1、运动神经元病理运动神经元病理樊金玲1n1874年，Jean Mactin Charcotn是一组病因未明，选择性侵犯运动系统或某一部分的进行性变性病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。2发病机理发病机理n兴奋性氨基酸毒性作用 n基因方面n免疫因素 n神经营养因子n其它未明因素3兴奋性氨基酸毒性作用-1非NMDA受体+Glu氯、钠离子内流神经原肿胀 NMDA受体+Glu 钙内流 激活蛋白激酶C等 蛋白分解 自由基形成、脂质超氧化 神经元自行溶解4兴奋性
2、氨基酸毒性作用-2 兴奋性氨基酸毒性作用参与ALS发病的证据nALS尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少n运动皮层KA增加，脊髓KA及AMPA增加n反映神经元的死亡及过量的释放n摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提示失神经改变，致运动神经元病及轴突病n小鼠鞘内注射KA及NMDA致脊髓神经元的变性5兴奋性氨基酸毒性作用-3 n谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内摄取释放的谷氨酸，终止其作用nALS的皮层、脊髓此系统减少6基因因素-1与染色体22长臂上的基因连锁n存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素抑制因子，是神经元的保护剂n神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个重要的病理特点，动物实验也证实。n
3、正常情况下，NF在胞质中合成，沿轴索慢运输，期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。nNF蓄积是轴索运输障碍直接原因7免疫因素n体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系统有免疫球蛋白及其复合物的沉积n细胞免疫：细胞浸润，巨噬细胞，白细胞抗原表达8神经营养因子 如睫状节神经细胞诱向因子 在正常情况下，尤其是神经损伤时，能减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致肌萎缩及运动元的消失。9散发性运动神经元病散发性运动神经元病 10病理-1n脊髓前角细胞和脑干下部运动核 神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小的神经元受累早 前根 变薄 运动神经中的有髓纤维 不成比例的丧失 骨骼肌
4、 典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎缩。11病理-2n皮质脊髓束 变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质Betz细胞丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性纤维易受累。n伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化 除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶下外侧皮质。未见Alzheimer病和Pick病的组织学改变。偶见神经元纤维变性。12临床表现临床表现n肌萎缩性侧索硬化症（肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）n进行性脊肌萎缩（进行性脊肌萎缩（pr
5、ogressive spinal muscular atrophy，SMA）n进行性延髓麻痹（进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy）n原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis）13肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症n年发病率0.4-1.76/100，000,男性略多(3.6:1),多50岁起病n起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。n于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、动作不协调、
6、行走困难、但无肌萎缩。n晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。n肌束颤动 14肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症n上肢：60%下肢：20%延髓：20%n神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病理征阳性，感觉正常。15肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症n出现临床症状以后，存活期平均为3年。存活期从31-43个月，最高可达86-96个月，5年生存率平均为25%。n大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。n起病年龄越大，预后越差n起病部位有关 5年生存率、平均病程 四肢和延髓分别
7、为 37-44%9-14%；26-38个月 12-26个月16进行性脊肌萎缩进行性脊肌萎缩n运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经元损害的体征。进展慢，15年n20-50岁，男性多n首发症状为一侧或双侧(双侧多)手肌无力，大小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前臂、上臂和肩胛带肌萎缩n肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感觉正常，病理征阴性。17进行性延髓麻痹进行性延髓麻痹n通常表示晚期，少数发生在早期，表现为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体征。n发展迅速，通常在1-2年内因呼吸肌麻痹或继发肺部感染而死亡。18原发性侧索硬化原发性侧索硬化n3 年内没有下运动神经元受损的体征（Pringl
8、e）n50-60岁 n一侧下肢僵硬 另一侧 手和上肢 说话 n痉挛较无力明显n 1/2的患者痉挛性膀胱 19辅助检查辅助检查n脑电图脑电图 脑脊液脑脊液 肌活检肌活检 CK增高（特异性增高（特异性不强）不强）n肌电图：失神经支配和神经再支配现象、复合动作电位波幅正常或降低，广泛纤颤和束颤，(延髓、颈、胸、与腰骶不同区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁肌),MCV 轻度减退，轻度减退，SCV正常。正常。20辅助检查-影像学nCT、MRI有助于鉴别诊断，如颈段脊髓肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。21诊断诊断n中年以后发病,进行性加重n主要表现为上下运动神经元损害之症状n无感觉异常,肌电图呈神经元性损
9、害 22世界神经病学联合会（the world Federationof Neurology,WFN）:ALS诊断标准n临床症状、电生理及神经病理学检查提示下运动神经元变性的征象n临床症状提示上运动神经元变性的征象n病变区的体征呈进行性发展或向其他部位扩展n电生理检查排除可以引起其他疾病n神经影像学检查排除可以引起临床症状及电生理异常的其他疾病23鉴别诊断鉴别诊断:肌萎缩性侧索硬化症肌萎缩性侧索硬化症n颈椎病 影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神经元损害局限 延髓和脊髓空洞症 影像学 节段性分离性痛温觉缺失 n脊髓肿瘤和脑干肿瘤 根痛 传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高
