1、1Number of Entries in Mendelian Inheritance in ManOMIM StatisticsAll Entries:16367 Established Gene Locus:10413Autosomal Entries:15335Established Gene Locus:9874X-Linked Entries:913 Established Gene Locus:454 Y-Linked Entries:56 Established Gene Locus:48 Mitochondrial Entries:63 Established Gene Loc
2、us:37 November 8,20052遗传性代谢病遗传性代谢病Inborn Errors of Metabolism,IEMInherited Metabolic Disease,IMD Archibald E.Garrod1908年年 Garrod IEM 概念概念单基因缺陷所致代谢通路阻断单基因缺陷所致代谢通路阻断目前已发现目前已发现500余种疾病余种疾病80%属常染色体隐性遗传属常染色体隐性遗传单病发生率低，群体患病率高单病发生率低，群体患病率高基因突变与临床表型复杂多样基因突变与临床表型复杂多样表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊及时诊断处
3、理，挽救生命，减少伤残及时诊断处理，挽救生命，减少伤残系谱分析，遗传咨询，系谱分析，遗传咨询，优生优育优生优育3IEM之之主要类型主要类型终末产物缺乏终末产物缺乏 过氧化酶体病、溶酶体病过氧化酶体病、溶酶体病中间和中间和(或或)旁路产物蓄积旁路产物蓄积 苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、半乳糖血症枫糖尿症、半乳糖血症组织能量供应不足组织能量供应不足 糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链功能障碍线粒体呼吸链功能障碍4IEM之之主要类型主要类型 氨基酸病，如苯丙酮尿症
4、氨基酸病，如苯丙酮尿症 有机酸血（尿）症，如异戊酸血症有机酸血（尿）症，如异戊酸血症 脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症缺乏症 过氧化酶体病，如过氧化酶体病，如Zellweger综合征综合征 糖代谢病，如半乳糖血症糖代谢病，如半乳糖血症 核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症 溶酶体病，如粘多糖病溶酶体病，如粘多糖病 金属代谢障碍，如金属代谢障碍，如Wilson病病5新生儿筛查历史回顾新生儿筛查历史回顾1902年英国年英国Garrod研究尿黑酸尿症研究尿黑酸尿症1934年挪威年挪威Flling称之为称之为“苯丙酮尿性智力发育不
5、全苯丙酮尿性智力发育不全”1937年年Penrose和和Quastel将该病命名将该病命名“苯丙酮尿症苯丙酮尿症”1953年德国年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功获成功1961年美国年美国Guthrie test 细菌生长抑制试验细菌生长抑制试验1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查年开始先天性甲状腺功能减低症筛查1990年美国年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查将串联质谱技术应用于新生儿筛查Robert GuthrieOne test,one disorder-One test,many disorders6苯丙酮尿症苯丙酮尿症(
6、PKU)先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症(CH)葡萄糖葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症(G-6PD)先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症(CAH)半乳糖血症半乳糖血症(GAL)中链酰基辅酶中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症(MCAD)生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症枫糖尿症枫糖尿症(MSUD)镰状细胞病镰状细胞病(SC)新生儿听力筛查、宫内感染新生儿听力筛查、宫内感染7中国新生儿筛查现状中国新生儿筛查现状1980s 开始筛查开始筛查PKU和和CH1995年母婴保健法年母婴保健法30个省市个省市133个筛查实验室个筛查实验室 大城市新生儿筛查覆盖率达大城市新生儿筛查
