1、.1类风湿关节炎类风湿关节炎(Rheumatoid arthritisRheumatoid arthritis，RARA)中国医学科学院大学中国医学科学院大学 中国协和医科大学中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科唐福林唐福林.2.3.4.5.6.7是一种病因不明的自身免疫是一种病因不明的自身免疫性疾病性疾病多见于中多见于中年年女性女性我国患病率约为我国患病率约为 0.32-0.36%0.32-0.36%.8临床特征以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征 病程和病情有个体差异病程和病情有个体差异有时有时伴有多系统损害伴有多系统损害关节滑膜
2、慢性炎症、增生形成绒毛状突关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等肌腱等造成关节软骨、骨和关节囊破坏造成关节软骨、骨和关节囊破坏最终导致关节畸形和功能丧失最终导致关节畸形和功能丧失.9RARA足足.10.11关节镜见滑膜增生关节镜见滑膜增生.12病病 理理.13诊断要点诊断要点临床表现临床表现近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节受累受累最为最为多见多见可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累，可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累，髋关节受累少见髋关节受累少见关节呈对称性肿胀、压痛伴晨僵关节呈对称性肿
3、胀、压痛伴晨僵常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半脱常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈天鹅颈”样表现样表现除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经等病变等病变.14.15类风湿结节类风湿结节.16骶髂关节骶髂关节髋关节髋关节颞下颌关节颞下颌关节颈关节颈关节胸锁关节胸锁关节肩关节肩关节肘关节肘关节腕关节腕关节掌指关节掌指关节近端指近端指间关节间关节膝关节膝关节跖趾关节跖趾关节踝关节踝关节跟距关节跟距关节掌趾关节掌趾关节
4、早期常累及的关节早期常累及的关节晚期受影响的关节晚期受影响的关节通常侵犯的关节通常侵犯的关节.17诊断要点诊断要点实验检查实验检查活动期活动期有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多板增多IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA可升高可升高补体多数正常或轻度升高补体多数正常或轻度升高60%-80%60%-80%患者有高水平患者有高水平RFRF其他自身抗体，如其他自身抗体，如AKAAKA、APFAPF、抗抗CCPCCP、等等对对RARA的的诊断诊断有较高的有较高的特异性特异性.18诊
5、断要点诊断要点X X线检查线检查疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足相，胸疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足相，胸片或其他受累关节的片或其他受累关节的X X线相线相X X线早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近线早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合破坏，关节脱位或融合根据关节破坏程度将根据关节破坏程度将X X线改变分为线改变分为期期.19.20APFAPF.21.22.23.24AKAAKA.25X X 线进展分期线进展分期 I I期期 （早期）（早期）1*1*X X 线检查无破坏性改变线检查无
6、破坏性改变 2 2 可见骨质疏松可见骨质疏松 IIII期期 （中期）（中期）1*1*骨质疏松，可有轻度软骨破坏，骨质疏松，可有轻度软骨破坏，有或无轻度软骨下骨质破坏有或无轻度软骨下骨质破坏 2*2*有关节活动受限，但无关节畸形有关节活动受限，但无关节畸形 3 3 邻近肌肉萎缩邻近肌肉萎缩 4 4 有关节外软组织病损，如结节和有关节外软组织病损，如结节和腱鞘炎腱鞘炎 标准前冠有*号者为病期分类的必备条件.26X X 线进展分期线进展分期 IIIIII期（严重期）期（严重期）1*1*骨质疏松加上软骨或骨质破坏骨质疏松加上软骨或骨质破坏 2*2*关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，关节畸形，如半脱位，尺侧
