1、国际绝经学会（国际绝经学会（IMS）关于）关于绝经后激素治疗的最新指南绝经后激素治疗的最新指南1引言引言l在过去十年内,关于绝经后激素治疗优点和风险的争论不绝于耳 l2004年，国际绝经协会(IMS)发布了第一个绝经后激素治疗的推荐l2007年在2004年指南的基础上进行了更新l以下说明中，“激素治疗”包括雌激素、孕激素、联合治疗及替勃龙治疗。2指导原则指导原则概况概况l激素治疗是维持绝经后妇女健康的全部策略中的一部分，包括对关于饮食、运动、吸烟和饮酒的生活方式的推荐 l激素治疗必须，根据症状、预防需要、个人史、家族史、相关检查的结果、妇女的嗜好和期望等制定治疗方案 l围绝经期妇女与更年期的妇
2、女使用HT的风险和获益不同3指导原则指导原则适应症适应症l在45岁以前，尤其在40岁以前绝经的妇女患心血管疾病及骨质疏松症的风险更高l45岁以前妇女可以从激素替代治疗中获益，治疗应该至少持续到正常的绝经年龄 4指导原则指导原则随访和治疗时限随访和治疗时限l进行HT的妇女至少就诊一次，包括体格检查、病史的更新、相关实验室检查和影像学检查以及对生活方式的探讨 l没有理由对治疗的时间进行强制性限制 l应根据患者和专业人员的判断来决定是否继续治疗，依赖于想要达到的特定目标及对获益和风险的估计 5指导原则指导原则剂量剂量最低有效剂量l比常规使用剂量更低的HT能够维持大部分使用者的生活质量l仍缺乏有关更低
3、剂量相关的骨折风险和心血管疾病的长期资料 6指导原则指导原则添加孕激素问题添加孕激素问题l为了预防子宫内膜增生和癌的发生，l除了具有对子宫内膜的预期作用外，天然孕酮和一些孕激素还具特异的有利作用 l为了减少泌尿生殖器官萎缩，阴道给予低剂量雌激素治疗时不需要同时给予孕激素 l从阴道或子宫内系统直接向子宫内膜腔传送孕激素是合理的，并且可使全身反应降最小化 7指导原则指导原则添加雄激素问题添加雄激素问题l有雄激素缺乏临床体征和症状的妇女应该使用雄激素补充治疗 l对于双侧卵巢切除或肾上腺衰竭的妇女，雄激素补充治疗有显著的有利效果，尤其是在健康相关生活质量和性功能上8激素治疗的优点激素治疗的优点概要概要
4、lHT对和雌激素缺乏的仍是最有效的治疗 l其他绝经相关主诉如关节肌肉疼痛、情绪波动、睡眠障碍和性功能障碍（包括性欲减低）也可以得到改善 9激素治疗的优点激素治疗的优点骨质疏松骨质疏松lHT对于是有效的，可以减少所有骨质疏松症相关性骨折的发生率，甚至在低危患者中也是如此 l即使低于标准剂量的治疗也会对大多数妇女的骨骼指数有正面影响 l虽然在停止HT后仍有一定程度的骨折保护作用，但是HT对骨矿物密度的保护作用会以一种不可预知的速度下降10激素治疗的优点激素治疗的优点骨质疏松骨质疏松当预防骨折为唯一目的时，l而在60岁以后，当预防骨折为唯一目的时是否继续HT，应该考虑HT的特定剂量和使用方式可能存在
5、的长期影响，并与其它疗法进行比较 11激素治疗的优点激素治疗的优点心血管疾病心血管疾病l有证据表明，如果在围绝经期开始应用HT并且长期持续使用（“时间窗”概念），则HT具有 lHT通过改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的风险，其对心血管疾病的其它危险因素，如脂蛋白谱和代谢综合征，可能也有作用 12激素治疗的优点激素治疗的优点心血管疾病心血管疾病l对于小于60岁，无心血管疾病的近期绝经妇女，开始HT不会引起早期危害，实际上能够降低心血管疾病的发生率和死亡率 l60岁以上的妇女是否继续HT则需根据总体的风险-获益分析决定 13激素治疗的优点激素治疗的优点其它其它l对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘有好处
