N：为计算所得一个组的样本大小为计算所得一个组的样本大小p对照对照组发组发生率生率水平相水
9、平相应的标应的标准正态准正态差差试验试验组发生率组发生率为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差（p1+p2）/21 1计数资料计数资料非连续变量样本量大小的估计：非连续变量样本量大小的估计：青霉素青霉素治疗慢性治疗慢性气管炎气管炎的近期控制率过去经验为的近期控制率过去经验为20%20%。现试用中草药治疗，以青霉素治疗为对照，要求该中现试用中草药治疗，以青霉素治疗为对照，要求该中草药的近期控制率达草药的近期控制率达40%40%才值得推广使用，则每组最少才值得推广使用，则每组最少要多少病例才能得出两者差别有统计学意义（设要多少病例才能得出两者差别有统计学意义（设=0.05=0.05，把握
10、度，把握度1-=80%1-=80%）。）。3.02/)(21pppP P1 1=20%,p=20%,p2 2=40%,Z=40%,Z=1.96,Z=1.96,Z=0.84=0.8464)()1()1()1(222122211ppppppZppZN每组需观察每组需观察6464例。例。连续变量（计量资料）样本大小的估计：连续变量（计量资料）样本大小的估计：222)(2dZZNa公式适用于公式适用于N30N30时时 估计的估计的标准差标准差两组连续变两组连续变量均值之差量均值之差水平相应的水平相应的标准正态差标准正态差为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差 假设合理膳食可以使干预组的血清胆
11、固醇水平较对照组降假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低低15mg/dl15mg/dl，已知从其它资料获得胆固醇标准差为，已知从其它资料获得胆固醇标准差为25mg/dl25mg/dl，=0.05=0.05，=0.05=0.05，试计算各组样本数，试计算各组样本数721525)64.196.1(2)(2222222dZZN每组需观察每组需观察7272例。例。简单随机化法简单随机化法(simple randomization)simple randomization)分层随机法分层随机法(stratified randomization)(stratified randomizati
12、on)整群随机法整群随机法(cluster randomization(cluster randomization)随机化分组随机化分组在实验研究中，在实验研究中，随机化随机化是一项极为重要的原是一项极为重要的原则，即将研究对象随机分配到实验组和对照组，则，即将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组，对照组已知和未知的混杂去，以平衡实验组，对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。（一）简单随机分组（一）简单随机分组 可将研究对象按照个人为
13、单位用掷硬币（正、反两面分别可将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病例卡号、工号、学号等）交替随机分配到实身份证号、病例卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。随机分组后，当样本较小时，每组内验组和对照组中去。随机分组后，当样本较小时，每组内个体数量相差较大，则需要再重新随机分组，直至达到预个体数量相差较大，则需要再重新随机分组，直至达到预定的均衡要求。定的
14、均衡要求。常用的随机化方法常用的随机化方法-简单随机化简单随机化 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向方法方法1 1欲分为几组，就除以几，根据余数分组：欲分为几组，就除以几，根据余数分组：方法方法2:2:排序排序将随机数字排序后分组，如下例：将随机数字排序后分组，如下例：欲将欲将9 9个对象分到个对象分到3 3组中，将随机数字按大小排序组中，将随机数字按大小排序,重复的和重复的和0 0去掉去掉,随机数随机数字字1-3 1-3 位为甲组位为甲组,4-6,4-6 为乙组为乙组,7-9,7-9为丙组为丙组（二）分层随机分组：（二）分层随机分组：按研究对象特征，
