1、绪绪 论论内容纲要内容纲要一、人类基因组计划完成带来的挑战一、人类基因组计划完成带来的挑战二、表观遗传学的发展历史二、表观遗传学的发展历史三、表观遗传学的研究内容三、表观遗传学的研究内容四、表观遗传学与遗传学四、表观遗传学与遗传学五、表观遗传学对医学的影响五、表观遗传学对医学的影响六、国际人类表观基因组计划六、国际人类表观基因组计划一、人类基因组计划完成一、人类基因组计划完成成带来的挑战成带来的挑战1.100多个物种的基因组测序已经完成；多个物种的基因组测序已经完成；2.4,000个物种的基因组计划正在进行；个物种的基因组计划正在进行；3.比较基因组学：比较多个物种的基因、比较基因组学：比较多
2、个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。发现新的规律。DNA双螺旋基因的结构基因：可遗传1.遗传的基本功能单位遗传的基本功能单位2.基因由基因由DNA编码编码3.一个基因编码一条蛋白质一个基因编码一条蛋白质4.基因序列的改变可能导致功能及表型的基因序列的改变可能导致功能及表型的改变改变基因型基因型(Genotype)-表型表型(Phenotype)人类基因组计划1.搞清楚人类基因组的搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序碱基的内容和顺序2.编码区编码区(编码蛋白的编码蛋白的DNA序列序列)：占基因组的：占基因组的5,000万万个个(2)
3、组蛋白修饰：组蛋白密码组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)二、表观遗传学的发展历史1.1942年，年，Conrad Hal Waddington提出现代提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些“偶然偶然的、不确定的机制的、不确定的机制”决定了不同的表型决定了不同的表型2.1941年，年，Hermann J.Muller发现发现Position effect variegation(PEV)第一种表观遗传第一种表观遗传学现象学现象3.1958年，年，R.A.Brink发现发现paramutation现象现象4.1961年，年，Mary Ly
4、on发现发现X染色体失活现象染色体失活现象5.1983年，年，DNA甲基化的发现甲基化的发现Waddingtons epigeneticsPEV:位置效应斑位置效应斑white 基因基因vs.转座子转座子PEV:位置效应斑位置效应斑Paramutation副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化的途径。变化的途径。副突变（副突变（Paramutation）首次于上个世纪）首次于上个世纪50年代在玉米中被发现，年代在玉米中被发现，后在其他植物和真菌中被发现，它是一种不符合法则的遗传形式。大多后在其他植物和真菌中被发现
5、，它是一种不符合法则的遗传形式。大多数情况下，孟德尔的遗传定律（该定律认为基因对中的等位基因独立遗数情况下，孟德尔的遗传定律（该定律认为基因对中的等位基因独立遗传）都是对等的。但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互传）都是对等的。但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。Paramutation1.分子机理一分子机理一(Pairing model)：染色体发生交联，：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；使得等位基因受到影响；Paramutation2.分子机理二分子机理二(RNA-
6、mediated trans-induction of chromatin)：RNA参与调控参与调控Tuesday,January 03,2023X染色体失活 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心(X-inaction center，Xic)，X-失活从Xic区段开始启动，
7、然后扩展到整条染色体。Tuesday,January 03,2023X染色体失活过程模式图染色体失活过程模式图X-chromosome inactivation雌性的一条雌性的一条X染色体完全失去活性染色体完全失去活性DNA甲基化SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-denosylmethionineS-S-腺苷腺苷-L-L-高半胱氨酸高半胱氨酸 S-S-腺苷酰腺苷酰-L-L-甲硫氨酸甲硫氨酸Tuesday,January 03,2023概 述三、表观遗传学的研究内容：l 基因转录后的调控基因转录后的调控u基因组中非编码RNAu微小RNA （miRNA）u反义RNA
8、u内含子、核糖开关等l 基因选择性转录表达基因选择性转录表达的调控的调控uDNA甲基化u基因印记u组蛋白共价修饰u染色质重塑Tuesday,January 03,2023l 蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰u组蛋白的甲基化、乙酰化u组蛋白的其他修饰u非组蛋白的共价修饰(一)基因选择性转录表达的调控1.DNA甲基化甲基化(DNA Methylation)2.基因印记基因印记(Genomic Imprinting)3.DNA甲基化与转座子的稳定性甲基化与转座子的稳定性(Transposon)4.染色质重塑染色质重塑(Chromatin remodeling)5.伪基因伪基因(Pseudogen
9、e)DNA甲基化Tuesday,January 03,2023基因印记Tuesday,January 03,2023 概念：或称亲本印迹（或称亲本印迹（parent imprinting）是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片片段被标识的过程。段被标识的过程。特点：基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而
10、表现不同，印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。弱。不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。正反交结果不同。Tuesday,January 03,2023遗 传 印 迹Tuesday,January 03,2023正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mTuesday,January
11、 03,2023遗 传 印 迹Tuesday,January 03,2023 由正反交实验可以看出：l印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。德尔定律。l小鼠小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。是母本印迹。l基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。印迹的基因的生物功能的丧失。染色质重塑 染色质染色质(Chromatin):染色体上高度致密染色体上高度致密的部分，通常不表达基因的