7、偏斜，无纤维性或骨性强直无纤维性或骨性强直 3 3 广泛的肌萎缩广泛的肌萎缩 4 4 有关节外软组织病损，如结节或有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎腱鞘炎 IVIV期（末期（末期期）1*1*纤维性或骨性强直纤维性或骨性强直 2 2 IIIIII期标准内各条期标准内各条 标准前冠有标准前冠有*号者为号者为病期分类的病期分类的必备条件必备条件 .27.28诊断要点诊断要点诊断标准诊断标准诊断主要依靠临床表现、自身抗体及诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X X线改变线改变（及早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节）（及早摄包括腕关节在内的双手相和受累关节）典型病例按典型病例按19871987年美国风湿病
8、学会分类标准进年美国风湿病学会分类标准进行诊断（不利于早期诊断）行诊断（不利于早期诊断）对不典型、早期对不典型、早期RARA患者，可进行患者，可进行MRIMRI，以求早期以求早期诊断诊断.29RARA 分类（诊断）标准（分类（诊断）标准（19871987）定定 义义 注注 释释 1.1.晨僵晨僵 关节及其周围僵硬感至少持续关节及其周围僵硬感至少持续 1 1 小时（病小时（病程程6 6 周）周）2.2.3 3 个个或或 3 3 个个区域区域以上关以上关节部位的关节部位的关节炎节炎 医生观察到下列医生观察到下列 1414 个区域（左侧或右侧的个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、
9、近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及踝及跖趾关节）中累及 3 3 个，且同时软组个，且同时软组织肿胀或积液织肿胀或积液(不是单纯骨隆起不是单纯骨隆起)(病程病程6 6 周周)3.3.手关节炎手关节炎 腕、掌指或近腕、掌指或近端端指间关节指间关节炎炎中，至少有一中，至少有一个关节肿胀个关节肿胀 (病程病程6 6 周周)4.4.对 称 性 关对 称 性 关节炎节炎 两侧关节同时受累两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称称)(病程病程6 6 周周).30RARA 分类（诊断）标准（分类（
10、诊断）标准（19871987）定义定义 注释注释 5.5.类风湿结节类风湿结节 医生观察到在骨突部位，伸肌表面或医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节关节周围有皮下结节 6.6.类风湿因子阳性类风湿因子阳性 任何检测方法证明血清类风湿因子含任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于性率小于 5 5 7.7.放射学改变放射学改变 在手和腕的后前位相上有典型的类风在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨
11、质脱钙的骨质脱钙 以上以上 7 7 条满足条满足 4 4 条或条或 4 4 条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎 .31诊断要点诊断要点活动性判断活动性判断疲劳的严重性疲劳的严重性晨僵持续的时间晨僵持续的时间关节疼痛和肿胀的程度关节疼痛和肿胀的程度关节压痛和肿胀的关节数关节压痛和肿胀的关节数关节功能限制程度关节功能限制程度急性炎症指标急性炎症指标血沉血沉或或反应蛋白反应蛋白.32诊断要点诊断要点缓解标准缓解标准晨僵时间低于晨僵时间低于1515分钟分钟无疲劳感无疲劳感 无关节痛无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛活动时无关节痛或关节无压痛无无 关节
12、或腱鞘肿胀关节或腱鞘肿胀血沉（魏氏法）女性小于血沉（魏氏法）女性小于3030mmmm小时，男性小小时，男性小于于2020mmmm小时。小时。符合五条或五条以上并至少连续符合五条或五条以上并至少连续2 2个月者为临床缓解个月者为临床缓解.33疾病缓解疾病缓解下列情况不能认为病情缓解下列情况不能认为病情缓解活动性血管炎活动性血管炎心包炎心包炎胸膜炎胸膜炎肌炎肌炎近期无原因的体重下降或发热近期无原因的体重下降或发热.34特殊类型特殊类型RARA缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（性水肿综合征（RSRS3 3PEPE）回 纹 性 风 湿 症（回 纹 性 风 湿
