1、多发性骨髓瘤肾病的管理多发性骨髓瘤肾病的管理安庆市立医院血液科安庆市立医院血液科 姚福生姚福生主要内容主要内容 多发性骨髓瘤概况 多发性骨髓瘤肾病的管理定义定义 多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤多发性骨髓瘤的临床表现 单克隆蛋白单克隆蛋白骨髓浸润骨髓浸润细胞因子释放细胞因子释放骨质破坏骨质破坏无功能性免疫球蛋白无功能性免疫球蛋白免疫缺陷免疫缺陷感染感染骨痛骨痛贫血贫血神经系统症状神经系统症状高钙血症高钙血症肾功能衰竭肾功能衰竭高粘血症高粘血症淀粉样变性淀粉样变性1.有症状MM诊断标准
2、（满足3条标准）：骨髓单克隆浆细胞比例10%和（或）组织活检证明有浆细胞瘤；血清和/或尿出现单克隆M蛋白；出现骨髓瘤相关靶器官损害。2.无症状MM诊断标准：血清单克隆M蛋白30g/L；骨髓单克隆浆细胞比例10%；无相关器官及组织损害。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013）IgE型轻链型双克隆型不分泌型 IgG型型IgA型型IgD型型IgM型型MM 分型 MM分期系统 根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期 血清或尿中M蛋白的数量 血钙水平 血红蛋白水平 溶骨性病变的数量 低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2 mg/dL）的患者 中位生存期大约是5年 高肿瘤负荷、肾功能不全的患者 中位生存期为15个月
3、多发性骨髓瘤分期系统分期分期Durie-salmon 分期分期 ISS 分期分期I期期低肿瘤负荷低肿瘤负荷(10 g/dL 2 微球蛋白微球蛋白3.5mg/L血钙正常或血钙正常或12 mg/dL骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变 白蛋白白蛋白3.5 g/dLM蛋白合成率低蛋白合成率低 IgG 5 g/dL IgA 3 g/dL尿本周蛋白尿本周蛋白 1.2 1012个细胞个细胞/m2)符合下列至少任何一项：符合下列至少任何一项：血红蛋白血红蛋白 12 mg/dL溶骨性病变多于溶骨性病变多于3处处M蛋白合成率高蛋白合成率高 IgG 7 g/dL IgA 5 g/dL尿
4、本周蛋白尿本周蛋白 12 g/24 小时小时亚型亚型 A：肾功能正常（血肌酐：肾功能正常（血肌酐 2.0 mg/dL）B：肾功能损害（血肌酐：肾功能损害（血肌酐 2.0 mg/dL）分期预后诊断时分诊断时分期期5年生存年生存率率中位生存中位生存期期I期期50%60 个月个月II期期40%41个月个月III期期10-25%23个月个月主要内容主要内容多发性骨髓瘤概况多发性骨髓瘤肾病的管理 多发性骨髓瘤肾病多发性骨髓瘤肾病 多发性骨髓瘤（MM）的肾功能损伤（RI）1 40%左右肾脏受累 12%-20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）定义2：根据Durie-S
5、almon（DS）分期体系，肾功能正常血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl）肾功能不全血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl）1.Nefrologia.2013;33(4):443-7.2.中华内科杂志.2013;52(9):791-5.根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级Acta Haematol.2011;126(3):163-8.分级描述GFRml/min/1.73 m21肾损伤伴GFR正常或升高902肾损伤伴GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295肾衰15或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病肾功能损伤的分级GFR：肾小
6、球滤过率伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短PLoS One.2014;9(7):e101819.总生存（OS）瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OSMM-RI的发病机制：轻链管型肾病肾小球毒性损伤轻链过滤皮质外髓质内髓质肾小管损伤皮质部集合小管远端小管升支细段轻链+TammHorsfall蛋白=管型近曲小管直部Clin Cancer Res.2012;18(8):2145-63.RI的发病机制：淀粉样变和轻链沉积病浆细胞肾小管损伤轻链脱水TammHorsfall蛋白管型Clin Cancer Res.2012;18(8):2145-63.MM患者发生RI的风险因素恶性浆细胞病患者
7、发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征Biomed Res Int.2014;2014:167125.可用于肾损伤MM患者的药物选择用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用Expert Opin Pharmacother.2013;14(11):1477-95.无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好eGFR60 ml/min，持续（2个月）部分肾缓解(ren