6、l可以降低结肠癌的风险l在围绝经期或年龄较小的绝经后妇女使用HT可降低阿尔茨海默病风险 14潜在风险潜在风险l乳腺癌、子宫内膜癌、静脉血栓（肺栓塞或深静脉血栓形成）、中风和冠脉事件为焦点 15潜在风险潜在风险乳腺癌乳腺癌l几个著名研究的数据l百万妇女研究(Million Women Study)数据表明，乳腺癌的风险早在使用HT的第一年即出现上升lWHI研究的表明，从开始HT直到使用的前7年内没有发现乳腺癌风险的增加。l WHI研究和护士健康研究（Nurses Health Study）的数据表明，长期单独应用雌激素治疗分别7年和15年，并不增加美国妇女乳腺癌的风险 l近期欧洲的观察性研究认为
7、5年后乳腺癌的风险可能增加 16潜在风险潜在风险乳腺癌乳腺癌l乳腺癌和绝经后HT的相关程度仍 l乳腺癌和HT的关系不大（小于0.1%/年）l 对于使用不同种类和不同途径给雌激素、天然孕酮和孕激素、以及雄激素是否对乳腺癌的发病率有不同影响，目前还没有足够的数据来评价 17潜在风险潜在风险子宫内膜癌子宫内膜癌l无对抗雌激素治疗会引发剂量相关的子宫内膜刺激 l有子宫的妇女应该补充孕激素 l 与正常人群相比，持续的 l低剂量/极低剂量的雌-孕激素联合疗法可以减少子宫内膜刺激和出血 18潜在风险潜在风险血栓和心血管事件血栓和心血管事件lHT相关性严重静脉血栓栓塞事件的危险性l这种危险性也和肥胖及血栓形成
8、倾向呈正相关l通过避免肝脏代谢的首过效应，经皮的雌激素可以减少口服激素有关的风险 l根据类型不同，孕激素对于血栓栓塞事件的风险也有一定影响 l标准剂量激素治疗起始较晚的患者，冠脉事件的风险会有暂时性轻微升高 l卒中的风险随年龄增大而上升。在60岁以后，激素治疗可能会 19其它替代疗法其它替代疗法l在一些短期研究中，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂及加巴喷丁被证明可以减轻血管舒缩症状 l但长期应用的安全性仍需要进一步评价 l目前没有理由推荐未经注册的“生物类激素”l通过唾液测定体内激素水平的方法也没有太多的临床实用性 20结论结论l激素治疗的安全性很大程度上取决于年龄
9、 的妇女采用激素治疗时基本不用考虑安全性问题 l如果在绝经的前几年便开始该激素治疗，那么，在有明确指征的情况下，潜在的益处很多，而风险很少 21附件：附件：2007年年IMS指南指南解读解读IMS布达佩斯工作组关于成年妇女健康的讲演要点22绝经期的运动绝经期的运动更新更新l任何体力活动都比久坐好l规律运动可以降低总死亡率和心血管疾病死亡率l体力活动者的代谢过程、平衡、肌肉强度、认知力以及生活质量更好。心脏事件、卒中、骨折和乳腺癌明显更少见l运动的好处显著超过了可能的不良后果：运动越多，好处越多。但是，过度运动可能有害l最佳的运动处方是每周至少3次，每次至少中等强度运动30分钟。每周两次额外的抗