15、即可能产生混杂作用的某些因按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、病程、病情等）先进行分层，素（如年龄、性别、病程、病情等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到实验组和然后在每层内随机地把研究对象分配到实验组和对照组。对照组。（三）整群随机分组：（三）整群随机分组：按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民等为单位随机分组。一个医院、一个村庄或居民等为单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。性。设立对照设立对照原原 因因不能预知的结局不能
16、预知的结局霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effect）向均数回归向均数回归安慰剂效应安慰剂效应（placebo effect）潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响方方 式式安慰剂对照安慰剂对照自身对照自身对照 交叉对照交叉对照八八 资料的整理与分析资料的整理与分析 资料的整理资料的整理 资料的分析资料的分析 评价实验效应的主要指标评价实验效应的主要指标 一一 资料整理资料整理 整理资料是依据研究目的和设计对整理资料是依据研究目的和设计对 研究资料的完整性、规范性和真实性进研究资料的完整性、规范性和真实性进 行核实，并进一步录入、归类，使其系行核实，并进一步录入、归类，使其系 统化
17、、条理化，便于进一步分析统化、条理化，便于进一步分析 注意事项：注意事项：不能受主观因素影响人为取舍资料不能受主观因素影响人为取舍资料 二二 资料的分析资料的分析 统计描述统计描述 统计推断统计推断 临床和公共卫生意义分析临床和公共卫生意义分析 三三 评价实验效应的主要指标评价实验效应的主要指标定量指标定量指标定性指标定性指标 较高真实性和可靠性的测定方法较高真实性和可靠性的测定方法易于观察易于观察测量易为受试者所接受。测量易为受试者所接受。选择原则选择原则有效率有效率痊愈率痊愈率病死率病死率不良事件发生率不良事件发生率 常用指标常用指标生存率生存率保护率保护率效果指数效果指数抗体阳性率抗体阳
18、性率 事件发生率事件发生率评价预防效果的主要指标：评价预防效果的主要指标：1 1、保护率：（、保护率：（protective rateprotective rate，PRPR）2 2、效果指数（、效果指数（index of effectivenessindex of effectiveness，IEIE）%100对照组发病（死亡）率实验组发病（死亡）率对照组发病（死亡）率保护率实验组发病（死亡）率对照组发病（死亡）率效果指数 九九 临床试验临床试验 主要用途主要用途 临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则 临床试验的基本设计类型临床试验的基本设计类型 设计和实施中应注意的问题设计和实施中
19、应注意的问题 研究实例研究实例 临床试验临床试验 定义定义 是以是以病人病人为研究单位，用于药物为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法或疗效是否安全和有效的研究方法施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异 一一 临床试验的主要用途临床试验的主要用途 疗效评价疗效评价 诊断试验评价诊断试验评价 筛检研究筛检研究 预后研究预后研究 病因研究病因研究临床试验的特点临床试验的特点以以病人病人作为研究对象作
20、为研究对象研究多在研究多在医院医院进行进行临床试验多称为临床试验多称为治疗性试验治疗性试验(相对性相对性）临床试验的研究对象应尽可能一致临床试验的研究对象应尽可能一致应尽可能用应尽可能用盲法盲法随机分配治疗措施随机分配治疗措施对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因因如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。用安慰剂作为比较。新药的概念新药的概念 从药物学的观点出发，从药物学的观点出发，新药主要是指药物的结构、新药主要是指药物的结构、组成及其药理作用不同于现有药物的药物。组成及其药理作用不同于现有