13、 症（P a l i n d r o m i c P a l i n d r o m i c rheumatismrheumatism）FeltyFelty综合征综合征并发淀粉样变性并发淀粉样变性恶性恶性RA RA.35缓和的血清阴性对称性滑膜炎缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征伴可凹性水肿综合征（RSRS3 3PEPE）Syndrome of Remitting Seronegative Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting EdemaSymmetric Synovitis with
14、Pitting Edema（RSRS3 3PEPE）临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手关节的临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手关节的急性炎症，伴手背部可凹性水肿急性炎症，伴手背部可凹性水肿肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累RFRF阴性阴性 .36回纹性风湿症回纹性风湿症（Palindromic rheumatismPalindromic rheumatism）反复发作的急性关节炎，数小时内迅速波及多反复发作的急性关节炎，数小时内迅速波及多个关节个关节好发于手指、腕、肩及膝关节好发于手指、腕、肩及膝关节所有症状在数小时或数天内完全消退所有症状在数小时或数天内
15、完全消退实验室检查和实验室检查和X X线均正常，滑膜液及滑膜组织无线均正常，滑膜液及滑膜组织无RARA急性期的特征性改变急性期的特征性改变50%50%的患者在初次发作的多年之后发展为持续性的患者在初次发作的多年之后发展为持续性滑膜炎，并出现滑膜炎，并出现RARA的特征性表现的特征性表现.37FeltyFelty综合征综合征关节炎关节炎脾肿大脾肿大中性粒细胞减少中性粒细胞减少多伴有淋巴结肿大、贫血、血小多伴有淋巴结肿大、贫血、血小板减少、发热及体重减轻。板减少、发热及体重减轻。.38并发淀粉样变性并发淀粉样变性RARA并发淀粉样变性常见于并发淀粉样变性常见于RARA晚期晚期淀粉样物质沉积于脾脏、
16、肾、胃淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃肠道及全身小血管等部位肠道及全身小血管等部位肾活检或肠粘膜作病理诊断肾活检或肠粘膜作病理诊断预后不良的征象。预后不良的征象。.39恶性恶性RARA是是RARA严重临床症状之一严重临床症状之一系由免疫复合物介导的血管炎系由免疫复合物介导的血管炎临床表现与结节性多动脉炎相似临床表现与结节性多动脉炎相似病情危重，需大剂量糖皮质激素病情危重，需大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗和免疫抑制剂治疗预后不良。预后不良。.40诊断要点诊断要点鉴别诊断鉴别诊断骨性关节炎骨性关节炎痛风痛风银屑病关节炎银屑病关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎其他其他结缔组织病结缔组织病其他：感染性和反应
17、性关节炎等其他：感染性和反应性关节炎等.41足足.42痛风痛风X X线表现线表现.43.44银屑病关节炎银屑病关节炎.45.46强直性脊柱炎强直性脊柱炎X X线特点线特点.47骨关节炎骨关节炎.48骨关节炎骨关节炎X X线表现线表现.49治疗原则治疗原则迅速给予迅速给予NSAIDsNSAIDs缓解疼痛和炎症缓解疼痛和炎症尽早使用尽早使用DMARDsDMARDs，以减少或延缓以减少或延缓骨破坏。骨破坏。防止关节破坏，保护关节功能，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，最大限度的提高患者的生活质量，是最高目标是最高目标.50治疗方案治疗方案药物治疗药物治疗NSAIDsNSAID
18、sDMARD DMARD/SAARD/SAARD/免疫抑制剂免疫抑制剂糖皮质激素糖皮质激素植物药植物药.51NSAIDsNSAIDs具有抗炎、止痛、退热、消肿作用具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择选择性性COX-2COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDsNSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应比，能明显减少胃肠道不良反应其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等剂剂型、型、剂量个体化剂量个体化避免两种或两种以上避免两种或两种以上NSAIDsNSAIDs同时服用同