10、阻训练可以得到更多的好处23健康的生活方式健康的生活方式l超过20%的人群存在肥胖（BMI 30 kg/m2）l体重减轻仅仅5-10%即足以改善与胰岛素抵抗综合征相关的许多异常l健康饮食的基本成分：每天4-5次进食水果和蔬菜，全谷类纤维，每周两次鱼，低的总脂肪摄入量。限制盐的摄入，每天的酒精摄入量不应该超过20 g（女性）。戒烟l生活方式的改变，包括社交与活跃的体力与脑力活动24泌尿妇科学泌尿妇科学l在绝经后妇女中，阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急的症状十分常见。妇女中尿失禁的发生率随年龄的增长而增加l腺体功能和润滑作用的丧失严重影响了性欲l泌尿生殖系统症状对雌激素有良好反应。因为停止治疗
11、后症状可能再次出现，所以通常需要。目前还没有确定局部低效力/低剂量雌激素治疗的系统性风险l全身激素治疗似乎不能预防尿失禁的发生l目前对妇女急迫性尿失禁和/或活动过度膀胱的一线治疗方法是抗毒蕈碱药物联合局部雌激素l对围绝经期单纯性压力性尿失禁患者，仍然首选手术治疗。在这些患者中25骨质疏松症骨质疏松症l激素治疗对预防绝经相关骨丢失有效l激素治疗可以降低所有骨质疏松相关性骨折的发生率，甚至在那些骨折风险很低的患者中也是如此l预防过早绝经和继发性闭经有指征进行激素治疗l为了减少激素治疗的不良反应，可以采取少于标准剂量的小剂量治疗，或者避免口服给药。这些方法并不会损害激素治疗预防骨丢失的有利作用26骨
12、质疏松症骨质疏松症l停止激素治疗后，对于骨矿物密度的保护性作用会以不可预知的速度下降。虽然在停止HT后仍会有一定程度的骨折保护作用，但是存在骨折风险的患者还是应该接受其它有骨保护作用的药物治疗l对于仅以预防骨折为目的而持续使用激素治疗的60岁以上患者，需要具体考虑个体采用的剂量和给药方式，以及与其他已确认疗法相比可能出现的副作用27骨质疏松症骨质疏松症l其它非激素治疗l钙剂和维生素Dl二磷酸盐l选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：雷洛西芬可以减少绝经后妇女椎骨骨折的风险（无论之前是否有椎骨骨折史）lPTH：甲状旁腺激素可以显著降低椎骨/非椎骨骨折的风险l雷尼酸锶(Strontium Rane
13、late)：一种新制剂，既可轻度降低骨吸收又可维持骨生成。它能显著减少椎骨/非椎骨骨折的风险。28骨质疏松症指南骨质疏松症指南l理想的骨骼健康依赖于适当的钙/维生素D的营养平衡和运动l骨质疏松症的诊断基础是通过X射线对骨密度进行评估l可以对骨进行评估的方法很多，但最有价值的单项评估方法是全髋骨DXAlBMD不是一种成本效益比高的人群筛查手段，最好根据年龄及其它危险因素有选择的进行应用。一些危险因素对于BMD不相关性骨折风险有影响29骨质疏松症指南骨质疏松症指南l骨质疏松症治疗的目标是预防骨折的发生l对于治疗干预的最有效评估指标是10年骨折概率l个体的骨折概率应该根据骨密度、年龄和其它临床危险因
14、素的联合评估l髋骨骨折占了骨质疏松症很大一部分，但是其它骨质疏松相关性骨折，尤其是椎骨骨折，可能导致长期的疾病状态。l治疗方法的选择应该建立在有效性、风险及成本之间的平衡之上30皮肤、软骨和其它结缔组织皮肤、软骨和其它结缔组织l绝经会对真皮中的结缔组织产生不良影响。在一些病例中，这些影响可以通过雌激素治疗进行预防l雌激素可以引起椎间盘发生有利改变。与此相反，绝经对椎间盘有着不利影响。l雌激素丧失和雌激素治疗可能导致许多其他部位和器官的结缔组织基质的改变31关节和绝经关节和绝经l绝经后女性骨关节炎明显增加，提示在维持软骨体内稳态中很可能涉及女性甾体激素。l及时开始雌激素/SERM治疗可以有效预防
