1、阿片类镇痛药的临床应用(修)文档ppt阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgetics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导致成瘾极为少见。研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。阿片受体分型：阿片受体分型：、受体受体作作 用用内源性配体内源性配体代表药物代表药物1 1脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌内吗啡肽吗啡 芬太尼哌替啶羟考酮2 2呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉强啡肽喷
2、他佐新 丁丙诺非 羟考酮脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性脑啡肽喷他佐辛呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大未明激素释放阿片受体的分布阿片受体的分布 主要分为、及 型 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关；孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关()脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动阿片受体功能阿片受体功能在中枢和外周神经系统，内阿
3、片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统；调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁作用机制作用机制 阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。作作 用用 机机 制制 阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）阻断神经冲动的传递产生各种效应 阿片类作用于CNS
4、阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。通过增加钾离子外流使突触后膜超极化。突出前作用组织钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能顾抑制多种神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺。阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米的呼吸中枢。神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制。痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脑啡肽脑啡肽 P P物质物质 脊髓中间神经元 中枢脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 阿片受体激动药阿片受体激动药 指主要作用于受体的激动药，典型代表吗啡，
5、临床麻醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。q特点：v镇痛作用强大，v反复应用易成瘾，v呼吸抑制。q需按麻醉药物管理条例严加管理。吗吗 啡啡morphine是阿片中的主要生物碱，是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核基本骨架：氢化菲核 体内过程体内过程口服易吸收，有首过效应；生物利用度30-40%皮下、肌内和静脉注射无首过效应，生物利用度接近100%脂溶性低，亲水性强，只有极少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统中枢神经系统(1
6、)镇痛镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌芬太尼是强阿片受体激动药，可产生剂量依赖的止痛、呼吸抑制、镇静等作用，高浓度时导致意识丧失。慎用，密切监视，用药间隔增加到平常的两倍*无活性代谢产物或忽略不计起始剂量为常量的1/2到1/3在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素孤束核与咳嗽反射、呼吸
7、中枢、中枢交感张力血压有关()肝功能不全患者使用阿片药物原则上72小时更换1次，但少数患者可能间隔时间较短，但不应短于48小时；当发生便秘时可以使用一些缓泻剂，如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等。注意观察患者状况的变化，限制不良反应很多因素可能加重吗啡引起的便秘，如一些代谢因素（如糖尿病，高钙血症，低血钾）、尿毒症、甲状腺机能减退、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、恩氮西酮、长春碱及一些降压药脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动
8、，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。稳定后转为长效控缓释药物如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或停药改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域，但应注意贴剂必须完全与皮肤粘附，否则将影响药物吸收。使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，使胆道排空受阻，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)（2）镇静镇静改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症该作用与吗啡激动边缘系统和蓝斑核
9、的阿片受体有关（3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致（4 4）镇咳）镇咳镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。与激动延脑孤束核阿片受体有关。（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用缩瞳作用：针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放。抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，
10、肌张力可增强。平滑肌平滑肌（1）胃肠道）胃肠道提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。（2）胆道）胆道 使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，使胆道排空受阻，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)平滑肌平滑肌（3）支气管）支气管大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。（4 4）膀胱）膀胱吗啡提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。（5）子宫）子宫吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。心血管系统心血管系统（1)扩张阻力血管及容量血管机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，常用剂量对
11、心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。(2)间接扩张脑血管：吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用临床应用临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等；血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）椎管内镇痛。为急性左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难。可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。2.2.心源性哮喘心源性哮喘扩张血管，降低