19、时服用，只有在一种只有在一种NSAIDsNSAIDs足量使用足量使用1212周后无效周后无效才更改为另一种才更改为另一种不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏.52THANK YOUSUCCESS.53常用于治疗常用于治疗 RA 的的 NSAIDs 分类分类 英文英文 半衰期半衰期(小时小时)每日总剂每日总剂（mg）每次剂量每次剂量（mg）次次/日日 丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprofen 1.2 18
20、0 60 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 双氯芬酸双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类吲哚酰酸类 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类吡喃羧酸类 依托度酸依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1.54常用于治疗常用于治疗 RARA 的的 NSAIDsNSAIDs 分类分类 英文英文 半衰期半衰期(小时小时)每日总剂每日总剂（mgmg）每次剂每次剂量
21、（量（mgmg）次次/日日 非酸性类非酸性类 萘丁美酮萘丁美酮 nabumetonenabumetone 2424 10001000-20002000 10001000 1 1-2 2 昔康类昔康类 炎痛昔康炎痛昔康 piroxicampiroxicam 3030-8686 2020 2020 1 1 烯醇酸类烯醇酸类 美洛昔康美洛昔康 meloxicammeloxicam 2020 1515 7.57.5-1515 1 1 磺酰苯胺类磺酰苯胺类 尼美舒利尼美舒利 nimesulidenimesulide 2 2-5 5 400400 100100-200200 2 2 昔布类昔布类 塞来昔布
22、塞来昔布 celecoxibcelecoxib 1111 200200-400400 100100-200200 1 1-2 2 罗非昔布罗非昔布 roferofecocoxibxib 1717 12.512.5-2525 12.512.5-2525 1 1 .55治疗方案治疗方案-DMARDsDMARDs较较NSAIDsNSAIDs发挥作用慢，临床发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需症状的明显改善大约需1-61-6个个月，故又称慢作用药月，故又称慢作用药(SAARD)(SAARD)有改善和延缓病情进展作用有改善和延缓病情进展作用一般首选一般首选甲氨蝶呤甲氨蝶呤.56常用于常用于 RARA 的
23、的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效时间时间(个月个月)常用剂量常用剂量(mg)给药给药途径途径 毒性反应毒性反应 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1-2 7.515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）可能危及生命）柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶 1-2 1000 23 次次/日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。不耐受。对磺胺过敏者不宜服用对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1-2 1
24、020 1 次次/日日 口服口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹高，脱发、皮疹 氯喹氯喹 2-4 250 1 次次/日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 .57常用于常用于 RARA 的的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效时间时间(个月个月)常用剂量常用剂量(mg)给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2-4 200 12 次次/日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于
