1、12n概念：指免疫活性细胞概念：指免疫活性细胞(T(T、）接触某种、）接触某种抗原性物质时所表现的一种特异性的无应抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态。答状态。n免疫耐受具有免疫耐受具有AgAg（耐受原）特异性（耐受原）特异性n自身耐受可以避免自身免疫病的发生自身耐受可以避免自身免疫病的发生n不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制34第一节第一节 免疫耐受的形成免疫耐受的形成胚胎期自身自身或外来外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受对相同抗原不引起应答抗原特异性T/B克隆后天后天先天先天5一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Owen的观察
2、于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象异卵双生的牛6MedawarMedawar等于等于19531953年年用实验证实：用实验证实：动物在成年期，接触动物在成年期，接触AgAg产生特异产生特异IRIR；在胚胎；在胚胎发育期，接触发育期，接触AgAg，则导则导致特异性致特异性ITIT。7人工诱导的人工诱导的ITIT证实了：证实了：新生期可诱导对新生期可诱导对“非己非己”抗原产生耐受；具有抗原特异性；抗原产生耐受；具有抗原特异性；8nBurnet Burnet 对天然耐受现象的解释是对天然耐受现象的解释是-在胚胎发在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身育期，不成熟
3、的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。耐受。nBurnetBurnet和和MedawarMedawar于于19601960年共享诺贝尔奖年共享诺贝尔奖9二二.后天免疫耐受因素后天免疫耐受因素n抗原因素抗原因素n宿主因素宿主因素101 1、抗原剂量、抗原剂量抗原剂量抗原剂量过低过低低带耐受低带耐受不足以激活不足以激活T及及B细胞细胞抗原剂量抗原剂量过高过高诱导诱导Tr细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受（一）抗原因素（一）抗原因素11T细胞耐受的特点细胞耐受的特点T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低抗原量低，耐
4、受持续时间（数月数年）；高带耐受高带耐受/低带耐受低带耐受均可B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间（数周）多为高带耐受高带耐受B细胞耐受的特点细胞耐受的特点122 2、抗原类型、抗原类型蛋白单体蛋白单体不易被不易被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化蛋白聚体蛋白聚体T、B细胞活化易被APC细胞提呈133 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径 口服口服 静脉静脉 腹腔腹腔 皮下皮下 皮内皮内 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫 应答，应答，-耐受分离现象（机制未明）耐受分离现象（机制未明）144 4、抗原表位特点、抗原表位特
5、点不同部位的表位，或诱导不同部位的表位，或诱导ThTh或诱导或诱导TrTr（耐受原表耐受原表位位），可诱导或抑制免疫应答），可诱导或抑制免疫应答5.5.抗原持续存在抗原持续存在长期只有第一信号，没有第二信号，易出现克隆无能长期只有第一信号，没有第二信号，易出现克隆无能、凋亡、凋亡15(二二)宿主因素与免疫耐受宿主因素与免疫耐受MHC相关1.遗传因素2.年龄3.生理状态胚胎期新生儿期成年期使用化疗、放疗、免疫抑制剂时16第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制 不成熟T、B细胞在中枢免疫器官形成的耐受 成熟T、B细胞在外周免疫器官形成的耐受17（central tolerance）特点：不成熟特点
6、：不成熟T T、B B细胞形成的耐受细胞形成的耐受部位：发生于中枢免疫器官部位：发生于中枢免疫器官包括：包括：T T细胞中枢耐受和细胞中枢耐受和B B细胞中枢耐受细胞中枢耐受机制：胸腺和骨髓内的阴性选择机制：胸腺和骨髓内的阴性选择18T T细胞在胸腺的阴性选择阶段细胞在胸腺的阴性选择阶段减少出生后自身免疫病的发生减少出生后自身免疫病的发生自身反应性自身反应性T细胞克隆仍可存在于体内细胞克隆仍可存在于体内nTreg19B B细胞在骨髓的不成熟阶段细胞在骨髓的不成熟阶段对应答的细胞减少出生后自身免疫病的发生减少出生后自身免疫病的发生自身反应性自身反应性B细胞克隆仍可存在于体内细胞克隆仍可存在于体内
7、20Receptor editing among B cells21n克隆排除学说（克隆排除学说（clonal clonal deletiondeletion）胚胎期的免疫细胞存在胚胎期的免疫细胞存在着无数具有不同反应特着无数具有不同反应特异性的细胞克隆异性的细胞克隆某一克隆在胚胎期与相某一克隆在胚胎期与相应抗原接触后，即被破应抗原接触后，即被破坏清除或被抑制成为克坏清除或被抑制成为克隆禁忌隆禁忌该个体出生后再接触同该个体出生后再接触同一抗原产生，即表现为一抗原产生，即表现为对此抗原的无反应性对此抗原的无反应性22自身反应性自身反应性T/BT/B细胞克隆仍可存在于体内细胞克隆仍可存在于体内23
8、n部位：发生于外周免疫器官部位：发生于外周免疫器官n自身抗原：某些组织特异性抗原自身抗原：某些组织特异性抗原n机制：机制：克隆清除克隆清除免疫忽视免疫忽视克隆无能及不活化克隆无能及不活化调节性调节性T T细胞的作用细胞的作用免疫隔离部位的抗原免疫隔离部位的抗原24克隆清除克隆清除组织特异性自身抗原组织特异性自身抗原浓度适合浓度适合，对抗原高亲和，对抗原高亲和力的自身反应性力的自身反应性T T细胞因为缺乏协同信号发生细胞因为缺乏协同信号发生凋亡凋亡-克隆清除克隆清除免疫忽视免疫忽视 如组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性T细胞，这种自身反应性T细胞与自身组织特异性抗原共存，在正常情
9、况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视免疫忽视。25Self-reactive T cell clonesCorresponding tissue specific AgsNo responseNo clonal deletionNo clonal anergyToo lowImmunological ignorance26Self-reactive T cell clonesCorresponding tissue specific AgsEnoughT cell reponse27克隆无能克隆无能（clonalclonal anergyanergy)及不活化及不活化抗原浓度适宜时抗原浓
10、度适宜时 由由iDCiDC提呈抗原，提呈抗原，T T细胞缺乏协同刺激信号，或细胞缺乏协同刺激信号，或APCAPC表面的表面的B7B7分子与分子与T T细胞表面的细胞表面的CTLA-4CTLA-4结合，结结合，结果使果使T T细胞不能活化，呈细胞不能活化，呈克隆无能克隆无能状态状态。28单体形式自身抗原与单体形式自身抗原与B B细胞结合，细胞结合，B B细胞不能活化，致细胞不能活化，致克隆克隆无能无能。自身抗原浓度适宜时，虽能活化自自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性身反应性B B细胞，但细胞，但，不提供不提供细胞因子，细胞因子，B B细胞呈无能状态。细胞呈无能状态。29免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用自然调节性自然调节性T细胞（细胞（CD4+CD25+Tr）：）：适应性调节性适应性调节性T细胞细胞Th3：分泌：分泌TGF-，抑制，抑制Th1介导的免疫应答介导的免疫应答Tr1：分泌：分泌IL-10，抑制巨噬细胞，间接抑制抑制巨噬细胞，间接抑制Th1分泌分泌IL-10，TGF-，主要抑制自身反应性，主要抑制自身反应性T细胞应答细胞应答30免疫隔离部位的自身抗原免疫隔离部位的自身抗原免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等1.生理屏障2.抑制性细胞因子,如TGF-、IL-10等3.局部促Th2，抑制Th14.FasL表达丰富谢谢谢谢