12、部分，通常不表达基因（二）基因转录后的调控1.非编码非编码RNA2.MicroRNA3.Antisense RNA4.Riboswitch RNAsAntisenceRiboswitch RNAs 主要定位于基因的主要定位于基因的5非转录端附近，能非转录端附近，能够感知代谢物并调控基因表达够感知代谢物并调控基因表达3.蛋白质的翻译后修饰蛋白质的翻译后修饰1.组蛋白的甲基化和乙酰化组蛋白的甲基化和乙酰化Static2.组蛋白的其他修饰组蛋白的其他修饰Dynamic3.非组蛋白的共价修饰非组蛋白的共价修饰组蛋白共价修饰四、表观遗传学与遗传学1.表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展；表观遗传学
13、是经典遗传学的补充和进一步的发展；2.拉马克的进化学说拉马克的进化学说:(1)用进废退用进废退(2)获得性遗传获得性遗传3.表观遗传学仅见于真核生物中表观遗传学仅见于真核生物中4.遗传模式：遗传模式：(1)稳定模式稳定模式(2)(2)结构遗传模式结构遗传模式(3)(3)染色质标记模式染色质标记模式Tuesday,January 03,2023Tuesday,January 03,2023遗传与表观遗传遗传与表观遗传 从遗传学的角度来看，从遗传学的角度来看，同卵双生的孪生子具有同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。如果这两个孪生子在同样的完全相同的基因组。如果这两个孪生子在同样的环境下成长，从逻
14、辑上说，俩人的气质和体质应环境下成长，从逻辑上说，俩人的气质和体质应该非常相似。但研究者发现，该非常相似。但研究者发现，一些孪生子的情况一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现。可以在不影扰着遗传学家。现在科学家们发现。可以在不影响响DNA序列的情况下改变基因组的修饰。这种改变序列的情况下改变基因组的修饰。这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。在在“基因决定论基因决
15、定论”的背后，隐藏着一个重要的、长期以来的背后，隐藏着一个重要的、长期以来争执不休的问题：争执不休的问题：环境的作用能否改变个体的遗传特性，环境的作用能否改变个体的遗传特性，并传递给下一代并传递给下一代?这种被称为这种被称为“拉马说拉马说”(Lamarckism)的观点一直被正统的生物学家拒之门外。但现实的生命世界的观点一直被正统的生物学家拒之门外。但现实的生命世界又一次次地把这个话题送到研究者的视线内。又一次次地把这个话题送到研究者的视线内。瑞典一个科学家小组曾在瑞典一个科学家小组曾在2002年年11月发表了一项研究，月发表了一项研究，他们的统计结果表明，他们的统计结果表明，对于生于对于生于
16、1890-1920年的瑞典男年的瑞典男人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好，人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好，那么那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中长大的那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖长大的那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。从这个例子可以得到这样一种结论：个体在发育和生从这个例子可以得到这样一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响。被遗传给了后代。从这里可以长过程中获得的环境影响。被遗传给了后代。
17、从这里可以引申出一个更根本的问题：什么决定基因。大自然引申出一个更根本的问题：什么决定基因。大自然(环境环境)如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放的复杂生命系统，不会打上它的烙印。也许这是一个的复杂生命系统，不会打上它的烙印。也许这是一个“先先有鸡还是先有蛋有鸡还是先有蛋”的进化论问题，但不论怎样，基因不会的进化论问题，但不论怎样，基因不会代表一切，更不能决定一切。代表一切，更不能决定一切。五、表观遗传学对医学的影响1.环境对基因表达的调控作用环境对基因表达的调控作用表型表型=基因型基因型+环境环境 2.环境因素对人的影响环境因素
18、对人的影响(1)癌症癌症(2)衰老衰老(3)心血管疾病心血管疾病(4)自身免疫性疾病自身免疫性疾病(5)心血管疾病心血管疾病 3.表观治疗表观治疗表观遗传与癌症DNA甲基化甲基化(1)高甲基化高甲基化(Hypermethylation)：基因表达量低：基因表达量低(2)低甲基化低甲基化(Hypomethylation)：基因表达量高：基因表达量高肿瘤细胞：肿瘤细胞：(1)整个基因组甲基化程度很低整个基因组甲基化程度很低(2)(2)某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低：染色体容易发生功能异常甲基化程度低：染色体容易发生功能异常Rudolf Jaenis
19、ch1.Dnmt1chip/-:Dnmt1的表达量为正常小的表达量为正常小鼠的鼠的10%；2.低甲基化低甲基化3.Dnmt1chip/-小鼠出生体重为正常的小鼠出生体重为正常的70%4.80%的小鼠的小鼠4-8个月内产生淋巴瘤个月内产生淋巴瘤 5.癌基因癌基因c-myc表达量异常增高表达量异常增高表观治疗1.DNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂(1)CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期岛的异常甲基化：癌症发生早期(2)小分子抑制剂：特异性不高小分子抑制剂：特异性不高(3)研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂
20、(1)组蛋白的乙酰化酶组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性：增强转录因子活性(2)(2)组蛋白的去乙酰化酶组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活：减弱转录因子活性性(3)抑制去乙酰化：增强转录保护性基因抑制去乙酰化：增强转录保护性基因(4)对特异性要求不高对特异性要求不高六、国际人类表观基因组计划1.The Human Genome Project:provides the blueprint for life,but the epigenome will tellus how this whole thing gets executed.2.Human epigenome project:DNA methylation(1)不同组织、细胞不同组织、细胞(2)不同发育阶段不同发育阶段(3)正常细胞正常细胞vs.癌症、疾病细胞癌症、疾病细胞