21、药物的药物。根据根据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法规定：研制规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定，如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。部门批准后，方可进行临床试验。（一）新药上市前研究（一）新药上市前研究 新药上市前研究包括新药上市前研究包括新药临床前研究新药临床前研究和和新药临新药临床研究床研究。新药临床前研究新药临床前研究要经历要经历药学研究药学研究、药
22、理学研究药理学研究及及毒理学研究毒理学研究三个阶段。三个阶段。（一）新药上市前研究（一）新药上市前研究 药学研究药学研究工作是新药研究的最基本的工作。在进行工作是新药研究的最基本的工作。在进行临床研究以前首先应该确证新药化学结构或组分，临床研究以前首先应该确证新药化学结构或组分，在此基础上研究药物的制备工艺、制剂处方，并进在此基础上研究药物的制备工艺、制剂处方，并进行药物理化常数、纯度检查、含量测定、稳定性检行药物理化常数、纯度检查、含量测定、稳定性检测等质量研究，保证式样制品质量的一致性和进入测等质量研究，保证式样制品质量的一致性和进入临床试验后的安全性。临床试验后的安全性。药理学研究药理学
23、研究包括药物的一般药理学研究、主要药效包括药物的一般药理学研究、主要药效学研究以及药物动力学研究，以阐明药物作用的主学研究以及药物动力学研究，以阐明药物作用的主要药理特征，对机体主要系统的影响及其作用的靶要药理特征，对机体主要系统的影响及其作用的靶器官等，并研究机体对受试药物的处置规律，这是器官等，并研究机体对受试药物的处置规律，这是药物向临床研究过渡的重要试验依据。药物向临床研究过渡的重要试验依据。毒理学研究毒理学研究是药物安全性评价的重要部分，提供药是药物安全性评价的重要部分，提供药物有关试验研究的安全剂量范围、药物毒性作用的物有关试验研究的安全剂量范围、药物毒性作用的靶器官以及毒性的可逆
24、性等情况，为临床试验提供靶器官以及毒性的可逆性等情况，为临床试验提供安全性依据。主要包括动物急性毒性试验和动物长安全性依据。主要包括动物急性毒性试验和动物长期毒性试验。期毒性试验。HeywoodHeywood统计，人体用药的不良反应和药物动物毒性研究统计，人体用药的不良反应和药物动物毒性研究结果的相关率仅结果的相关率仅5%-25%5%-25%。自。自19611961年以来医学文献报道的年以来医学文献报道的1414种药物在临床应用过程中引起的重要的药物不良反应种药物在临床应用过程中引起的重要的药物不良反应共共1212类，其中类，其中8 8种药物不良反应经动物毒性试验证实，而种药物不良反应经动物毒
25、性试验证实，而另另6 6种药物的反应则未能在毒性试验中复制。种药物的反应则未能在毒性试验中复制。（二）新药临床研究（二）新药临床研究 新药在动物试验之后和获得新药在动物试验之后和获得新药证书新药证书之前，之前，必须进行临床试验研究。必须进行临床试验研究。定义：定义：新药临床研究：是指新药在上市前，在人新药临床研究：是指新药在上市前，在人体（健康志愿者或患者）进行系统的药物研究，体（健康志愿者或患者）进行系统的药物研究，从中可以了解一种新的药物在人体上应用有无疗从中可以了解一种新的药物在人体上应用有无疗效，有无毒副作用，毒副作用如何等情况。效，有无毒副作用，毒副作用如何等情况。精心设计、实施的临
26、床试验是寻找有效治疗措施精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快捷和最安全的一种途径。的最快捷和最安全的一种途径。化学药品新药的临床试验的分类化学药品新药的临床试验的分类 临床试验一般分为临床试验一般分为I I期、期、IIII期、期、IIIIII期、期、IVIV期期。新。新药在批准上市前，应当进行药在批准上市前，应当进行I I期、期、IIII期、期、IIIIII期期临床试验，临床试验，IVIV期临床试验为上市后的临床试验。期临床试验为上市后的临床试验。I I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性初步的临床药理学及人体安全性评价试验。评价试验。研究人体对于新药的耐受程度及药研
