1、分析方法验证分析方法转移现代验证系列*2内容 法规要求 各方责任 转移类型 转移要点 实际经验*3定义方法转移是一个文件化的过程,用于确定一个实验室(接收方)有能力使用来源于另一个实验室(转移方)的分析方法,由此保证接受方有知识和能力来应用该分析方法,以达到预期的效果。美国药典(1224)*4分析方法转移 标的 来自其它实验室分析测试方法 关系方 接收方 转移方 目的 确保接收方具有 方法知识 有能力 达到预期的效果文件化过程*5分析方法转移使用条件 要点 非法定方法 在输送方实验室已经验证 情况 从研发实验室到质量控制实验室 从一个现场到另一个现场 公司内部 不同公司 从质量控制实验室到合同
2、实验室*6知识收集与积累知识准确应用知识正确传递 数据支持实验室具有可比性 所有工厂以同等高质量水平放行产品*7ICH-Q10体系图ICH Q10 制药质量体系GMP制药开发技术转移商业制造产品退市研究用产品管理责任过程性能与产品质量监视系统纠正预防措施系统变更管理系统管理评审制药质量体系要素知识管理风险管理方法*8*9分析方法转移 应当 作为产品转移的一个部分 包括所有有关分析测试要求 证明即将转移产品符合注册质量标准*10分析方法转移 时间点 应在接收方实施对工艺验证样品检测前 产品相关 起始物料 中间体 药品 包装配件 验证相关 工艺验证 清洁验证*11输送方责任(1)提供针对化验员及其
3、它质量控制工作人员特定方法培训 协助质量控制部门分析检测结果 规定所有即将转移产品有关检测方法 起始物料 中间体 产品 验证或清洁样品*12输送方责任(2)规定实验设计,样品储存,取样方法与接收标准 提供转移方法所有验证报告并证明其耐用性 提供设备使用详细情况以及所有试剂,参考标准样品 提供在试验中所使用的已经批准规程 审核和批准转移报告*13接收方职责(1)审核输送方提供的分析方法,并且在转移方案实施前正式同意验收标准 确保在接收方现场有质量控制检验用的必要设备并且经过确认 在分析方法转移期间,接收方所使用的设备应当符合适当的管理规范,产品分析特定技术要求 以确保符合方法或质量标准要求 确保
4、分析试验有足够的经过培训且有经验的人员*14接收方职责(2)提供一个文件系统,可记录样品的接收,储存,按照经批准的检测方法进行检验并达到要求的质量标准,可以报告,记录和收集数据,以及状态的指定 批准 不合格 待检 实施转移方案 实施适当水平的验证,以支持这些发方法的实施 生成转移报告并获得批准*15分析方法转移类型*16比较测试 由输送方与接收方分析预先确定数量的相同批次样品 接收方预先制定了在一个产品中加入一个杂质的回收验收标准*17比较测试 预先批准 方法详细条款 使用样品 预先制定验收标准 转移方案可接受变异 需要符合预先规定的验收标准 确保接收方能有资质运行这个方法*18比较测试 目的
5、 表明验证过的方法在两个或更多实验室使用的一致性 最常用的方法转移方式 用于已验证过方法 不需要挑战所有验证参数*19比较测试 两个实验室检测相同样品 选择有良好批均匀性的样品 确保样品在所有实验室都在预定的时间范围内得到检验 对于用于降解研究的方法,使用含有在定量限或更高水平杂质的样品*20比较测试 观察所有产生的数据 确保数据符合可接受标准 确保在各实验室之间的偏差和平均值相符 符合以往经验 确保没有偏移*21比较测试 常用统计学工具:T-检验 F-检验 ANOVA(单因素方差分析)f2(溶出度)相对标准偏差*22协同验证 转移方可能涉及在一个多实验室协同验证接收方 作为转移方验证团队的一
6、部分,从而可获得数据来进行重现性评估 使用预先批准 详细方法 所使用样品 预定验收标准的转移或验证方案*23协同验证 接收方作为验证团队的一员,参加转移方的实验室间共同验证 当方法未被完全验证时 法定方法验证提供了指导,以说明哪些参数适合用于验证测试 接收方实验室的验证数据将包含在方法验证报告中作为方法转移的证据*24重新验证 重新验证或部分重新验证是另一种可接受的经过验证方法的转移方式 分析方法特征,如转移中受到影响,应该解决*25重新验证 接收方重复部分或全部验证试验来挑战适用的验证性能参数 这种方式更费时,更难发现存在于两个不同实验室,操作人员及仪器间的差异 不能保证实验室间测试方法的等
7、效性*26转移免除 传统的分析方法转移可能在某种情况下会被忽略 在没有比较并生成多实验室比较数据时 考虑接收方有资质使用分析方法*27转移免除免除分析方法转移情况理由新产品的组分与已有产品可以比较,和/或,活性成分浓度与已有产品相似,并且接收方已经对所使用分析方法有经验所转移的分析方法在美国药典-国家处方集收载,且没有变更(适用确证)所转移分析方法与已经使用的方法相同或非常相似1.转移方负责产品开发,验证,或常规分析的人员调转到接收方*28转移免除接收方实验室能在不进行跨实验室比较测试的情况下使用检测方法何时使用：新产品配方与现有产品类似,且接收方已有这样的分析经验转移的方法与现在已使用的方法