25、窦房结功能膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬 4-6 3 12 次次/日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2-3 50150 1 次次/日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常）青霉胺青霉胺 3-6 250750 1 次次/日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严
26、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病重自身免疫病 .58糖皮质激素糖皮质激素迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病情而调整。症患者，剂量视病情而调整。小剂量能缓解多数患者的症状，可作为小剂量能缓解多数患者的症状，可作为DMARDsDMARDs起效前的起效前的“桥梁桥梁”作用，或疗效不满意时的短作用，或疗效不满意时的短期措施期措施须纠正单用激素的倾向，应同时服用须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDsDMARDs。.59糖皮质激素糖皮质激素激素治疗激素
27、治疗RARA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；治疗过程中，注意感能短期使用者，不长期使用；治疗过程中，注意感染染、补充钙剂和维生素以防止骨质疏松补充钙剂和维生素以防止骨质疏松 关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过功能。但一年内不宜超过3 3次次伴关节外损害及伴关节外损害及StillStill病者用常规剂量病者用常规剂量.60植物制剂植物制剂 雷公藤雷公藤 青藤碱青藤碱 白芍总甙白芍总甙.61其他治疗其他治疗生物制剂生物制剂TNF-TNF-单克隆抗体（单克隆抗体（
28、infliximbinfliximb）人可溶性人可溶性TNFTNF受体融合蛋白受体融合蛋白（EtanerceptEtanercept）干细胞移植干细胞移植基因治疗基因治疗.62RARA的外科治疗的外科治疗 滑膜切除术滑膜切除术 人工关节置换术人工关节置换术 其他软组织手术其他软组织手术 关节融合术关节融合术.63心理和康复治疗心理和康复治疗教育教育注重心理治疗注重心理治疗治疗方案的选择和疗效评定应结治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变合患者精神症状的改变 .64治疗策略治疗策略治疗时机非常重要治疗时机非常重要推荐推荐首选甲氨蝶呤（首选甲氨蝶呤（MTXMTX）、）、柳柳氮磺吡啶、羟氯
29、喹氮磺吡啶、羟氯喹 视病情可单用或选用两种或两种视病情可单用或选用两种或两种以上的以上的DMARDDMARD联合治疗联合治疗 为防止疾病复发原则上不停药为防止疾病复发原则上不停药.65DMARDsDMARDs联合用药方案联合用药方案MTX+MTX+柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶MTX+MTX+羟氯喹（或氯喹）羟氯喹（或氯喹）MTX+MTX+青霉胺青霉胺MTX+MTX+金诺芬金诺芬MTX+MTX+硫唑嘌呤硫唑嘌呤MTX+MTX+植物药植物药早期早期DMARDsDMARDs联合治疗是减少致残的联合治疗是减少致残的关键关键.66治疗中注意！治疗中注意！经治疗后的症状缓解，不等于疾病的经治疗后的症状缓解，不等于
30、疾病的根治根治近期有效不等于远期有效近期有效不等于远期有效DMARDsDMARDs可以延缓病情进展，但亦不能可以延缓病情进展，但亦不能治愈治愈RARA为防止病情复发原则上不停药，但可为防止病情复发原则上不停药，但可依据病情逐渐减量维持治疗依据病情逐渐减量维持治疗,直至最直至最终停用。终停用。.67预后预后 大多数患者病程迁延大多数患者病程迁延 头头2-32-3年致残率较高，年致残率较高，3 3年内关年内关节破坏达节破坏达70%70%积极积极、正确治疗使正确治疗使80%80%以上的患以上的患者病情缓解者病情缓解 只有少数患者最终致残只有少数患者最终致残.68影响预后的指标影响预后的指标尚无准确预