27、究人体对于新药的耐受程度及药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除等规律，为制定初步的、安全有效的布、消除等规律，为制定初步的、安全有效的给药方案提供依据。给药方案提供依据。I I期临床试验通常在期临床试验通常在20-3020-30个健康志愿者身上进行，一般不要求设立对照个健康志愿者身上进行，一般不要求设立对照组。组。化学药品新药的临床试验的分类化学药品新药的临床试验的分类 II II期临床试验期临床试验：治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。目的是目的是在有对照组的试验条件下，初步评价药物对目标适在有对照组的试验条件下，初步评价药物对目
28、标适应症患者的应症患者的治疗作用治疗作用；评价药物的；评价药物的安全性安全性；观察短；观察短期应用时的期应用时的不良反应不良反应；验证短期应用的；验证短期应用的最适剂量最适剂量；IIII期临床试验分为两个阶段，第一阶段现在一个医期临床试验分为两个阶段，第一阶段现在一个医院少数患者中试验，采用剂量递增设计，以初步评院少数患者中试验，采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量价药物剂量-效应关系。第二阶段是在既往经验的效应关系。第二阶段是在既往经验的基础上扩大试验范围，进行大样本（基础上扩大试验范围，进行大样本（300300例）、多例）、多中心（中心（3 3个及以上）的临床试验。试验设计：随机个及以上）
29、的临床试验。试验设计：随机盲法对照临床试验；标准疗法对照。盲法对照临床试验；标准疗法对照。化学药品新药的临床试验的分类化学药品新药的临床试验的分类IIIIII期临床试验：期临床试验：治疗作用的确证阶段。治疗作用的确证阶段。是新药是新药得到主管部门批准试生产之后进行的扩大的临床得到主管部门批准试生产之后进行的扩大的临床试验，其目的是进一步验证药物对目标适应证患试验，其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，了解长期使用和广泛使者的治疗作用和安全性，了解长期使用和广泛使用后出现的不良反应、药物相互作用、致畸、致用后出现的不良反应、药物相互作用、致畸、致突变、致癌作用，为完善药物使用
30、说明书提供所突变、致癌作用，为完善药物使用说明书提供所需的信息，评价利益与风险的关系，最终为药物需的信息，评价利益与风险的关系，最终为药物注册申请提供充分依据。注册申请提供充分依据。IIIIII期临床试验设计一期临床试验设计一般为足够样本量的多中心随机盲法对照试验。样般为足够样本量的多中心随机盲法对照试验。样本量不少于本量不少于20002000例，试验单位不少于例，试验单位不少于3030个。个。化学药品新药的临床试验的分类化学药品新药的临床试验的分类IVIV期临床试验期临床试验：新药获批上市后，临床广：新药获批上市后，临床广泛使用的最初一段时间内，由申请人申请泛使用的最初一段时间内，由申请人申
31、请进行的应用研究阶段。弥补上市前临床试进行的应用研究阶段。弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。其供依据。其目的是进一步考察新药的安全目的是进一步考察新药的安全性和有效性，对新药的疗效、适应证、不性和有效性，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案作进一步扩大的临床试良反应、治疗方案作进一步扩大的临床试验。验。评价在普通和特殊人群中使用的利益评价在普通和特殊人群中使用的利益与风险关系以及进行改进、完善治疗方案与风险关系以及进行改进、完善治疗方案等。等。化学药品新药的临床试验的分类化学药品新药的临床试验的分类IVIV期临床试验的期临床试验
32、的主要特点主要特点：（1 1）对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察和）对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察和评价，包括试生产评价，包括试生产药品的疗效药品的疗效、不良反应和适应不良反应和适应证证，尤其考察新药在，尤其考察新药在长期使用中的效果长期使用中的效果，以，以发现发现新的用途新的用途及大规模推广应用后出现的及大规模推广应用后出现的不良反应不良反应。（2 2）IVIV期临床试验设计更贴近临床或现实，一般可期临床试验设计更贴近临床或现实，一般可不设对照组，但应在不设对照组，但应在多家医院进行多家医院进行，一般样本量，一般样本量要求上市前临床试验病例数的要求上市前临床试验病例数的5-85-
