1、阿法迪三的免疫调节作用ZHEJIANG活性维生素活性维生素D D免疫调节作用免疫调节作用VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用1，25-二羟维生素D3对免疫的调节作用 活性维生素活性维生素D D免疫调节作用免疫调节作用维生素维生素D D免疫调节作用免疫调节作用Rheumatology 2009;48:210212VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用 Mechanisms involved in the regulation of autoimmune responses by vitamin D receptor agonists.Mechanisms involved in the
2、 regulation of autoimmune responses by vitamin D receptor agonists.Vit D Vit D 受体拮抗剂调节机体自身免疫反应机制受体拮抗剂调节机体自身免疫反应机制不同细胞因子对骨骼的作用不同细胞因子对骨骼的作用CytokinesCytokinesOverall effect Overall effect on the bone losson the bone lossEffect on OCEffect on OCEffect on OBEffect on OBRANKLRANKLIncreases OC generationIn
3、creases OC generationActivates OCActivates OCInhibits OCapoptosisInhibits OCapoptosisIL-1IL-1Increases OC generationIncreases OC generationActivates OCActivates OCInduces RANKLInduces RANKLIL-4IL-4Inhibit OC genetationInhibit OC genetationDown-regulates RANKDown-regulates RANKIL-6IL-6Increases OC ge
4、nerationIncreases OC generationInduces RANKLInduces RANKLIL-10IL-10Inhibits RANK signallingInhibits RANK signallingIL-17IL-17Increases OC generationIncreases OC generationInduces RANKInduces RANKInduces RANKLInduces RANKLTNF-TNF-Increases mobilisation of Increases mobilisation of OCP from bone marro
5、wOCP from bone marrowActivates OCActivates OCInhibits OBInhibits OBIFN-IFN-/Inhibits RANK signallingInhibits RANK signallingIFN-IFN-J Clin Pathol 2008 61:577-587increasedecrease活性维生素活性维生素D D调节多种细胞因子，调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失全方位促进骨形成，减少骨流失CytokinesCytokinesOverall effect on the bone Overall effect on t
6、he bone losslossRocaltrol effect on Rocaltrol effect on CytokinesCytokinesRANKLRANKL _ _IL-1IL-1 _ _IL-4IL-4 +IL-6IL-6 _ _IL-10IL-10 +IL-17IL-17 _ _ TNF-TNF-_ _ IFN-IFN-/+IFN-IFN-_ _-inhibit +enhanceD-D-激素抑制细胞因子产生激素抑制细胞因子产生1,25(OH)2D3对对LPS刺激的单刺激的单核细胞核细胞IL-1,TNF-,IL-6释释放的影响放的影响(10-8M有显著有显著性差异性差异,25(O
7、H)D3无效无效)活性维生素D免疫调节作用UCTD患者血清25(OH)D低于对照人群Osteoporos Int 2009;20:427-3325(OH2)D3可减少自身免疫性胰腺炎和阻止DM发生。摄入大剂量VD使MS风险下降40%Increases OC generationRA疾病活动性和VD相关性2005 Southern Medical AssociationSLE平均VD含量（13 ng/ml）进展为明确结缔组织病者的VD水平低于维持原状者光过敏、防晒液导致皮肤VD产生减少Arthritis Rheum.活性维生素D在自身免疫病中的作用未分化结缔组织病（UCTD）活性维生素D显著抑制