7、覆盖率达98%全国筛查率约全国筛查率约20%(1%99%)PKU和和CH发病率分别为发病率分别为1:11105 和和 1:2178部分地区筛查部分地区筛查G-6PD、CAH8遗传性代谢病遗传性代谢病?q 间歇发作的疾病急剧恶化间歇发作的疾病急剧恶化q 类似急性中毒而无毒物暴露或接触史类似急性中毒而无毒物暴露或接触史q 严重感染表现而各种培养阴性严重感染表现而各种培养阴性q 对所疑获得性疾病治疗无反应对所疑获得性疾病治疗无反应q 同胞或近亲曾出现相似状况同胞或近亲曾出现相似状况9遗传性代谢病遗传性代谢病?q 新生儿病情急剧变化无法解释新生儿病情急剧变化无法解释q 任何类型尤反复发作性急性脑病任何
8、类型尤反复发作性急性脑病q 精神运动发育倒退精神运动发育倒退q 低酮性低血糖低酮性低血糖q 反复发作的反复发作的ReyeReye综合征综合征q 各种各种“累积病累积病”10提示提示IEM的家族史的家族史 父母近亲婚配父母近亲婚配 同胞不明原因病史（同胞不明原因病史（“脑病脑病”、“败血症败血症”、SIDS）家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍）家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍）母亲多次自然流产史母亲多次自然流产史11IEM的新生儿期症状的新生儿期症状神经系统症状神经系统症状-新生儿期最先出现的常见症状新生儿期最先出现的常见症状 吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等吸吮和喂养困
9、难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等消化系统症状消化系统症状 拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭心功能衰竭心功能衰竭 心脏病变和心律异常心脏病变和心律异常代谢紊乱代谢紊乱 低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等12出生时表现出生时表现多于生后数小时发病多于生后数小时发病早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、胎儿水肿、胎儿畸形胎儿水肿、胎儿畸形“围生期窒息围生期窒息”先天性乳酸酸中毒先天性乳酸酸中毒 VitB6依赖性惊厥依赖性惊厥13猝死猝死生后生后2-32-3天发
10、生天发生常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸 表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴 血酰基辅酶血酰基辅酶A A、皮肤成纤维细胞培养、皮肤成纤维细胞培养、DNADNA分析分析14无症状期后的恶化无症状期后的恶化胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病鉴别诊断：鉴别诊断：神经血管异常神经血管异常 内分泌疾病
11、（如肾上腺功能不全）内分泌疾病（如肾上腺功能不全）动脉导管未闭动脉导管未闭 滥用药物停药反应滥用药物停药反应15新生儿代谢病常见表现类型新生儿代谢病常见表现类型肝实质病变肝实质病变酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱心脏疾病心脏疾病神经病变神经病变低血糖低血糖半乳糖血症半乳糖血症代谢性酸中毒代谢性酸中毒脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍高氨血症高氨血症内分泌疾病内分泌疾病a a1抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏有机酸血症有机酸血症呼吸链异常呼吸链异常有机酸血症有机酸血症脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍呼吸链异常呼吸链异常先天乳酸酸中毒先天乳酸酸中毒碳水化合物缺乏碳水化合物缺乏枫糖尿症枫糖尿症果糖果糖1,6-DP酶缺乏酶
12、缺乏血色素沉着病血色素沉着病果糖果糖1,6-DP酶缺乏酶缺乏糖蛋白综合征糖蛋白综合征脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍糖原累积病糖原累积病I型型脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍解酮障碍解酮障碍先天高胰岛素血症先天高胰岛素血症先天乳酸酸中毒先天乳酸酸中毒呼吸链异常呼吸链异常酪氨酸血症酪氨酸血症I型型呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒部分糖原累积病部分糖原累积病过氧化物酶体病过氧化物酶体病有机酸血症有机酸血症Niemann-Pick C型型高氨血症高氨血症Pompes 病病非酮高甘氨酸血症非酮高甘氨酸血症遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受遗传性果糖不耐受辅助因子钼缺乏辅助因子钼缺乏甲基化障碍甲基化障碍1