33、8倍，通常不少于倍，通常不少于20002000例。例。（3 3）IVIV期临床试验期临床试验注重对特殊人群及临床药物相互注重对特殊人群及临床药物相互作用的研究。作用的研究。二二 临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则对照（对照（control）随机随机 (randomization)盲法盲法(blinding)重复重复(replication)多中心多中心(multicentre)医学伦理（医学伦理（ethics）（一）对照原则（一）对照原则 对照原则是要求除了研究因素即处理因素不同外，试验对照原则是要求除了研究因素即处理因素不同外，试验组与对照组各项条件应尽量相同，两组具有可比性，以组
34、与对照组各项条件应尽量相同，两组具有可比性，以排除其他影响因素对实验的影响。排除其他影响因素对实验的影响。1 1、设立对照组的目的：、设立对照组的目的：对照可对照可排除或控制自然变化对观察结果的影响排除或控制自然变化对观察结果的影响。消除和控制非处理因素对观察结果的影响消除和控制非处理因素对观察结果的影响。实验条件、。实验条件、环境因素、营养、精神等。环境因素、营养、精神等。消除或减少实验误差。通过设立对照消除或减少实验误差。通过设立对照消除或平衡了非处消除或平衡了非处理因素的作用理因素的作用，所取得的实验效应可以归因于处理因素，所取得的实验效应可以归因于处理因素的作用。的作用。2 2、对照组
35、设立形式：、对照组设立形式：对理想的对照组要求是：对理想的对照组要求是：除了未接受考核的治疗除了未接受考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素等条件相同，即措施外，其病情特点和预后因素等条件相同，即均衡可比性均衡可比性。空白对照：空白对照：对照组不给予任何处理。如安慰剂对照组不给予任何处理。如安慰剂（无有效成分）。空白对照只有在处理因素很强，（无有效成分）。空白对照只有在处理因素很强，非处理因素很弱的情况下才使用。非处理因素很弱的情况下才使用。标准对照：标准对照：与公认的标准方法作为对照。实验与公认的标准方法作为对照。实验组使用某种新方法。组使用某种新方法。自身对照：自身对照：对照与实验在同一研
36、究对象身上进行。对照与实验在同一研究对象身上进行。减小了个体差异的误差。减小了个体差异的误差。同时自身对照：同时自身对照：在同一研究对象不同部位同时施在同一研究对象不同部位同时施加不同处理因素并进行比较。加不同处理因素并进行比较。处理前后自身对照：处理前后自身对照：将同一研究对象在接受处理将同一研究对象在接受处理因素前后的各项指标进行比较。注意：处理前后因素前后的各项指标进行比较。注意：处理前后的各种条件要一致。的各种条件要一致。交叉对照：交叉对照：指同一研究对象先后接受两种处理因指同一研究对象先后接受两种处理因素，然后比较这两种处理因素的效应。素，然后比较这两种处理因素的效应。相互对照：相互
37、对照：不设对照组，几种处理因素互为对照。不设对照组，几种处理因素互为对照。例如：将高血压患者分为例如：将高血压患者分为3 3组，分别用组，分别用3 3种不同的种不同的药物进行治疗，相互比较，观察各种药物的治疗药物进行治疗，相互比较，观察各种药物的治疗效果。效果。历史对照：历史对照：用以往研究结果与本次研究结果进行用以往研究结果与本次研究结果进行比较。历史对照是非随机分配的非同期对照，因比较。历史对照是非随机分配的非同期对照，因此要注意资料的可比性，只用非处理因素影响作此要注意资料的可比性，只用非处理因素影响作用较小的少数疾病才适用。用较小的少数疾病才适用。3 3、对照组设立方案、对照组设立方案
38、 平行对照试验：平行对照试验：将合格对象均衡分配到两组，同时随将合格对象均衡分配到两组，同时随访观察，比较结果差异，得出疗效的差异有无结论。访观察，比较结果差异，得出疗效的差异有无结论。优点：好。优点：好。缺点：难。缺点：难。3 3、对照组设立方案对照组设立方案 同组病例前后对照研究：同组病例前后对照研究：A方法方法 B方法方法 A、模式：模式：|-|洗脱期洗脱期 B、适应：慢性及稳定性疾病，高血压或血脂。适应：慢性及稳定性疾病，高血压或血脂。C、优点：可比性好；数量减半优点：可比性好；数量减半 D、缺点：依从性差；洗脱期不易确定缺点：依从性差；洗脱期不易确定 、交叉对照试验（、交叉对照试验（
39、Crossover design）:药药 洗脱期洗脱期A、模式模式 A组组 B B组组 A 药药B、适应症：慢性病。适应症：慢性病。C、优点：消除个体差异；避免组间差异；避免人为优点：消除个体差异；避免组间差异；避免人为选择偏倚；需要病例数较少。选择偏倚；需要病例数较少。D、缺点：病种有限制；洗脱期；依从性问题（时间缺点：病种有限制；洗脱期；依从性问题（时间长）长）3 3、对照组设立方案对照组设立方案、以文献资料对照的疗效评价：、以文献资料对照的疗效评价：A、模式：模式：、已发表文献中相同病例为对照。、已发表文献中相同病例为对照。、新药治疗一组病例。、新药治疗一组病例。B、适应症：严重病例、罕