12、外周阻力，减轻心脏负荷；镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难 减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。3.3.镇咳止泻镇咳止泻：由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡。止咳：可待因或右丙氧芬制剂，止泻：阿片碱或阿片酊。4.麻醉前给药、复合麻醉用药。麻醉前给药、复合麻醉用药。缓解疼痛和焦虑情绪大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。控释剂口服后出现双吸收相，快吸收相t1/2为37 分钟（即释片的吸收半衰期为0.止泻：阿片碱或阿片酊。对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。通过
13、增加钾离子外流使突触后膜超极化。脊髓后根痛觉传入神经元血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛常用阿片药物统计、医学因素的影响GRF99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响 芬太尼与其他阿片类药物相比,受到肾损害的影响可能较少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力学只会略微受到改变。老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，但药代动力学和AUC同年轻患者没有显著差异。无肝肾功能障碍禁忌症羟考酮羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢
14、产物去甲羟考酮的浓度会分别增加50%和20%。羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%肾功能障碍患者的清除半衰期会延长肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。有报道肾衰患者使用通常的剂量会发生中枢毒性和镇静在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度时间曲线下面积（AUC）增加95%和65%。羟考酮部分通过CYP2D6酶代谢为羟吗啡酮，可能会导致羟考酮和去甲羟考酮蓄积并产生相关的不良反应老年患者：慎用禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍常用阿片药物统计、医学因素的影响药物药物年龄年龄性别性别肝功能不全肝功能不全肾
15、功能不全肾功能不全吗啡吗啡老年人清除率降低无慎用，密切监视，用药间隔增加到平常的两倍建议减少剂量慎用，调整剂量羟考酮羟考酮老年人血药浓度增高女性血药浓度较男性高25%慎用，密切监视以防过量。起始剂量为常量的1/2到1/3 建议减少剂量密切监视下使用，需要时调整剂量建议减少剂量芬太尼芬太尼老年人可能清除率降低无似乎安全，通常不需要调整剂量可能不需要调整剂量似乎安全，减小剂量可能不需要调整剂量肝功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注剂量建议剂量建议*吗啡吗啡慎用，注意观察，注意镇静在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢将用药间隔增加到一般的两倍羟考酮羟考酮慎用，密切观察以防过量在重
16、度肝功能不全患者，药物不容易代谢为活性产物起始剂量减到一般的1/3-1/2芬太尼芬太尼似乎安全，一般不需要剂量调整肝功能衰竭影响很小，肝脏血流对代谢更重要通常不需要调整剂量肾功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注吗啡吗啡慎用；适当调整剂量代谢产物会蓄积，引起药效增强和不良反应羟考酮羟考酮慎用，密切观察；需要调整剂量药物原型和代谢产物会蓄积，引起毒性和中枢镇静芬太尼芬太尼*似乎安全，可能需要调整剂量没有活性的代谢产物，显示没有不良反应增加的风险；长期使用时观察*无活性代谢产物或忽略不计不同程度肾功能不全使用阿片药物药物药物轻度轻度中度中度重度重度肌酐肌酐150-300mmol/
17、L 肌酐肌酐300-700mmol/L肌酐肌酐700mmol/LGRF20-50ml/minGRF20-50ml/minGRF99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响缩瞳作用：针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.主要分为、及 型小 结总体来说，对于肝肾功能不全患者的癌痛治疗：选择相对安全的药物低初始剂量，缓慢增加剂量先用即释药物控制，随时观察。稳定后转为长效控缓释药物注意观察患者状况的变化，限制不良反应避免或者减少不良反应的同时，也应当帮助患者充分缓解疼痛恶心、呕吐恶心、呕吐 恶性肿瘤患者接受口服吗啡治疗时恶心的发生率约为15%-30%用药后第一天或最初几天明显，以后随着用药时间延
18、长自行缓解女性、非卧床患者、消化系肿瘤、合并放化疗者易引起恶心、呕吐严重病例可使用如下一些药物处理，包括：胃复安、西沙必利、枢复灵、氟哌啶醇、氯吡嗪、吩噻嗪、东莨菪碱、5-HT拮抗剂、地塞米松或其它皮质类固醇及中医中药方法便秘便秘 便秘是服用吗啡及阿片类药物最常见的不良反应，资料显示：接受口服吗啡治疗慢性癌痛的患者便秘的发生率在40%-70%很多因素可能加重吗啡引起的便秘，如一些代谢因素（如糖尿病，高钙血症，低血钾）、尿毒症、甲状腺机能减退、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、恩氮西酮、长春碱及一些降压药对于
19、便秘，要预防性地给予缓泻剂。当发生便秘时可以使用一些缓泻剂，如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等。高渗药物如乳果糖、促胃肠动力药西沙比利亦有较好疗效。其中番泻叶和纳洛酮的效果已经得到研究证实。严重患者可给予灌肠处理过度镇静过度镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服，q6h精神症状精神症状 个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数
20、精神症状仅表现为认知能力的下降出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别安定药尤其是氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍。如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或停药皮肤瘙痒皮肤瘙痒 口服吗啡的恶性肿瘤患者皮肤瘙痒发生率约为2%-10%吗啡释放组织胺的作用使皮肤出现瘙痒属于1型变态反应，可以使用抗组胺制剂，如：苯海拉明等，效果尚可其它如地塞米松等皮质类固醇对缓解皮肤瘙痒也有一定效果恶性肿瘤患者接受口服吗啡治疗时恶心的发生率约为15%-30%脂溶性高，易越过生物膜，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌便秘是服用吗啡及阿片类药物最常见的不良反应，资料显示
21、：接受口服吗啡治疗慢性癌痛的患者便秘的发生率在40%-70%镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；脊髓后根痛觉传入神经元高渗药物如乳果糖、促胃肠动力药西沙比利亦有较好疗效。肝功能衰竭影响很小，肝脏血流对代谢更重要M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。肝功能不全患者使用阿片药物呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍受体激动幻觉、烦躁由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡。在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关()呼吸加快，
22、心血管激动，致幻觉，瞳孔散大吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢为活性产物羟考酮控释片适用于中到重度癌性疼痛、非癌性疼痛，对内脏痛、神经病理性疼痛更为适合。阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；慎用，注意观察，注意镇静代谢产物主要经肾脏排泄在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛与激动延脑孤束核阿片受体有关。与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；抑制脑桥呼吸调整中枢似乎安全，可能需要调整剂量镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；在口服吗啡24小时内，中枢M6G浓度可能是肾功能正常人的15倍。大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。其中番泻叶和纳洛酮的效果已经得到研究证实。肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。若症状持续加重，警惕药物过量谢谢观看！