13、6急性肝实质性病变急性肝实质性病变黄疸、肝黄疸、肝(脾脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变大、凝血异常，常伴肾小管病变常见病：常见病：半乳糖血症、半乳糖血症、a a1-1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 酪氨酸血症酪氨酸血症I I型、型、Niemann-Pick病病C型型遗传性果糖不耐受：给予果糖时遗传性果糖不耐受：给予果糖时过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常Crigler-Najjar 综合征：高间接胆红素血症综合征：高间接胆红素血症17酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱重症患儿中常见，多为混合型酸中毒重症患儿中常见，多为混合型酸中毒持续性代谢性酸中毒，组织灌注
14、正常持续性代谢性酸中毒，组织灌注正常 有机酸血症有机酸血症 先天性乳酸酸中毒先天性乳酸酸中毒轻度呼吸性碱中毒轻度呼吸性碱中毒(未用辅助通气未用辅助通气)：高氨血症高氨血症18代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高乳酸正常乳酸正常乳酸增高乳酸增高有机酸异常有机酸异常有机酸正常有机酸正常有机酸血症有机酸血症有机酸异常有机酸异常丙酮酸正常或降低丙酮酸正常或降低乳酸乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸乳酸/丙酮酸正常丙酮酸正常二羧酸尿症二羧酸尿症脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症丙酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷多种羧化酶缺陷低血糖症低血糖症血糖正常血
15、糖正常呼吸链缺陷呼吸链缺陷丙酮酸羧化酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷糖原累积病糖原累积病I I型型果糖果糖1,6-1,6-二磷酸酶缺陷二磷酸酶缺陷PEP PEP 羧激酶缺陷羧激酶缺陷丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸脱氢酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷19心脏病变心脏病变新生儿心肌病、心律失常新生儿心肌病、心律失常 长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷(Senger/Barth)心包积液、心肌病心包积液、心肌病 碳水化合物缺乏糖蛋白综合征碳水化合物缺乏糖蛋白综合征心脏扩大心脏扩大 高胰岛素血症性低血糖高胰岛素血症性低血糖其他心肌病变其他心肌病变 Pompe病，新生儿期少见病，新生儿期少
16、见 20神经病变神经病变有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、脂肪酸氧化障碍、先天性乳酸酸中毒等脂肪酸氧化障碍、先天性乳酸酸中毒等病情变化出现时间早晚不一病情变化出现时间早晚不一早期脑病症状：早期脑病症状：喂养困难、嗜睡、呕吐、喂养困难、嗜睡、呕吐、肌张力异常、激惹肌张力异常、激惹晚期脑病症状：晚期脑病症状：嗜睡、呃逆、肌阵挛、呼吸暂停、嗜睡、呃逆、肌阵挛、呼吸暂停、惊厥、严重肌张力减退、昏迷惊厥、严重肌张力减退、昏迷 21低血糖低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖伴有低血糖的代谢病：伴有低血糖的代谢病：高
17、胰岛素血症高胰岛素血症 有机酸血症有机酸血症 糖异生障碍（糖原累积病糖异生障碍（糖原累积病I I型、果糖型、果糖1,6-1,6-二磷酸酶缺乏）二磷酸酶缺乏）脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷 皮质、垂体激素缺乏皮质、垂体激素缺乏22高氨血症高氨血症遗传性疾病遗传性疾病获得性疾病获得性疾病尿素循环障碍尿素循环障碍任何严重疾病任何严重疾病有机酸血症有机酸血症窒息窒息脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍完全胃肠外营养完全胃肠外营养丙酮酸羧化酶缺乏丙酮酸羧化酶缺乏单纯疱疹单纯疱疹高鸟氨酸血症高鸟氨酸血症新生儿一过性高氨血症新生儿一过性高氨血症其他代谢病其他代谢病23新生儿高氨血症新生儿高氨血症出生出生2424小时内