8、相同或类似在已经排除仪器与设备环境差异情况下,负责产品开发,验证或日常分析的转移方人员调职于接收方*29转移免除如果条件符合转移免除接收方应记录恰当的理由*30*31方案 实施分析方法转移前 各方之间达成共识 预期实施策略 每一方的要求与责任 辨识用于评估的特定分析方法性能特性 基于验证数据 基于方法知识 偏差的认定,调查,评估 评价转移实战可接受结果*32方案内容 目的 范围 转移及接收方责任 物料与仪器 分析方法 实验设计 转移中包括的所有试验 方法的验收标准 偏差的认定,调查,评估*33方案特别注意 推荐慎重用选择失效,陈旧,加标样品 评价辨识来自不同设备样品潜在差异问题 评价已经上市产
9、品异常结果的潜在影响 转移方案文件章节可能包含报告格式 该章节应包含带有如色谱图和光谱图结果附加信息,以及在偏差情况下的附加信息 方案应说明如何管理与验收标准的任何偏差 转移方案任何变更后续的验收标准失败,必须收集附加数据之前经过批准*34分析方法 分析方法应是书面的 有充分的细节描述及清楚地指示,以便经过培训的分析人员能无困难地实施 在转移方与接收方之间的转移前会议有助于澄清任何问题,并回答转移过程的任何问题 如果有全部或部分验证数据,以及执行中的测试所需的任何技术细节,接收方应能获得 在一些情况,可能有助于在现场转移过程最初开发或验证人员 应清楚描述液相或气相进针重复数目与进针序列,在溶出
10、度测试,应规定每个剂型数目*35转移报告 当分析方法转移成功完成后 接收方应制作转移报告 有关验收标准 确认接收方现在具有运行该方法资质结论所获得结果 对任何偏差都应该记录并说明理由*36转移报告 符合验收标准 分析方法转移即为成功 并且接收方有运行该方法的资质 不符合验收标准 采用有效的补救措施直至符合验收标准 调查提供有关补救措施的性质和补救步骤的程度*37*38鉴别 转移考量 样品制备 仪器 数据解释 试验重现性 一次检测通常足够证明等价性*39含量分析 转移考量 非专属性含量分析不应该用于稳定性试验 对于多种含量,归类法可能更合适 试验重现性 对于每一个现场:2名分析员3个批次,每次平
11、行进行3次(=每个现场18个)设置 不同仪器与柱 独立溶液配制*40含量分析 验收标准:直接 比较平均值与差异 验收标准:统计来源 两个单侧t检验,在95%置信度下现场内差异2%*41含量均匀性 转移考量 如果含量测试方法是等效的,通常不需要单独转移 试验重现性 对于每一个现场:2名分析员1个批次(=每个现场2个)设置 不同仪器与柱 独立溶液配制*42含量均匀性 验收标准:直接 接收方平均值在输送方平均值3%内 比较相对标准偏差 验收标准:统计来源 两个单侧t检验,在95%置信度下现场内差异3%*43溶出度 转移考量 对于多种含量,归类法可能恰当 试验重现性 6个单元(如果在接收方不是常规,并
12、扩展到放行产品,12个单元)验收标准:直接 接收方平均值在输送方平均值5%内 验收标准:统计来源 比较概况(例如,f2),或在Q时间点比较含量分析数据*44清洁验证(表面残留回收率)转移考量 确认在输送方与接收方使用相同擦拭材料 设置 用加样样本,水平在3经过验证的标准偏差,或质量标准10%(其中最大者)内 验收标准:直接 所有加样高于质量标准的样本应不合格 加样低于质量标准的样本90%应合格*45杂质,降解产物,残留溶媒 转移考量 确认计算相关的响应因子与药品峰 确认接收方的定量限度 比较色谱图 比较加样实验的准确度与精密度 试验重现性 在每个现场:2名分析员3个批次,平行进行2次(如果与含
13、量分析一道进行,平行3次)*46杂质,降解产物,残留溶媒 设置 不同日期,不同仪器与柱 使用类似时间,均匀度,包装,储存样品 如果需要加入相同样品*47杂质,降解产物,残留溶媒 验收标准:直接(对于低水平)在接收方的数值在输送方25%以内 接收方平均值在输送方平均值0.05以内(5%)验收标准:统计来源(对于恰当高水平)两个单侧t检验,在95%置信度下,差异10%*48实际经验 有内部规程 单独文件 在技术转移/分析验证文件中*49实际经验着重需要考虑以下几点:实验室可以使用时间计划人员培训仪器/设备状态分析文件准备转移中使用物料*50实际经验时间计划由有经验的人员来协调安排考虑转移方法 复杂
14、程度 数量 可利用资源转移前开始计划*51实际经验人员的培训至少2名检验人员到转移方实验室接受培训培训后,回到接受方实验室练习,以发现可能的问题转移方的培训负责人来到接收方实验室继续现场培训培训是方法转移中最重要的一部分保证培训有效性*52实际经验接受方实验室准备仪器设备状态 已采购?已验证?需要考虑因素:如果采购新设备,交货期多长?提前多长时间准备?完成验证间 完成设备操作性文件时间 必须至少在比较性研究前可以使用*53实际经验作为接受方实验室准备分析文件准备根据框架文件来准备本地文件必须至少在比较性研究前批准*54实际经验作为接受方实验室准备转移中使用材料 比较性研究实验中在转移方和接受方使用相同样品 在比较性研究方案中确定使用的样品信息 类型 批次 新生产样品 老样品*55指导文件 世界卫生组织 世界卫生组织关于在药品生产中的技术转移指南(2011年第961号技术报告附件7)美国药典 分析方法转移(USP1224)国际制药工程协会(ISPE)技术转移(2003)欧洲药典委员会 分析方法验证(2005年06月)*分析方法验证分析方法转移现代验证系列*