10、,可致椎管梗阻 影像学n多发性硬化 反复发作 早期出现复视 深浅感觉异常 影像学24鉴别诊断鉴别诊断:进展性脊肌萎缩进展性脊肌萎缩nCharcot-Marie-Tooth神经病（感觉和家族史）n多发性肌炎25鉴别诊断鉴别诊断:原发性侧索硬化原发性侧索硬化n 腔隙性脑梗塞n MS n 遗传性痉挛性截瘫 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆等。26治疗治疗n支持和症状治疗为主,预防并发症 吞咽困难和营养障碍：鼻饲 呼吸困难：间歇供氧、气管切开 理疗、针灸、运动医学 痉挛：baclofen(氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d开始，逐渐增加，国外30-75mg/d，中
11、国30-50mg/d,不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、低血压、幻觉等。27抗兴奋毒性nRiluzole:力如太n谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。n作用机制：阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活 抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活G蛋白，影响细胞内信号传递28n(1994 Bensiman G)(155 cases，1 year)病例组 对照组 存活率（%）74 58 平均存活时间（天）532 449 延髓起病者 病例组 对照组 存活率（%）73 35 四肢起病者 病例组 对照组 存活率（%）74 64 29遗传性运动
12、神经元病遗传性运动神经元病特点：起病早，症状重，病程短，特点：起病早，症状重，病程短，存活时间短，一般为常隐遗传；反存活时间短，一般为常隐遗传；反之，一般为常显或之，一般为常显或X性连隐性遗传性连隐性遗传30分类分类n家族性家族性ALSn遗传性进行性脊肌萎缩症（遗传性进行性脊肌萎缩症（SMA）（1）SMA-婴儿型婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman）（2）SMA-儿童型儿童型SMAWohlfart-Kugelberg-Welander病）病）（3）SMA-成年型成年型SMA 慢性进行性远端脊肌萎缩症慢性进行性远端脊肌萎缩症 肩胛腓骨肌萎缩症肩胛腓骨肌萎缩症 脊髓延髓肌肉萎缩症脊髓延髓肌
13、肉萎缩症n家族性进行性延髓麻痹31家族性家族性ALSn常显遗传常显遗传n5-10%n较散发性起病早,男女相等,存活期短,无力常先累及下肢n30%FALS SOD活性降低 32分子遗传学n15-25%FALS由于存在铜锌超氧歧化酶SOD1基因的突变（21q22.1），导致氧自由基聚集，细胞损伤。nSOD的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自由基。nSOD突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与Cu,Zn离子结合，使Cu离子易与其他蛋白结合产生毒性。33遗传性进行性脊肌萎缩症遗传性进行性脊肌萎缩症 n婴幼儿常见疾病，常隐遗传常隐遗传 n三种均由5q12-q13.3上的基
14、因决定n 运动神经元存活基因（SMN），缺失率90-98%，是发生PMA的先决条件，I：III型含量=25%：40%。成人型可有可无。ALS无。n神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型66%缺失，II和III型缺失10%34SMA-婴儿型婴儿型SMA（Werdnig-Hoffman病）病）n常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系n病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核n两种发病形式：母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱 吮奶无力 呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低 存活约数月 出生后发病：生后数月-1年内发病。表现肢体无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关节过伸位，蛙腿状n智力正常n预后：病后1-
15、2年内死亡35SMA-II 少年型少年型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welander病）病）n常染色体隐性或显性遗传，10%为X性连锁遗传。n2-17岁发病，男性略多见，同代男重于女n隐匿起病，进展缓慢n对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展n鸭步，翼状肩，Gowers征，腱反射减弱或消失n50%以上肌肉跳，肌束颤动n部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形n病情发展缓慢，病程较长，预后较佳n50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高n肌肉活检：肌纤维坏死和增生n鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良36SMA-III 成人型成人型SMA（Wohlfart-Kugelberg-Welande
16、r病）病）n常染色体隐性、显性、X性连锁遗传n20-30岁起病n两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下肢明显，50%患者有面肌及舌肌萎缩n病情发展缓慢，病程较长37延髓脊肌萎缩症（Kennedys disease）n20-40岁起病n开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚期可出现吞咽障碍及发音困难n患者及家族中发生II型糖尿病的机会多。38远端型脊肌萎缩症n常染色体隐性、显性n儿童起病者多在10岁之前出现症状，成人起病者在20-40岁出现症状n四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢明显，行走时步态异常，伴有弓形足等畸形n病程发展缓慢39肩
17、胛型脊肌萎缩症nI型：常染色体显性遗传，30-50岁起病，下肢远端肌肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好nII型：常染色体隐性遗传，5岁以前发病，常发展迅速，预后差n肩腓型SMA伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显性遗传，前者15岁前或者15-30岁起病，上肢带与下肢远端肌肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失n肩腓型SMA伴心肌病：X连锁隐性遗传，10岁前起病，表现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢及下肢带无力，常伴心肌病。40家族性进行性延髓麻痹n1 青年型，常染色体隐性遗传 Fazio-Londe病：10岁前起病，有颅神经受累 Vialetto-Van Laere综合征：双侧感音性耳聋，面肌无力 SMA I型伴球麻痹 SMA I I型伴球麻痹 2 成人型，常染色体显性遗传 遗传性进行性球麻痹 家族性ALS伴球麻痹：1/3 41