18、出现小时内出现出生出生2424小时后出现小时后出现早产儿早产儿足月儿足月儿THAN遗传性代谢病遗传性代谢病(有机酸血症或有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷)酸中毒酸中毒无酸中毒无酸中毒有机酸血症有机酸血症尿素循环障碍尿素循环障碍血氨基酸血氨基酸无无瓜氨酸瓜氨酸瓜氨酸中度增高瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸有精氨琥珀酸瓜氨酸显著增高瓜氨酸显著增高无精氨琥珀酸无精氨琥珀酸尿乳清酸测定尿乳清酸测定精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症瓜氨酸血症瓜氨酸血症低下低下增高增高氨甲酰磷酸合氨甲酰磷酸合成酶缺陷成酶缺陷(CPS)鸟氨酸氨甲酰转鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷移酶缺陷(OTC)Burton B.K.Pediat
19、rics 199824特殊气味和畸形特殊气味和畸形气味：气味：枫糖尿症枫糖尿症 尿中带有甜味尿中带有甜味 戊二酸血症戊二酸血症 汗脚味汗脚味 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 鼠尿味鼠尿味畸形：畸形：Zellweger 综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良：综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良：内眦赘皮褶、囟门增大、猴样皱折、多囊肾内眦赘皮褶、囟门增大、猴样皱折、多囊肾 戊二酸血症戊二酸血症 II型：型：前额高、眼距宽、耳位低、腹壁缺损、肾脏增大、前额高、眼距宽、耳位低、腹壁缺损、肾脏增大、尿道下裂、摇篮脚尿道下裂、摇篮脚 Smith-Lemli-Opitz综合征：综合征：面部畸形、腭裂、先天性心脏病、尿道下
20、裂、面部畸形、腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、多指趾畸形、并指趾畸形多指趾畸形、并指趾畸形 25F 约约1/31/3病例有无症状期，或迟至青春期病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病成人期发病F 感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因F 两次发作间期可完全正常两次发作间期可完全正常F 表现为周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等表现为周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等 以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒F 反复酸
21、中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡26代谢危象（失代偿）诱因代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”触发因素触发因素疾病疾病禁食、感染、发热、接种、手术禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白和摄入高蛋白和/或蛋白分解代谢或蛋白分解代谢氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病高胰岛素血症、线粒体病果糖、果糖、蔗糖蔗糖果糖不耐受果糖不耐受乳糖、乳制品乳糖、乳制品半乳糖血症半乳糖血症高脂饮食高脂饮
22、食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物药物卟啉病、卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷27F 消化系统症状消化系统症状 长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻F 神经系统症状神经系统症状 进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍；进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍；共济失调、语言障碍、孤独症、智能落后等共济失调、语言障碍、孤独症、智能落后等F 肌肉症状肌肉症状 肌力和肌张力低下、进行性肌病肌力和肌张力低下、进行性肌病28F 神经系统症状神经系统症状 先天性脑畸形、脊髓症状群、外周神经病和肌病先天性脑畸形、脊髓症状群、
23、外周神经病和肌病F 非特异性症状非特异性症状 生长迟缓、慢性肝生长迟缓、慢性肝/肾肾/心肌病、免疫缺陷等心肌病、免疫缺陷等F 无症状或仅有轻微、一过性临床症状无症状或仅有轻微、一过性临床症状29“小分子病小分子病”与与 “细胞器病细胞器病”特征特征小分子病小分子病细胞器病细胞器病发病发病突然，急性突然，急性逐渐逐渐病程病程反复，间歇反复，间歇进行性进行性体检体检非特异性非特异性特征性特征性病理病理非特异性非特异性特征性特征性治疗反应治疗反应显著显著差差30小分子病小分子病q 氨基酸病氨基酸病q 有机酸病有机酸病q 糖代谢障碍糖代谢障碍q 核酸代谢障碍核酸代谢障碍q 嘌呤代谢障碍嘌呤代谢障碍q