40、见病例。适应症：严重病例、罕见病例。C、优点：方便，可用于严重、罕见病例。优点：方便，可用于严重、罕见病例。D、缺点：可比性差，偏倚多。缺点：可比性差，偏倚多。以不同地区或医院病例为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价 A、模式：模式：I：其他地区或医院病例为对照其他地区或医院病例为对照 ：本地地区或医院病例为实验组：本地地区或医院病例为实验组 B、适应：多种情况适应：多种情况 C、优点：多种病优点：多种病，节省，节省 D、缺点：可比性差缺点：可比性差3 3、对照组设立方案对照组设立方案 历史对照研究历史对照研究 A 模式：模式：I：历史同病未用同药历史同病未用同药 ：现代同病用
41、同药：现代同病用同药 B 适应：多种适应：多种 C 优点：方便优点：方便 D 缺点：偏倚，可比性差缺点：偏倚，可比性差 序贯实验序贯实验A 模式：确定上下界，两个组（对照组、实验组）有效的上模式：确定上下界，两个组（对照组、实验组）有效的上 放一格，无效平格，看接近两条线的哪个线。放一格，无效平格，看接近两条线的哪个线。B 适应：药物适应：药物C 优点：优点：1、结论快、结论快 2、陆续就医、陆续就医 3、样本少、样本少 4、计算方便、计算方便D 缺点：确定两条线较难，仅适用于单指标的试验。缺点：确定两条线较难，仅适用于单指标的试验。3 3、对照组设立方案对照组设立方案4 4、设立对照时需注意
42、的问题、设立对照时需注意的问题 1.1.组间应有可比性组间应有可比性：除处理因素外，其余各种条：除处理因素外，其余各种条件应力求保持一致。如：研究对象方面；实验条件应力求保持一致。如：研究对象方面；实验条件方面；时间方面。件方面；时间方面。2.2.对照组与实验组的例数应均衡：对照组与实验组的例数应均衡：不要相差太大，不要相差太大，各组样本例数相等时效率较高。各组样本例数相等时效率较高。3.3.多余对照和对照不足：多余对照和对照不足：（二）随机化的原则（二）随机化的原则随机化原则可以使样本具有较好的代表性，能随机化原则可以使样本具有较好的代表性，能客观反映总体的情况。同时随机化可以提高组客观反映
43、总体的情况。同时随机化可以提高组间的均衡性，是研究结果具有良好的可比性。间的均衡性，是研究结果具有良好的可比性。1.1.定义定义随机抽样随机抽样是指本研究的样本是从总体中随机抽是指本研究的样本是从总体中随机抽取的，每个研究对象被抽中的机会是相等的。取的，每个研究对象被抽中的机会是相等的。随机分组随机分组是指样本中的每一个研究对象都有完是指样本中的每一个研究对象都有完全均等的机会被分入其中一组。全均等的机会被分入其中一组。2.2.原则原则 （1 1）医患均不能事先知道）医患均不能事先知道（2 2）医患均不能从上一病人的分配情况而）医患均不能从上一病人的分配情况而推测下一病人的组别推测下一病人的组
44、别 3.3.方法：方法：（1 1）简单随机化：）简单随机化：抽签，抽签，随机数字表，随机数字表，随机排随机排列法列法 （2 2）区组随机化：）区组随机化：达到各组研究对象数量相等达到各组研究对象数量相等的一种随机化方法的一种随机化方法 （3 3）分层随机化：）分层随机化：按影响研究因素的不同分层按影响研究因素的不同分层 ，如年龄、性别等。注意：分层不能太多如年龄、性别等。注意：分层不能太多（三）盲法原则（三）盲法原则 任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏任何临床试验都希望得到无偏倚的试验结果，而偏倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一环节，可以倚可以来自从临床试验设计到结果分析的任一
45、环节，可以来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能来自参加研究的医护人员，也可来自受试病人。如何才能使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用使临床试验避免这一类偏性。临床上常采用盲法试验。盲法试验。1.1.定义：定义：使病人或医生不知道哪组是实验组的方法，称之为使病人或医生不知道哪组是实验组的方法，称之为盲法。盲法。2.2.作用：作用：消除主观因素的影响。消除主观因素的影响。2.2.方法：方法：（1 1）单盲法：）单盲法：是指研究对象不知道自己被分配在实验组还是指研究对象不知道自己被分配在实验组还是对照组。但试验的具体执行者和资料的收集分析者知道是对照组。但试验的具体执行者和资料的收集