8、IL17和IFN的产生，促进IL-4生成摄入大剂量VD使MS风险下降40%-inhibit +enhance系统性红斑狼疮（SLE）活性维生素D调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失活性维生素D调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失J Clin Pathol 2008 61:577-58725(OH)D3无效)活性活性VDVD显著抑制显著抑制IL-2IL-2产生产生J Clin Endocrinol Metab.1999;84:3739-44.0 第7天 第14天 0 第7天 第14天阳性细胞百分率%.；.活性活性VDVD减少减少IL-6,IL-6,改善血管内皮功能改善血管内皮
9、功能Kristen L.Jablonski,Michel Chonchol,Hypertension 2011;57;63-6925-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足25-OH维生素D缺乏25-OH维生素D不足+P0.05 Vs deficient，*P0.01 Vs deficient活性维生素活性维生素D D促进促进IL-10IL-10生成生成Guido Heine，et，Eur.J.Immunol.2008.38:22102218P0.01活性维生素活性维生素D D显著抑制显著抑制ILIL的产生的产生Kidney International.1998;5:1463-1469健康志愿
10、者慢性肾衰患者透析患者健康志愿者慢性肾衰患者透析患者IL-1,pg/2.5*106cellsBasalLPSLPSLPSLPSLPSVit.D34*10-9MVit.D32*10-9MVit.D31*10-9MVit.D35*10-10M活性维生素活性维生素D D显著抑制显著抑制IL17IL17和和IFNIFN的产生，促的产生，促进进IL-4IL-4生成生成Colin EM,Asmawidjaja PS,van Hamburg JP,Mus AM,van Driel M,Hazes JM,van Leeuwen JP,Lubberts E.Colin EM,Asmawidjaja PS,van
11、 Hamburg JP,Mus AM,van Driel M,Hazes JM,van Leeuwen JP,Lubberts E.Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):Arthritis Rheum.2010 Jan;62(1):#P0.05 Vs health control，*P0.05，*P0.01，*P0.0011，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）1，25-（OH)2D3(nm）IL-17a（pg/ml）IFN （pg/ml）IL-4（pg/ml）RA patientsRA patientsRA patients*Health co
12、ntrolRA patients#D激素（激素（1,25(OH)2D）和转化生长因子（和转化生长因子（TGF-）每日每日50ng D激素激素(1,25(OH)2D3)对对EAE巨噬细胞巨噬细胞产生产生TGF-的影响的影响D-D-激素对免疫系统的作用激素对免疫系统的作用l 诱导诱导产生耐受源性抗原呈递细胞产生耐受源性抗原呈递细胞l （巨噬细胞、单核细胞、树突细胞）（巨噬细胞、单核细胞、树突细胞）l 减少效应细胞减少效应细胞(Th1(Th1、CD4)CD4)l 增加抑制细胞增加抑制细胞(Th2(Th2、CD8)CD8)l 减少前炎因子减少前炎因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL-12I
13、L-12、TNF-)TNF-)l 增加抗炎症细胞因子增加抗炎症细胞因子(IL-4(IL-4、IL-10IL-10、TGF-)TGF-),25(OH)D-RA患者FLS中MMP、PGE2生理性活性生理性活性VDVD与风湿免疫病与风湿免疫病类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）o RA是抗原依赖是抗原依赖Th1型为主的免疫反应型为主的免疫反应 VD缺乏可促发和加剧缺乏可促发和加剧Th1细胞免疫反应细胞免疫反应 RA病人存在病人存在VD缺乏缺乏 关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.25(OH)2D3和和VDRo VDR基因多态性与基因多态性与RA活动性相关活动性相关 VD