24、金属代谢障碍金属代谢障碍31实验室检查实验室检查q血氨基酸分析血氨基酸分析q尿有机酸分析尿有机酸分析q血酰基肉碱血酰基肉碱q血气和电解质血气和电解质q血糖血糖q酮体酮体q血氨血氨q乳酸乳酸/丙酮酸丙酮酸q尿酸尿酸32细胞器病细胞器病q 溶酶体贮积病溶酶体贮积病 贮积细胞贮积细胞,器官肿大器官肿大q 过氧化酶体病过氧化酶体病 生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变q 线粒体病线粒体病 乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变q 合成缺陷合成缺陷 CDG综合征，综合征，SLO，Menkes，Sjogren-Larssen等等33实验室检
25、查实验室检查q血乳酸血乳酸q尿粘多糖筛查尿粘多糖筛查q尿寡糖筛查尿寡糖筛查q贮积细胞：外周血涂片、骨髓贮积细胞：外周血涂片、骨髓q血浆长链脂肪酸血浆长链脂肪酸q影像学检查影像学检查q组织活检组织活检 （肌肉、神经等）（肌肉、神经等）q血氨基酸分析血氨基酸分析q尿有机酸分析尿有机酸分析q酶学检查酶学检查q突变分析突变分析34Zellweger diseasePtosis of MELASMPS IHMLDGaucher diseaseRRF in MELASMPS IH(Hurler)Choline CreatineMRSLeigh diseaseGaucher35临床疑诊临床疑诊分类分类 诊诊
26、断断确定诊断确定诊断长期治疗长期治疗“对症治疗对症治疗”36q 血、尿常规生化检查血、尿常规生化检查q 氨基酸定性、定量分析氨基酸定性、定量分析q 有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析q 长链脂肪酸分析长链脂肪酸分析q 嘌呤、嘧啶分析嘌呤、嘧啶分析q 碳水化合物、糖醇分析碳水化合物、糖醇分析q 寡糖、粘多糖分析寡糖、粘多糖分析 q 酶学分析酶学分析q DNA 分析分析37一般生化检查一般生化检查F 尿液常规检查及筛查尿液常规检查及筛查 色泽及气味、常规及还原物质试验、色泽及气味、常规及还原物质试验、尿液筛查试验等尿液筛查试验等 F 血气分析及血液常规生化检测血气分析
27、及血液常规生化检测 血常规、血气及电解质、糖和酮体、血常规、血气及电解质、糖和酮体、血氨、乳酸及丙酮酸、其他血氨、乳酸及丙酮酸、其他38 氨基酸分析氨基酸分析 F 尿液筛查试验和氨基酸层析分析尿液筛查试验和氨基酸层析分析 单相纸层析或双相薄层层析单相纸层析或双相薄层层析 (TLC)尿氨基酸高压电泳尿氨基酸高压电泳/层析层析 （HVE/LC）F 氨基酸定量分析氨基酸定量分析 氨基酸自动分析仪（氨基酸自动分析仪（AAA）高效液相色谱仪高效液相色谱仪 (HPLC)串联质谱仪串联质谱仪 (Tandem MS)39有机酸及酰基肉碱谱分有机酸及酰基肉碱谱分析析F 气相色谱法气相色谱法（GC）F 气相色谱气
28、相色谱-质谱联用仪质谱联用仪（GC/MS）F 串联质谱仪（串联质谱仪（Tandem MS)40异戊酸血症异戊酸血症Isovaleric Aciduria急性急性/慢性；新生儿惊厥、代酸、慢性；新生儿惊厥、代酸、AGAG、高乳酸、汗脚味、高乳酸、汗脚味/嗜睡、呕吐、血象改变嗜睡、呕吐、血象改变41Tandem MS分析血滴纸片酰基肉碱谱分析血滴纸片酰基肉碱谱(MCAD)42Tandem MS 胆酸分析诊断过氧化酶体病胆酸分析诊断过氧化酶体病Johnson,et al.J Lipid Res 2001;42:9.ControlZellweger syndrome43SIDS 和和 SUDS 的的“
29、代谢性尸检代谢性尸检”(The Metabolic Autopsy)DisorderMCAD DeficiencyVLCAD DeficiencyGlutaric Acidemia Type IICPT II/Translocase DeficienciesCarnitine Deficiency/Carnitine UptakeLCHAD Deficiency/TFP DeficiencySCHAD DeficiencyGlutaric Acidemia Type IIsovaleric AcidemiaOther Organic Acid DisordersMSUDTotalTotal C
30、ases Found23 9 8 6 4 4 1 3 4 3 166/7058Chace,et al.Clin Chem 2001;47:1166.44 家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似 不明原因死亡同胞不明原因死亡同胞 新生儿期喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥或昏新生儿期喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥或昏 迷、呼吸困难、特殊面容或异常气味迷、呼吸困难、特殊面容或异常气味 婴儿期婴儿期/儿童期生长发育迟缓或倒退、共济失调、儿童期生长发育迟缓或倒退、共济失调、运动障碍、小头畸形肾小管功能障碍、晶体脱位、运动障碍、小头畸形肾小管功能障碍、晶