46、分析者知道研究对象的分组情况。研究对象的分组情况。（2 2）双盲法：双盲法：是指研究对象和试验的执行者均不知道研究是指研究对象和试验的执行者均不知道研究对象的分布情况，只有资料的收集分析者知道分组情况。对象的分布情况，只有资料的收集分析者知道分组情况。（3 3）三盲法：）三盲法：是指研究对象、试验的执行者与资料的收集是指研究对象、试验的执行者与资料的收集分析者均不知道研究对象的分组情况，只有研究者委托的分析者均不知道研究对象的分组情况，只有研究者委托的人员掌握密码编号，直到试验结束、结果统计分析完毕才人员掌握密码编号，直到试验结束、结果统计分析完毕才公布分组情况。公布分组情况。非盲（开放的）临
47、床试验非盲（开放的）临床试验 总之，总之，盲法试验适用于盲法试验适用于疗效评价依赖于病人或医疗效评价依赖于病人或医师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及师的药物试验。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药抗精神病药物的评定等。物的评定等。主要根据病人的主诉来主要根据病人的主诉来决定药效的试验可用单盲法决定药效的试验可用单盲法；主要由医师主观判主要由医师主观判定决定药效的试验须用双盲法。定决定药效的试验须用双盲法。（四）重复的原则（四）重复的原则 是指实验研究中样本必须包含多个同质实验单位是指实验研究中样本必须包含多个同质实验单位或多次重复实验。重复也是实现均衡性的一种手或多次重复实验。重复
48、也是实现均衡性的一种手段。段。五、伦理学原则五、伦理学原则赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言：指导医师进行人体生物医学研究的建议。：指导医师进行人体生物医学研究的建议。基本原则：基本原则：139页页 知情同意指的是为了争取一个人参加一项研究，在告知其知情同意指的是为了争取一个人参加一项研究，在告知其试验的目的、方法、程序、益处及危险性之后，其本人或试验的目的、方法、程序、益处及危险性之后，其本人或代理人自愿同意参加。代理人自愿同意参加。准则：准则：1.用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，从他们身上需要得到的东西及对他
49、们可能存在的利弊；从他们身上需要得到的东西及对他们可能存在的利弊；2.告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟自己告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟自己在哪一组直到实验结束；在哪一组直到实验结束；3.确认他们的隐私得到尊重，他们的身份不能透露给研究组以外的任何确认他们的隐私得到尊重，他们的身份不能透露给研究组以外的任何人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身；人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身；4.研究必须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候研究必须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候在没有任何不良
50、结果出现的情况下拒绝或退出研究。在没有任何不良结果出现的情况下拒绝或退出研究。涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意知情同意（尊重）（尊重）研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果危害性及可获得的结果。有益无害有益无害（行善）（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。害。公公 正正 （公平）（公平）临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果究成员、合作者、资助者的尊严