15、伴随绝经而产生的骨和软骨丢失。32绝经妇女动脉粥样硬化的特征绝经妇女动脉粥样硬化的特征l由于卵巢衰老对心脏功能、血压以及各种代谢参数（糖耐量，脂代谢）有潜在影响，所以绝经是妇女冠状动脉疾病的一个危险因素l相比于男性，妇女动脉压过高和糖尿病是更加重要的心血管疾病危险因素l在妇女中的预防策略的重点应该是降低血压、控制体重和糖代谢l妇女常常在冠状动脉正常的情况下出现心绞痛，而当发展到心梗阶段，预后明显比男性更差33绝经后激素与冠状动脉疾病绝经后激素与冠状动脉疾病l研究支持l随机对照试验研究揭示在已知患有冠状动脉疾病以及可能有亚临床动脉粥样硬化的妇女中，激素治疗和心血管保护之间可能存在关联l在WHI激
16、素试验中，随着时间的推移，冠状动脉疾病有明显下降的趋势l开始使用激素进行治疗的年龄很重要。在34绝经后激素与冠状动脉疾病绝经后激素与冠状动脉疾病l激素治疗的第一年中，冠状动脉事件更多（“”）。这种增加的风险仅限于那些已有冠脉疾病的老年妇女l已有数据强烈提示激素治疗对于更年轻的健康妇女可能有冠状动脉保护作用，而且没有“早期危害”l目前还没有确定与单用雌激素相比，添加孕激素对冠状动脉的效果是否不同，但是单用雌激素可能有更好的效果35绝经与卒中绝经与卒中 l已经将，而且存在高血压会使该风险显著增加l采用更低剂量雌激素，尤其是在绝经后不久即开始使用更低剂量时，风险更小。采用非口服给药时，风险可能更低l
17、使用孕激素与无对抗雌激素比较的数据尚不一致。36血栓血栓l风险随着年龄和BMI增加，在治疗的第一年，也显著增加l口服雌激素会降低纤溶作用l非口服雌激素，由于避开了肝脏的首过效应，对于凝血的影响最小，而且适用于静脉血栓栓塞风险增加的患者l特异性孕激素能够降低口服雌激素对抗凝因子的影响l不推荐进行血栓形成倾向的人群筛查。可以根据个人和家族史进行选择性筛查37动脉性疾病的安全性动脉性疾病的安全性lHT既可以诱发炎症前效应，又可以诱发抗炎症效应。炎症改变可能会对动脉疾病产生有利或有害影响l通过非口服途径给药可以避免雌激素炎症前效应。使用小剂量口服雌激素也许能够减少这些变化l不同孕激素调整肝脏和血管炎症
18、效应的证据有限。38认知认知l对于较年轻妇女，手术绝经后给予雌激素疗法可能在短期内对认知有益l对于较年老妇女，在绝经后晚期开始HT可能对认知能力没有本质上的影响l在绝经过渡期或绝经后早期开始HT对长期认知的影响尚不清楚39阿尔茨海默病和其他神经障碍阿尔茨海默病和其他神经障碍l对于患有阿尔茨海默病的妇女，有限证据显示HT不能改善症状或减慢疾病进展l有限证据表明在lHT对帕金森病的发病率和症状的潜在影响不清楚l基于单一临床试验的证据，40对正常脑功能和神经精神障碍的对正常脑功能和神经精神障碍的影响影响02l许多妇女主诉存在与雌激素水平改变有关的记忆和其他认知/情绪障碍l在健康妇女中，雌激素对多巴胺
19、能、血清素能和胆碱能系统以及决定较高认知功能和情绪的大脑区域有影响。l最新结果证实在年轻女性和中年女性中：l卵巢功能的正常变化可以调节脑功能；l卵巢激素的急性下降增加神经元膜的裂解；l卵巢功能的急性抑制与决定记忆的大脑区域活化减少有关。41HT和乳腺癌和乳腺癌l与乳腺癌发生相关的雌激素不是循环中的雌激素，而是乳腺内局部产生的雌激素lWHI研究结果证实，7.1年的雌激素治疗只有在切除子宫的妇女中才不增加乳腺癌的风险l护士健康研究中直至雌激素暴露后15年，无对抗雌激素仍不增加乳腺癌的风险l雌激素孕激素疗法的数据表明，在平均随访的5.6年乳腺癌的风险增加。然而，研究之前未使用HT的妇女一直到开始治疗