31、体脱位、骨骼改变、毛发异常等；骨骼改变、毛发异常等；青少年青少年/成人期智力低下、共济失调、神经精神症状成人期智力低下、共济失调、神经精神症状 其他不明原因代谢异常其他不明原因代谢异常45 不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症、不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症、高乳酸血症、低血糖等高乳酸血症、低血糖等 不明原因的肝病不明原因的肝病 不能解释的神经系统或神经肌肉疾病不能解释的神经系统或神经肌肉疾病 癫痫样脑病癫痫样脑病 多系统反复发作或进行性损害多系统反复发作或进行性损害 神经影像学或神经生理学检查异常神经影像学或神经生理学检查异常 全身毒性症状，如反复呕吐、生长障碍等全身毒
32、性症状，如反复呕吐、生长障碍等46F 控制代谢产物蓄积控制代谢产物蓄积 限制饮食摄入：限制饮食摄入：PKU，MSUD，半乳糖血症半乳糖血症 控制内源性毒性底物产生：控制内源性毒性底物产生：NTBC治疗酪氨酸血症治疗酪氨酸血症 加速毒性产物清除：透析，肉碱治疗加速毒性产物清除：透析，肉碱治疗 F 替代终末代谢产物替代终末代谢产物 反应产物替代：甲状腺素，精氨酸反应产物替代：甲状腺素，精氨酸 基因产物替代：阿糖苷酶基因产物替代：阿糖苷酶 (alglucerase)治疗治疗Gaucher47F 辅助因子替代治疗辅助因子替代治疗 B族维生素：族维生素：B1，B2，B6，B12 生物素，叶酸，辅助生物素
33、，叶酸，辅助Q等等F 基因转移治疗基因转移治疗 器官移植：肝移植，骨髓移植器官移植：肝移植，骨髓移植 单基因转移治疗：单基因转移治疗：ADA 和和GaucherF 正确及时对症处理正确及时对症处理 惊厥、低血糖、水电解质紊乱、酸中毒、高血氨等惊厥、低血糖、水电解质紊乱、酸中毒、高血氨等48疾疾 病病缺缺 陷陷临床特征临床特征饮食治疗饮食治疗氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍 苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶进行性智能落后进行性智能落后限苯丙氨酸限苯丙氨酸 枫糖尿症枫糖尿症支链支链a a-酮酸脱羧酶酮酸脱羧酶急性脑病急性脑病/代酸代酸/智能落后智能落后限亮氨酸限亮氨酸/异亮氨酸异亮氨酸
34、/缬氨酸缬氨酸 高胱氨酸尿症高胱氨酸尿症胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶体高体高/晶体脱位晶体脱位/血栓血栓/智障智障限甲硫氨酸限甲硫氨酸,补充维生素补充维生素B6/甜菜碱甜菜碱 酪氨酸血症酪氨酸血症I型型延胡素酰乙酰乙酸酶延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭急性肝衰竭/肝硬化肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸限苯丙氨酸，酪氨酸 赖氨酸蛋白不耐赖氨酸蛋白不耐二元氨基酸转运缺陷二元氨基酸转运缺陷高氨性脑病高氨性脑病限蛋白，补充瓜氨酸限蛋白，补充瓜氨酸 尿素循环酶缺陷尿素循环酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性脑病高氨性脑病/智能落后智能落后限蛋白，补充苯甲酸、精氨酸等限蛋白，补充苯甲酸、精氨酸等有机
35、酸代谢障碍有机酸代谢障碍 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A变位酶变位酶代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症限亮氨酸限亮氨酸/缬氨酸缬氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,补肉碱补肉碱 丙酸血症丙酸血症丙酰辅酶丙酰辅酶A羧化酶羧化酶代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症限亮氨酸限亮氨酸/缬氨酸缬氨酸/甲硫氨酸甲硫氨酸,补肉碱补肉碱 异戊酸血症异戊酸血症异戊酰辅酶异戊酰辅酶A脱氢酶脱氢酶代谢性酸中毒代谢性酸中毒/高氨血症高氨血症限蛋白，补充肉碱限蛋白，补充肉碱/甘氨酸甘氨酸 戊二酸尿症戊二酸尿症I型型戊二酰辅酶戊二酰辅酶A脱氢酶脱氢酶代谢酸中毒代谢酸中毒/肌张力异常肌张力异常