31、测预后的指标，通常认为：尚无准确预测预后的指标，通常认为：男性比女性预后好男性比女性预后好发病晚者较发病早者预后好发病晚者较发病早者预后好起病时关节受累数多，或病程中累起病时关节受累数多，或病程中累及关节数大于及关节数大于2020个预后差个预后差持续高滴度类风湿因子阳性、持续持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、血沉增块、C C反应蛋白增高、血中嗜反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差酸性粒细胞增多均提示预后差.69影响预后的指标影响预后的指标有严重周身症状（发热、贫血、乏力）有严重周身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性
32、肺病、心包疾病、系统性血管间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）预后不良炎等内脏损伤）预后不良短期激素治疗症状难以控制或激素维短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至持剂量不能减至10mg/10mg/日以下者预后差日以下者预后差未接受合理治疗者预后差未接受合理治疗者预后差.70自体外周血自体外周血CD34CD34细胞移植细胞移植治疗难治性治疗难治性RARA.71自体外周血干细胞移植自体外周血干细胞移植（APBSCTAPBSCT）无需寻找无需寻找HLAHLA配型相合的供者配型相合的供者不发生不发生GVHDGVHD.72可接受可接受APBSCTAPBSCT治疗的疾病治疗的疾病风湿免疫
33、病：风湿免疫病：RARA、SLESLE、SScSSc、APSAPS、DMDM、JRAJRA、坏死性血管炎、自身免疫性肺动脉坏死性血管炎、自身免疫性肺动脉高压、冷球蛋白血症等高压、冷球蛋白血症等神经系统疾病：神经系统疾病：MSMS、重症肌无力、肌萎重症肌无力、肌萎缩侧索硬化缩侧索硬化血液病：自溶贫、血液病：自溶贫、ITPITP、Evans Evans 综合征、综合征、免疫性中性粒细胞减少症免疫性中性粒细胞减少症其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病等其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病等.73 目前的最新技术目前的最新技术 利用利用ClinMACSClinMACS进行进行 CD34+CD34+细胞的细胞的
34、分选及富集，可获得高纯度的分选及富集，可获得高纯度的CD34+CD34+细胞（中位值细胞（中位值 98%98%），），CD34+CD34+细胞回收率可达细胞回收率可达70%70%，且，且T T细胞亚群可被动的去除细胞亚群可被动的去除3-53-5个对个对数级。数级。.74我院病例入选标准我院病例入选标准年龄年龄6060岁岁常规治疗方案无效或病情反复发作的、难治性常规治疗方案无效或病情反复发作的、难治性免疫性疾病免疫性疾病无严重的不可逆性内脏器官受损无严重的不可逆性内脏器官受损骨髓造血功能正常骨髓造血功能正常无严重药物过敏史无严重药物过敏史无活动性感染无活动性感染.75APBSCTAPBSCT干细
35、胞动员及采集干细胞动员及采集动员方案：动员方案：CTX4g 2d CTX4g 2dG-CSF 5ug/Kgd G-CSF 5ug/Kgd 皮下注射皮下注射干干/祖细胞采集：祖细胞采集：血细胞分离机采集单个核细胞血细胞分离机采集单个核细胞(其中富含其中富含CD34CD34细胞细胞)。通常连续采集通常连续采集2-42-4次，以保证分选后次，以保证分选后CD34CD34细胞总量细胞总量22 10106 6/kgkg，必要时应行第二次动员。必要时应行第二次动员。.76预处理预处理CTXCTXATGATGMPMP方案方案 CTX 50mg/kg/dCTX 50mg/kg/d 3-4d3-4d ATG30
36、 ATG3040mg/Kg.d40mg/Kg.d 3d3d MP 1g MP 1g 3d3dCTXCTXTBITBIMPMP方案方案 TBI 4GyTBI 4Gy（分分2 23 3次进行）次进行）CTX 50mg/kg/dCTX 50mg/kg/d 4d 4d MP 160mg MP 160mg 3d3d.77干细胞回输干细胞回输采集物在采集物在3737水浴下快速复温，水浴下快速复温，10-3010-30minmin内快速回输。内快速回输。G-CSF 5ug/kgdG-CSF 5ug/kgd，WBCWBC降至最降至最低点时用，直到中性粒细胞低点时用，直到中性粒细胞 1.01.0 10109 9