8、alPR)：eGFR从15 ml/min30-59 ml/min微小肾缓解(renalMR)：eGFR从基线6 个月P=0.028N=133硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高Leukemia.2013;27(2):423-9.硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松）沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺）来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR
9、（马法兰-泼尼松-来那度胺）P=0.011P=0.032肾功能改善的患者（%）不同新药对不同新药对MM患者肾功能损伤的逆转程度患者肾功能损伤的逆转程度N=133硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（renalPR）的可能性来那度胺1沙利度胺2.36(0.8686.405)P=0.092硼替佐米4.25(1.313.94)P=0.0170.1 0.5 1 2 4 8 16预后因素OR(95%CI)POR(95%CI)可能性更高可能性更低Leukemia.2013;27(2):423-9.多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高硼替佐米治疗后肾损伤（RI）
10、逆转率RI 逆转率：1685%;中位 41%a 依据新的慢性肾脏疾病分类;B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下;c肌酐水平普遍降低;d GFR正常化;e 摆脱透析依赖.Acta Haematol.2011;126(3):163-8.BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。总生存OS2年估计OS：组1：77.3%组2：63.8%P=0.1882年估计缓解时间：组1：50.6%组2：42.1%P=1.000组 1(n=42)(Scr 2 mg/dL)组 2(n=30)(Scr 2 mg/dL)
11、缓解时间Chin J Cancer Res.2013;25(2):155-60.硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究治疗时间273 天治疗时间280 天1.3 mg/m2 静脉推注第 1,4,8,11 天,3周一疗程 8 疗程1.3 mg/m2 静脉推注第 1,8,15,22 天,5周一疗程4 疗程3 疗程5 疗程40 mg 口服 第1-4,9-12,17-20天,5周一疗程 40 mg 口服 第 1-4天,4周一疗程 诱导维持按照1:1的比例随机分组万珂地塞米松地塞米松n=333n=336地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗669例复发或难治性MM患者N Engl J
12、 Med 2005;352:2487-98.APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后 III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min）所有患者8050ORR(CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR(月)1.4 1.6 0.7 1.4 1.2 1.4 1.4 TTP(月)6.2 4.2 5.6 4.96.2 6.3 6.2OS(月)29.8 22 22.8 22.830.0 NE30.0肾功能亚组：硼替佐米治疗患
13、者的缓解率、至进展时间和总生存Leukaemia.2008;22:842-9.治疗肾损伤MM患者时的药物剂量调整方案Expert Opin Pharmacother.2013;14(11):1477-95.用于治疗肾功能不全的MM患者的药物剂量调整方案CrCl 60 ml/minCrCl 30-59 ml/minCrCl 15-29 ml/minCrCl 15 ml/min透析患者地塞米松多种剂量不需调整不需调整不需调整不需调整马法兰口服马法兰：0.15-0.25 mg/kg/d用4-7天；大剂量马法兰200 mg/m2口服马法兰：减量25%(0.11-0.19 mg/kg/d用 4-7 天大
14、剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量25%(0.11-0.19 mg/kg/d用 4-7 天大剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量50%(0.0175-0.125 mg/kg/d用 4-7 天)大剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量50%(0.0175-0.125 mg/kg/d用 4-7 天)大剂量马法兰140mg/m2硼替佐米1.3 mg/m2 第1,4,8,11天或每周1次方案不需调整不需调整不需调整不需调整沙利度胺50-200 mg/d不需调整不需调整不需调整不需调整来那度胺25 mg/d10 mg/d,如果没有毒性反应出现可增加到15 mg/d15 mg 隔日1次,可调整为10 mg/d5 mg/d5 mg/d小结 肾损伤是MM的主要并发症之一，严重影响患者的生存期 随着新药的引入，肾损伤患者的生存期得到了很大改善 大量临床试验表明，硼替佐米治疗新诊断/复发/难治性MM患者的疗效，不会受肾损伤影响 硼替佐米治疗肾损伤患者，达到主要肾缓解的比例和速度较为显著 硼替佐米在不同程度肾损伤患者中使用，不需要进行剂量调整，使用方便谢谢 谢谢