14、R为为BB 或或Bb基因型有更高的基因型有更高的HAQ、血沉、激素累积、血沉、激素累积剂量及剂量及DMARDs用量用量D-激素在激素在II型胶原诱导性关节炎型胶原诱导性关节炎D-激素激素(1,25(OH)2D3)阻止关节炎的发阻止关节炎的发展展争议争议o 一项对一项对29386个妇女研究表明，个妇女研究表明，RA发生风险与摄发生风险与摄入入VD量呈负相关。量呈负相关。o 然而另一项大型的从然而另一项大型的从1980年到年到2002年对年对186389个个妇女进行前瞻性研究，并没有观察到妇女进行前瞻性研究，并没有观察到RA或或SLE发发生与生与VD摄入之间的关联。摄入之间的关联。o VD和和RA
15、真正关系仍具争议真正关系仍具争议 活性维生素D在自身免疫病中的作用l 基线25(OH)D 水平和新诊断的炎性多关节炎患者的疾病活动度及HAQ评分负相关。l25(OH)D 水平每增加10ng/mL，DAS28评分减少0.3并且CRP水平减少25%。RARA疾病活动性和疾病活动性和VDVD相关性相关性活性活性VitDVitD与与CRPCRP水平负相关水平负相关Calcif Tissue Int 1998；62:193198.1,25(OH)2 D3(pg/ml)CRP60mg/l (n=34)P 0,001l除RA标准治疗外，每日2ug阿法迪三治疗3个月：l89患者对疾病活动性指标有改善（血沉、C
16、反 应蛋白、晨僵、Richie指数等）l45完全缓解l44获满意疗效Andjelkovic Z et al.Clinical and Experimental Rheumatology 1999;17:453-456RARA疾病活动性和疾病活动性和VDVD相关性相关性阿法骨化醇对阿法骨化醇对RA患者的多重效果患者的多重效果 62例RA和骨量减少患者，平均年龄：65岁 随机分为2个治疗组：1）1000 IU Vit D3+500mg 钙(每天)2）1mg 阿法骨化醇+500mg 钙(每天)疗程：4周(在疗程康复期)同时进行的理疗，风湿性疾病的治疗保持不变设计设计阿法骨化醇：显著降低骨吸收指标-尿
17、NTXScharla SH,et al.Arthritis Rheuma 2003;23:268-274阿法骨化醇：显著降低肿瘤坏死因子（TNF-）Scharla SH,et al.Arthritis Rheuma 2003;23:268-274系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）o SLE患者患者VD含量较其他风湿病和健康人更低含量较其他风湿病和健康人更低 SLE平均平均VD含量（含量（13 ng/ml）RA平均平均VD含量（含量（24 ng/ml）OA平均平均VD含量（含量（32 ng/ml）健康人健康人VD含量（含量（27 ng/ml）o SLE患者患者VD不足不足(30 ng
18、/mL)占占 75%，VD缺乏（缺乏（20 ng/ml）占）占50%SLESLE导致导致VDVD不足原因不足原因o 光过敏、防晒液导致皮肤光过敏、防晒液导致皮肤VD产生减少产生减少o 长期激素及羟氯喹治疗影响长期激素及羟氯喹治疗影响VD代谢代谢o 狼疮肾炎可减少狼疮肾炎可减少25(OH)D羟化（羟化（10ng/ml）o 黑人黑人SLE高发病率和皮肤转换率下降高发病率和皮肤转换率下降25-OH维生素D缺乏2005 Southern Medical AssociationEffect on OC01 Vs deficient摄入大剂量VD使MS风险下降40%Increases mobilisati
19、on of OCP from bone marrowRA是抗原依赖Th1型为主的免疫反应活性维生素D免疫调节作用05 Vs deficient，*P0.活性维生素D调节多种细胞因子，全方位促进骨形成，减少骨流失然而另一项大型的从1980年到2002年对186389个妇女进行前瞻性研究，并没有观察到RA或SLE发生与VD摄入之间的关联。活性维生素D免疫调节作用controls(group III).0 第7天 第14天除RA标准治疗外，每日2ug阿法迪三治疗3个月：摄入大剂量VD使MS风险下降40%阿法骨化醇对RA患者的多重效果Overall effect on the bone loss7%U