37、/L L。.78造血重建造血重建中性粒细胞升至中性粒细胞升至0.50.5 10109 9/L L的时间为的时间为 10.910.9 4.84.8天天(5-19(5-19天天)；血小板计数升至血小板计数升至2020 10 109 9/L L 的时间为的时间为12.512.5 7.47.4天天(3-21(3-21天天)；2 2例例SLESLE患者血小板并未降至患者血小板并未降至20 20 10109 9/L L；应用应用G-CSFG-CSF的天数为的天数为11.811.8 5.75.7天天(6-20(6-20天天)。.79 在造血功能重建后，通过流式在造血功能重建后，通过流式细胞仪检测细胞仪检测1
38、 1、3 3、6 6、9 9、1212个个月时月时CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8、CD19CD19、CD28+CD45RA/CD45ROCD28+CD45RA/CD45RO等细胞百等细胞百分比可见细胞免疫功能逐渐恢分比可见细胞免疫功能逐渐恢复。复。.80并发症并发症病毒感染：病毒感染：风疹风疹EBEB病毒病毒CMVCMV病毒病毒ATGATG血清病样反应血清病样反应G-CSFG-CSF骨痛骨痛.81APBSCTAPBSCT成功的关键成功的关键选择合适的病例选择合适的病例回输足够的干细胞回输足够的干细胞保证严格的无菌保证严格的无菌造血和免疫重建前感染的控制造血和免疫重建前感染的控制.82
39、APBSCTAPBSCT治疗免疫病存在的治疗免疫病存在的主要问题主要问题自身免疫病与血液病治疗机制的不同：前者针自身免疫病与血液病治疗机制的不同：前者针对自身抗原产生的免疫异常，后者针对肿瘤细对自身抗原产生的免疫异常，后者针对肿瘤细胞。胞。移植后自身抗原依然存在，重建后的免疫细胞移植后自身抗原依然存在，重建后的免疫细胞对自身抗原的免疫耐受性如何尚不清楚。对自身抗原的免疫耐受性如何尚不清楚。移植后的干细胞所携带的易感基因并未去除。移植后的干细胞所携带的易感基因并未去除。.83F/29F/29，7 7年年多种免疫抑制治疗无效多种免疫抑制治疗无效 青霉胺金制剂青霉胺金制剂 MTXMTXSASPSAS
40、P羟氯喹羟氯喹 MTXMTXCyACyA MTX MTX来氟米特来氟米特.84移植前后移植前后ACRACR核心指标评分核心指标评分ACR Core SetACR Core SetPBSCTPBSCT前评分前评分(PBSCTPBSCT前年数前年数)PBSCTPBSCT后后7-67-65-45-43-23-21 1动员后动员后回输后回输后随访随访6 6m m疼痛关节数疼痛关节数26262828262628280 00 04 4肿胀关节数肿胀关节数24242424222224244 43 34 4病人对疼痛评估病人对疼痛评估7 79 98 88 84 43 33 3病人对病情活动病人对病情活动总体评
41、估总体评估7 78 87 77 74 43 33 3医生对病情活动医生对病情活动的总体评估的总体评估6 66 67 76 64 43 33 3病人身体情况评病人身体情况评估估62.1462.1459.1459.1460.260.263.863.835.335.331.631.63232CRPCRP12.312.314.514.59.59.513.113.12.12.11.91.91.61.6ACRACR指标指标20202020202020202050505050.85移植前后移植前后DAS28DAS28评分比较评分比较.86基因治疗基因治疗种系基因治疗种系基因治疗体系基因治疗体系基因治疗局部基
42、因治疗局部基因治疗全身基因治疗全身基因治疗.87种系基因治疗种系基因治疗 将正常基因导入遗传病患者的生将正常基因导入遗传病患者的生殖细胞从而使其后代不再患遗传殖细胞从而使其后代不再患遗传病。如能在受精卵细胞分化之前病。如能在受精卵细胞分化之前对其遗传修饰，这种改变将存在对其遗传修饰，这种改变将存在于包括生殖细胞在内的所有细胞于包括生殖细胞在内的所有细胞并能传代。并能传代。.88体系基因治疗体系基因治疗 将正常基因导入患体者内，该基将正常基因导入患体者内，该基因不能传给下一代。分为：因不能传给下一代。分为：直接基因治疗（将直接基因治疗（将DNADNA略加修饰略加修饰或包裹后直接注射入患者体内）或
43、包裹后直接注射入患者体内）间接基因治疗（通过载体携带间接基因治疗（通过载体携带目的基因感染受体细胞）目的基因感染受体细胞）.89局部基因治疗：局部基因治疗：以小鼠白细胞病毒（以小鼠白细胞病毒（MuLvMuLv）为载体导入为载体导入IL-1Ra cDNAIL-1Ra cDNA兔膝关节炎滑膜中，可持续表达兔膝关节炎滑膜中，可持续表达6 6周，发生抗关节炎周，发生抗关节炎症反应。症反应。全身基因治疗：全身基因治疗：体内：静注载有体内：静注载有sTNF RIsTNF RI或或IL-10IL-10基因的腺病毒载体，基因的腺病毒载体，可改善小鼠的胶原诱导的关节炎。缺点为抗原性消可改善小鼠的胶原诱导的关节炎