36、/惊厥惊厥限色氨酸限色氨酸/赖氨酸赖氨酸糖代谢障碍糖代谢障碍 半乳糖血症半乳糖血症半乳糖半乳糖1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶肝功能异常肝功能异常/溶血贫血溶血贫血/白内障白内障限半乳糖限半乳糖/乳糖乳糖 遗传性果糖不耐遗传性果糖不耐果糖果糖1-磷酸醛缩酶磷酸醛缩酶低血糖低血糖/乳酸酸中毒乳酸酸中毒限果糖限果糖/蔗糖蔗糖 糖原累积病糖原累积病I型型葡萄糖葡萄糖6-磷酸酶磷酸酶低血糖低血糖/乳酸中毒乳酸中毒/高甘油三酯高甘油三酯限果糖限果糖/半乳糖半乳糖,频饲葡糖频饲葡糖/葡糖聚体葡糖聚体 肠双糖酶缺乏肠双糖酶缺乏任何双糖消化酶缺陷任何双糖消化酶缺陷慢性腹泻，生长发育不良慢性腹泻，生长发育不良避
37、免相应的双糖避免相应的双糖先天性糖基化障碍先天性糖基化障碍 先天糖基化障碍先天糖基化障碍Ib(CDG Ib)磷酸甘露糖异构酶磷酸甘露糖异构酶失蛋白肠病失蛋白肠病/凝血病凝血病/低血糖低血糖/肝功能异常肝功能异常/反复呕吐、腹泻反复呕吐、腹泻补充补充D-甘露糖甘露糖49辅助因子辅助因子功功 能能辅助因子反应性疾病辅助因子反应性疾病硫胺素（维生素硫胺素（维生素B1）转乙酸基反应（转醛醇酶、转酮酶）转乙酸基反应（转醛醇酶、转酮酶）丙酮酸脱氢酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼红贫血等丙酮酸脱氢酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼红贫血等核黄素（维生素核黄素（维生素B2）氧化和还原反应氧化和还原反应部分多种酰基辅酶部分多
38、种酰基辅酶A缺乏（戊二酸尿症缺乏（戊二酸尿症型）型）吡哆醇（维生素吡哆醇（维生素B6）转氨反应、脱羧反应、氨基酸转移转氨反应、脱羧反应、氨基酸转移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿症；惊厥；胱硫醚尿症等缺乏性同型半胱氨酸尿症；惊厥；胱硫醚尿症等钴胺素（维生素钴胺素（维生素B12）甲基转移反应甲基转移反应甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸尿症并甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸尿症并MMA叶酸叶酸一碳单位代谢，尤核酸合成一碳单位代谢，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿症部分同型半胱氨酸尿症抗坏血酸（维生素抗坏血酸（维生素C）胶原合成脯氨酸、赖氨酸羟化，尿黑酸形成胶原合成脯氨酸、赖氨酸羟化，尿黑酸形成部分线粒体电子转运链障
39、碍部分线粒体电子转运链障碍生物素生物素CO2化学转运（如丙酮酸羧化酶）化学转运（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏维生素维生素K凝血系统蛋白谷氨酸盐残基羧化凝血系统蛋白谷氨酸盐残基羧化部分线粒体电子转运链障碍部分线粒体电子转运链障碍胆骨化醇（维生素胆骨化醇（维生素D）钙吸收与骨矿化钙吸收与骨矿化维生素维生素D依赖性佝偻病依赖性佝偻病泛酸泛酸脂肪酸和有机酸代谢时酰基载体脂肪酸和有机酸代谢时酰基载体(辅酶辅酶A成分成分)代谢性酸中毒；肌张力异常；惊厥代谢性酸中毒；肌张力异常；惊厥烟酰胺烟酰胺氧化和还原反应氧化和还原反应Hartnup病病辅酶辅酶Q10线
40、粒体电子转运线粒体电子转运部分线粒体电子转运链障碍部分线粒体电子转运链障碍硫辛酸硫辛酸氧化、还原和酰基转移反应（丙酮酸脱氢酶）氧化、还原和酰基转移反应（丙酮酸脱氢酶）部分丙酮酸脱氢酶缺乏症部分丙酮酸脱氢酶缺乏症50肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良治疗前治疗后ChoCrNAAChoCrNAA 限制限制VLCFA饮食摄入饮食摄入 Lorenzo油治疗油治疗(甘油三油酸和甘油三芥酸甘油三油酸和甘油三芥酸4:1混合混合)降低血浆降低血浆VLCFA水平，不能预防或逆转神经病变水平，不能预防或逆转神经病变 骨髓移植适于早期、轻型患者，可望改善神经症状骨髓移植适于早期、轻型患者，可望改善神经症状 类
41、固醇替代治疗肾上腺功能不全类固醇替代治疗肾上腺功能不全51酶替代疗法酶替代疗法1990年开始研究酶替代疗法年开始研究酶替代疗法 90年代对年代对Gaucher病采用酶替代疗法，静脉输入葡糖脑苷脂酶后，病采用酶替代疗法，静脉输入葡糖脑苷脂酶后，患者病情明显改善患者病情明显改善酶替代疗法适应症酶替代疗法适应症 Gaucher病、病、溶酶体贮积病、糖原累积病、溶酶体贮积病、糖原累积病、Fabry病等病等 rh-alphaGal A 治疗治疗Fabry病已经通过病已经通过3期临床验证期临床验证 Desnick RJ.Enzyme replacement and beyond.J Inherit Met
42、ab Dis.2001 Apr;24(2):251-65 52酶替代治疗后肝组织学变化及临床改善情况酶替代治疗后肝组织学变化及临床改善情况53器官移植器官移植F 肝移植肝移植 酪氨酸血症酪氨酸血症型（肝肾型）型（肝肾型）糖原累积病糖原累积病 有机酸尿症有机酸尿症 尿素循环障碍尿素循环障碍 尼曼尼曼-匹克病匹克病 1-1-抗胰蛋白酶缺乏等抗胰蛋白酶缺乏等 54骨髓移植的效果骨髓移植的效果骨髓移植的效果取决于疾病类型及疾病发病时间骨髓移植的效果取决于疾病类型及疾病发病时间一般移植后内脏器官症状改善较为明显一般移植后内脏器官症状改善较为明显神经系统症状改善有较大差异神经系统症状改善有较大差异神经系统