20、后的7年内也没有乳腺癌的更高风险。l微粒化孕酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加风险，或者可以降低风险l停用HT后乳腺癌的危险迅速下降；5年之后，与无任何暴露史的妇女相比，风险可能不会更大42子宫内膜安全性子宫内膜安全性 l孕酮可抑制雌激素引起的子宫内膜增殖l与未治疗人群相比，l新的更低剂量疗法引起的子宫内膜刺激更小，出血更少l子宫内给予孕酮是一种适当合理的给药途径l孕酮对子宫内膜的保护作用必须与防止乳腺癌风险而产生的不良反应相平衡l替勃龙具有与连续联合疗法相似的效果。43对绝经期性行为和生活质量的新对绝经期性行为和生活质量的新看法看法l生
21、物学、心理学和社会关系因素之间复杂的相互作用决定着妇女的性健康l年龄和性激素水平的下降均对性功能有不利作用，阴道干燥/性交困难显著增加，性欲和性反应显著下降l性欲低下是妇女最常见的有关性的主诉，并且性欲下降妇女的比例随年龄增长而增加44对绝经期性行为和生活质量的新对绝经期性行为和生活质量的新看法看法l合理应用有效的方法（自填式问卷、日记、事件日志和半结构化采访）来诊断性的症状，而目前不将激素测定视为常规l激素或非激素治疗都应当个体化，根据妇女的病史和目前的需要制定治疗方案45自自2003年推出的新产品和疗法年推出的新产品和疗法l新型超低剂量口服制剂能够有效地缓解症状、预防骨质疏松，同时降低了副
22、作用和风险。l新型孕激素能够使孕激素的副作用降至最低，如屈螺酮l超低剂量的经皮下给药系统（14g/天）不需要子宫内膜保护l新的女性雄激素贴剂将用于治疗雄激素不足引起的抑郁情绪l用于治疗血管舒缩症状的非激素治疗，如选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂，目前发展至III期临床试验阶段。lSERM/雌激素联合治疗正处于III期临床试验阶段，显示出喜人的获益-风险比。46给药途径和开始用药时机给药途径和开始用药时机l非口服的雌二醇和孕激素对于心血管疾病和静脉血栓风险的发生可能会更有利l低循环水平的孕激素可能减少对乳腺癌发生率的负影响l孕激素通过阴道传送首先经过子宫，导致足够高的局部药物浓度和良好的内膜保护作
23、用，而全身孕激素水平却很低l随机对照前瞻性研究的进一步分析表明，对绝经后较年轻妇女早期给予激素治疗可对心血管疾病有保护作用，而在没有内源性雌激素10年以后，在较老年龄才开始治疗则是有害的。47雄激素雄激素l绝经后妇女通常不会出现雄激素不足，l女性雄激素不足并没有一个十分明确的定义，可能导致过度诊断l已发表的试验表明雄激素补充用于绝经后女性没有益处，目前不推荐使用l只有在病因明确的有相应症状、体征的严重雄激素不足妇女才使用雄激素替代48绝经期症状的非雌激素治疗绝经期症状的非雌激素治疗l生活方式和饮食习惯的改良可以改善潮热和情绪l植物来源化合物（如异黄酮，月见草，黑升麻类药草和人参）虽然有用，但是其作用的强度较小，并不比安慰剂强得多l最经得起检验的替代雌激素的药物选择是5-羟色胺抑制剂（SSRI）长期应用之后可能出现撤退症状，因此不应该突然停用SSRIs49基因印迹在基因印迹在HT中的作用中的作用l遗传变异性对于决定治疗效果和不利事件易感性十分重要l现已认识到5因子和2因子的多态性是激素使用者发生血栓形成的危险预测因素。50谢谢 谢谢51