44、。缺点为抗原性消失快，基因表达有限。失快，基因表达有限。体外：将载有体外：将载有IL-1RaIL-1Ra和和sTNF RIsTNF RI的逆转录病毒在体外的逆转录病毒在体外转录小鼠造血干细胞，再将此干细胞输回小鼠体内，转录小鼠造血干细胞，再将此干细胞输回小鼠体内，发现转入的基因能长久、高水平表达，而达到抗炎发现转入的基因能长久、高水平表达，而达到抗炎效应。效应。.90图图1 1、局部基因转移、局部基因转移(a)a).91图图2 2、局部基因转移、局部基因转移(b)b).92首例首例RARA基因治疗基因治疗 19961996年年7 7月月美国匹斯堡医学中心对一例美国匹斯堡医学中心对一例6868岁
45、患岁患严重严重RARA患者在关节置换前试用基因治疗：患者在关节置换前试用基因治疗：第一掌指关节中分离滑膜细胞第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养体外培养半半数细胞通过逆转录病毒载体转录人数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNAIL-1Ra cDNA，半数未转录基因细胞用于对照半数未转录基因细胞用于对照双盲、随机将等双盲、随机将等量转录和为转录细胞注入患者同一手的量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-52-5四个四个受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞的基因治疗。的基因治疗。.93我科我科RARA基因治疗的研究工作基因治疗的研究工作应用逆
46、转录病毒和腺病毒载体。应用逆转录病毒和腺病毒载体。通过逆转录病毒载体将通过逆转录病毒载体将hIL-1hIL-1基因导入关节腔内，成功建立了基因导入关节腔内，成功建立了兔关节炎模型。兔关节炎模型。腺病毒介导的人类腺病毒介导的人类IL-1RaIL-1Ra基因转基因转移治疗移治疗RARA的实验正在进行中。的实验正在进行中。.94造模后造模后1414天兔双侧膝关节大体解剖所见天兔双侧膝关节大体解剖所见.95造模后造模后1 1周兔膝关节滑膜病理组织切片（周兔膝关节滑膜病理组织切片（HEHE染色染色,150150）对照侧对照侧(正常的兔滑膜）正常的兔滑膜）造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜结
47、节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管造模侧，示滑膜细胞层数增多，新生血管形成，血管充血，炎性细胞浸润形成，血管充血，炎性细胞浸润造模侧，示关节软骨破坏，继造模侧，示关节软骨破坏，继而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞而被肉芽组织侵蚀，软骨细胞明显减少。明显减少。.96造模兔注射造模兔注射Ad-IL-1RaAd-IL-1Ra治疗后治疗后3 3天膝关节解剖所见天膝关节解剖所见 造模侧造模侧治疗侧治疗侧.97 Ad K L T C T C T Ad K L T C T C T C T CC T C410410bpbp（tubulintubulin）265265bpbp（IL-1Ra)IL-1
48、Ra)RT-PCRRT-PCR法检测法检测hIL-1Ra mRNAhIL-1Ra mRNA在兔滑膜组织中的转录在兔滑膜组织中的转录Ad：Ad-IL-1Ra病毒原液；K：人角质形成细胞；C:注射PBS侧；T：注射Ad-IL-1Ra侧.98未治疗的对照组未治疗的对照组（300300）注射治疗基因组（注射治疗基因组（300300）.99目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能目前面临的主要挑战是缺乏理想的导入系统，不能使治疗基使治疗基 因长期、高效、按需表达。因长期、高效、按需表达。随着随着RARA发病机制研究的深入和分子生物学技术的不发病机制研究的深入和分子生物学技术的不断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并断进步，将能选择更有效的具有治疗作用的基因，并且有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、且有办法将这些基因转移至病变部位，并使其长期、高效、按需表达。高效、按需表达。最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，最近，在分离和培养人体干细胞上取得的重要进展，可能为可能为RARA及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径。及其它风湿性疾病的治疗提供新的途径。.100.101.102.103THANK YOUSUCCESS