43、症状得到改善：神经系统症状得到改善：Hurler 综合征综合征 Maroteaux-Lamy 综合征（粘多糖综合征（粘多糖病）病）Gaucher病病 异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良 GM1-神经节苷脂贮积症等神经节苷脂贮积症等55脐血干细胞移植脐血干细胞移植1980年造血干细胞移植（年造血干细胞移植（HSCT）首次成功地应）首次成功地应用于治疗用于治疗Hurler综合征综合征用于治疗粘多糖病用于治疗粘多糖病(MPS)、脂质沉积病、色素代、脂质沉积病、色素代谢病、氨基酸代谢病、谢病、氨基酸代谢病、ALD等等移植时机：移植时机：疾病早期，疾病早期，CNS未受累或轻度异常者效果好未受累或轻
44、度异常者效果好 疾病进展期，全身各系统尤疾病进展期，全身各系统尤CNS严重受损者效果差严重受损者效果差56基因治疗遗传代谢病的临床试验基因治疗遗传代谢病的临床试验严重的联合免疫缺陷严重的联合免疫缺陷 慢性肉芽肿慢性肉芽肿囊性纤维化囊性纤维化家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症Fanconi 贫血贫血Gaucher 病病血友病血友病 BHunter 综合征综合征Hurler 综合征综合征OTC 缺乏缺乏白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷嘌呤核酸磷酸化酶缺陷嘌呤核酸磷酸化酶缺陷57单基因病的基因治疗已获成功单基因病的基因治疗已获成功世界首例基因治疗成功用于世界首例基因治疗成功用于 X-linked SC
45、ID Cavazzana-Calvo M,et al.Gene Therapy of human severe combined immunodeficiency(SCID)-X1 disease.Science 2000 Apr 28;288(5166):669-72.应用应用AAV载体基因治疗血友病载体基因治疗血友病 IX Kay MA,et al.Evidence for gene transfer and expression of blood coagulation factor IX in patients with Severe hemophelia B treated with
46、 an AAV vector.Nature Genetics 24:257-261,2000.58遗传代谢病的急性期处理遗传代谢病的急性期处理采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本采取恰当的诊断措施，及时留取治疗前标本针对所怀疑的疾病开始治疗针对所怀疑的疾病开始治疗 “treat on suspicious”停止摄入蛋白质和某些碳水化合物停止摄入蛋白质和某些碳水化合物(果糖果糖/半乳糖半乳糖)静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢提供足够的热量和液体，防止进一步的分解代谢纠正急性代谢紊乱，如脱水纠正急性代谢紊乱，如脱水/代酸代酸/低血糖低
47、血糖/电解质紊乱电解质紊乱59遗传代谢病的急性期处理遗传代谢病的急性期处理对症支持治疗对症支持治疗 保持呼吸道通畅、止惊、缓解疼痛或肌强直、防感染保持呼吸道通畅、止惊、缓解疼痛或肌强直、防感染清除毒性代谢产物清除毒性代谢产物 如氨、有机酸等。进行各种透析或药物清除毒性产物如氨、有机酸等。进行各种透析或药物清除毒性产物 注意避免发作诱因注意避免发作诱因 如感染、空腹、创伤、特殊饮食或药物、预防接种等如感染、空腹、创伤、特殊饮食或药物、预防接种等 60F 同济医院儿科遗传代谢内分泌病研究室同济医院儿科遗传代谢内分泌病研究室611623457891013141512111816176263主要检测项
48、目及方法主要检测项目及方法 一般一般生化检测生化检测:血血/尿常规、血生化、血气、血糖、血氨、尿常规、血生化、血气、血糖、血氨、乳酸乳酸/丙酮酸、铜蓝蛋白、脑脊液常规及丙酮酸、铜蓝蛋白、脑脊液常规及尿筛查尿筛查等等 病理和影象学检查：病理和影象学检查：组织活检、骨骼组织活检、骨骼X线片、头颅线片、头颅CT、MRI/MRS、EEG、超声心动图、裂隙灯等、超声心动图、裂隙灯等 血、尿氨基酸分析：血、尿氨基酸分析：氨基酸分析仪、高效液相色谱氨基酸分析仪、高效液相色谱 尿有机酸分析：尿有机酸分析：GC、GC-MS 尿乳清酸分析尿乳清酸分析：GC-MS 血长链血长链/极长链脂肪酸分析：极长链脂肪酸分析：GC、GC-MS 血酰基肉碱血酰基肉碱/氨基酸分析：氨基酸分析：Tandem MS 细胞遗传学分析：细胞遗传学分析：细胞遗传学自动分析系统细胞遗传学自动分析系统(含含FISH)分子遗传学分析：分子遗传学分析：全自动基因分析系统全自动基因分析系统65