20、CTD伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织病（RA、SLE、SS、MCTD）89患者对疾病活动性指标有改善（血沉、C反TNF-,IL-6释放的影响关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.l来自欧洲及以色列共378例SLE患者l通过SLEDAI-2K评分及ECLAM评分血清血清25-OH维生素维生素D水平与疾病活动呈负相关水平与疾病活动呈负相关High activity(group I),lower activity(group II)controls(group III).Osteoporos Int 2009;20:427-33未分化结缔组织病（未分化结缔组织病（UCTDUCTD）o UCTD患者血清
21、患者血清25(OH)D低于对照人群低于对照人群o 21.7%UCTD伴伴VD缺乏者进展为明确的结缔组织缺乏者进展为明确的结缔组织病（病（RA、SLE、SS、MCTD）o 进展为明确结缔组织病者的进展为明确结缔组织病者的VD水平低于维持原状水平低于维持原状者者炎性肠病（炎性肠病（IBDIBD）o 炎性肠病涉及炎性肠病涉及Th1产生产生IL-1，TNF-的免疫介导的免疫介导o 27%克罗恩和克罗恩和15%溃结病人存在溃结病人存在VD缺乏缺乏o 原因可能是原因可能是VD摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。摄入减少、吸收不良、晒太阳减少。o VD缺乏可加速疾病进展，更早出现腹泻、恶病质缺乏可加速疾病进展，
22、更早出现腹泻、恶病质o 1.25(OH2)D3可阻止症状发生，减少活动和进展可阻止症状发生，减少活动和进展 多发性硬化（多发性硬化（MSMS）o 由淋巴和巨噬细胞介导免疫反应导致神经脱髓鞘由淋巴和巨噬细胞介导免疫反应导致神经脱髓鞘o VD缺乏和缺乏和MS相关相关o 补充补充VD不仅降低复发，而且预防疾病发生不仅降低复发，而且预防疾病发生o 摄入大剂量摄入大剂量VD使使MS风险下降风险下降40%o VD预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展预防自身免疫变应性脑炎及减慢疾病进展 D-激素对免疫系统的作用Arthritis Rheuma 2003;23:268-274关节内巨噬、软骨、滑膜细胞存在1.
23、Kidney International.25-OH维生素D不足同时进行的理疗，风湿性疾病的治疗保持不变一项对29386个妇女研究表明，RA发生风险与摄入VD量呈负相关。仅知补充VD可抑制移植排斥反应Rheumatology 2009;48:210212Activates OCcontrols(group III).25-OH维生素D缺乏VitD补充与RA风险VitD缺乏-狼疮risk factor25-OH维生素D不足(10-8M有显著性差异,减少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-)Overall effect on the bone lossIncreases OC gen
24、erationInhibits RANK signalling每日50ng D激素(1,25(OH)2D3)1 1型糖尿病（型糖尿病（DM1DM1）o CD8+细胞和巨噬细胞通过细胞和巨噬细胞通过IL-12调节调节Th1细胞细胞分化，参与分化，参与DM1病理生理病理生理o VD缺乏可加速缺乏可加速DM1发病发病o 早期补充早期补充1.25(OH2)D3可减少自身免疫性胰腺可减少自身免疫性胰腺炎和阻止炎和阻止DM发生。发生。o 长达长达30年流行病学显示，儿童每日补充年流行病学显示，儿童每日补充VD，1型型DM病率显著降低（病率显著降低（RR=0.12）补充补充VDVD预防和治疗自身免疫病预防和
25、治疗自身免疫病 仅知补充仅知补充VD可抑制移植排斥反应可抑制移植排斥反应 预防和治疗自身免疫病多来自动物实验（预防和治疗自身免疫病多来自动物实验（SLE、RA、IBD、MS、DM1）只有小型和非对照临床研究只有小型和非对照临床研究 小小 结结 活性活性D D除调节除调节CaCa和骨平衡外，尚具有免疫调节作用和骨平衡外，尚具有免疫调节作用 VDVD缺乏与自身免疫病发病的相关缺乏与自身免疫病发病的相关 补充活性补充活性D D预防治疗自身免疫病预防治疗自身免疫病VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用VitD缺乏自身免疫病-RA,OA,SLE，MS,IDM,IBD 骨病，肿瘤VitDVitD-免疫调节作用免疫调节作用动物模型动物模型预防治疗 CIA,狼疮,IDM,EAE,IBDVitD-VitD-免疫调节作用免疫调节作用-RA-RA VitD补充与RA风险VitD-VitD-免疫调节作用免疫调节作用-狼疮狼疮 VitDR 激动剂-狼疮患者B细胞增殖凋亡、抗dsDNA 新发狼疮-25(OH)D VitD缺乏-狼疮risk factor问题:高钙血症，组织钙化选择性VitDR agonist谢谢观看！
