1、肾小球疾病是我国肾小球疾病是我国ESRD的主要原因的主要原因 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病微小病变肾病微小病变肾病系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎IgA肾病肾病膜性肾病膜性肾病膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎 局灶节段性肾病局灶节段性肾病v继发性肾小球疾病n狼疮性肾炎n过敏性紫癜肾炎n乙肝肾炎n丙肝肾炎n n 免疫介导的肾小球疾病1OKT3和其他单抗和其他单抗FK778 FTY720 CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史免疫抑制剂发展简史2免疫抑制剂种类免疫抑制剂种类常常用用的的免免疫疫抑抑制制剂剂抗抗T T细胞类细胞类抗增殖类抗增殖类环孢素环孢素他克莫司他克莫司西罗莫司西罗莫司硫唑嘌呤硫唑嘌呤环磷酰
2、胺环磷酰胺来氟米特来氟米特霉酚酸酯霉酚酸酯3IL-2R糖皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂免疫抑制剂抗体类药物抗体类药物T细细胞胞4糖皮质激素及免疫抑制剂糖皮质激素及免疫抑制剂
3、 在肾脏疾病的治疗中其重要的作用在肾脏疾病的治疗中其重要的作用 6 长效类：长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳撤药的危险和疾病的反跳 一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象肾上腺危象”，危及生命。，危及生命。短效类：短效类：
4、生物半衰期短，水钠潴留较明显生物半衰期短，水钠潴留较明显;中效类：中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。一一 强的松、强的松龙强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。和甲基强的松龙。7糖皮质激素的作用机理（续）糖皮质激素的作用机理（续）抑制抑制促炎症因子促炎症因子 IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF 减少炎症部位减少炎症部位白细胞聚集白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、通过抑制促炎症因子、
5、NK-B抑制抑制黏附因子黏附因子 E-selectin,VCAM-1,ICAM-1 抑制抑制烷酸产物烷酸产物 如白三烯（如白三烯（leukotriene）降低降低血管通透性血管通透性8T淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录释放炎症介质9糖皮质激素的治疗原则糖皮质激素的治疗原则u起始量足起始量足：指起始量要服够指起始量要服够1mg/Kg.d，最大量不，最大量不超过超过 80mg；40mg以上必须服够以上必须服够12周；周；u撤药要慢：撤药要慢：有效者每有效者每23周减原量的周减原量的10%，一般，一般每次减每
6、次减5mg左右；左右；u维持要久：维持要久：减至减至1015mg/d为维持量，服半年为维持量，服半年-1年或更久。年或更久。10约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-31.McKinney PA,Feltbower RG,Brocklebank JT et al.Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire,UK.Pediatr Nephrol 2001;16:1040104
7、4.2.Arneil GC.164 children with nephrosis.Lancet 1961;2:110311103.Ruth EM,Kemper MJ,Leumann EP et al.Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age:long-term outcome.J Pediatr 2005;147:202207.肾小球疾病患者死亡率%是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率40%0.7%激素治疗应用之前1961年前1970-2007年间11原发性肾病综合征原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病
8、先用糖皮质激素有效:（2-3月内尿蛋白）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征12激素冲击疗法激素冲击疗法 能迅速，完全地抑制一些酶的活性；能迅速，完全地抑制一些酶的活性；激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应；的最大效应；免疫抑制及利尿效应也更为明显免疫抑制及利尿效应也更为明显。13激素冲击疗法激素冲击疗法 意大利学者意大利学者Ponticelli治疗方案治疗方案-治疗膜性肾病：治疗膜性肾病：第第1，3，5个月初甲基强的松龙个月初甲基
9、强的松龙0.5-1.0g静脉冲击疗法，连续静脉冲击疗法，连续治疗治疗3日，然后以小剂量激素日，然后以小剂量激素0.4mg/kg维持维持27日；日；第第2，4，6个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整个疗程为整个疗程为6个月。个月。14病理分型及诊断儿童激素依赖性肾病儿童激素依赖性肾病（SSNS）儿童激素抵抗性肾病儿童激素抵抗性肾病（SRNS）成人微小病变肾病（成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎IgA肾病肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾
10、炎寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201215病理类型 起始激素治疗缓解率儿童肾病综合征儿童肾病综合征 单用（单用（1B）中中-高高MCD 单用（单用（1C)高高MN ACEI or ARB起始治疗起始治疗6M后，后，GCs联合免疫抑制剂治疗（联合免疫抑制剂治疗（1B）中中FSGS GCs单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中-高高IgA ACEI/ARB起始治疗起始治疗3-6M后，后，给
11、予激素治疗给予激素治疗中中LN 单用或联合免疫抑制剂单用或联合免疫抑制剂中中轻度系膜增生性肾炎轻度系膜增生性肾炎 联合联合低低Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 201216IgA肾病a.蛋白尿1g/d时长期使用ACEI/ARB(1B)b.蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB(2D)C.建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿1g/d GFR50 ml/min者D.目标血压蛋白尿1g/d,1g/d,125/75mmHg急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D)不建议使用MMF(2C)不建议对GFR4g/d(1B)b
12、.肾病综合征引起严重、致残或危及生命的临床表现(1C)c.612个月内Cr上升30%,eGFR不低于2530ml/min,且非因为肾病综合征所致(2C)起始治疗仅在有肾病综合征表现且具备以下之一的患者才使用起始治疗Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012尿蛋白 4g/d的IMN患者，起始激素联合免疫抑制剂治疗是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？18糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗 急进性肾炎（急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时细胞型新月体为主时 出现肾小球毛细血管和出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时或小
13、动脉坏死时 甲基强的松龙冲击治疗甲基强的松龙冲击治疗 口服激素口服激素+CTXv狼疮性肾炎呈活动病变者v呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?v呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?v药物过敏性间质肾炎?19治疗狼疮肾外表现尿蛋白3g/d初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF小剂量激素联合CNI完全缓解12个月后仍未缓解减量肾功能正常且无肾病范围蛋白尿1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现持续存在肾病范围蛋白尿糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐
14、受Aza或MMF再次活检反弹Kidney International,VOL 2 SUPPLEMENT 2,JUNE 2012II 型型LN，蛋白尿，蛋白尿3g/d 起始激素治疗？起始激素治疗？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？20常用细胞毒药物及免疫抑制剂常用细胞毒药物及免疫抑制剂 烷化剂烷化剂 环磷酰胺环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）免疫亲合素结合类免疫亲合素结合类 环孢素环孢素 A(CsA)普乐可复普乐可复(FK506)雷帕霉素雷帕霉素(rapamycin)嘌呤合成抑制剂嘌呤合成抑制剂 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯
15、吗替麦考酚酯(MMF)嘧啶合成抑制剂嘧啶合成抑制剂 来氟米特来氟米特(LEF)Others21细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂烷化剂 体细胞体细胞 MMF B淋巴细胞淋巴细胞 T淋巴细胞淋巴细胞 CysA LEF FK506 DNA和和RNA 从头合成从头合成22 抗增殖类药物抗增殖类药物-CTX 作用机理：作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，从而导致烷基与核苷酸结合，从而导致DNA烷基烷基化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生毒性。毒性。临床应用临床应用:LN、难治性、难治性NS、新月体性肾炎、新月体性肾炎、
16、Wegner肉芽肉芽肿等。肿等。副作用：副作用：骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝功能受损、增加肿瘤发生的危险。肝功能受损、增加肿瘤发生的危险。23环磷酰胺环磷酰胺(CTX)原理：CTX用法：l 2mg/kg/d，分，分2次口服。一般为次口服。一般为50mg bid po；l 儿童为儿童为2-4 mg/kgd或或75mg/M2.d；l 累积量累积量6-8g。免疫抑制免疫抑制烷化代谢产物烷化代谢产物肝脏肝脏羟化酶羟化酶 抗增殖类药物抗增殖类药物-吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 作用机理：作用机理：MPA可逆性、非竞争性的抑制可逆性、非竞争性的抑制DNA的
17、的IMPDH的浓度，从而干扰了的浓度，从而干扰了GMP的经典合成途径，进而抑制了的经典合成途径，进而抑制了T、B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的增殖。临床应用临床应用:LN、IgAN、难治性、难治性NS。副作用：副作用：骨髓抑制、胃肠道症状、感染。骨髓抑制、胃肠道症状、感染。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。25骁悉的用药原则骁悉的用药原则 成人推荐始用剂量为成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为诱导治疗期为3至至6个月，以后逐渐减量。维持期剂
18、量不应个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其后可继续其它免疫抑制剂维持。它免疫抑制剂维持。慢性肾功能不全慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。不被透析清除。26 抗增殖类药物抗增殖类药物-来氟米特来氟米特 作用机理：作用机理：活性代谢产物抑制了线粒体内活性代谢产物抑制了线粒体内DHODH的活性。的活性。DHODH是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制了淋巴细胞的增殖。了淋巴细胞的增殖
19、。临床应用临床应用:LN、类风湿。、类风湿。副作用：副作用：胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。27来氟米特临床应用来氟米特临床应用类风湿关节炎类风湿关节炎 最初最初3天予负荷剂量天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为达到稳定血药浓度后改为维持剂量维持剂量20mg/d。肾脏疾病肾脏疾病 推荐剂量推荐剂量20-40mg/d。28Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:a prospective multi-cent
20、re observational study;HY Wang,TG Cui,FF Hou;LupusJuly 2008,17,7638-644 来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效一项全国前瞻性多中心观察性研究，一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例例SLE患者随机分为患者随机分为2组组来氟米特组：来氟米特组：70例，例，1mg/kg/d起始剂量连续起始剂量连续3天、天、30mg/d维持剂量，维持剂量，po；环磷酰胺组：环磷酰胺组：40例，例，0.5g/m2/m，ivgtt；泼尼松泼尼松0.8mg/kg/d 4周，逐渐减量至周，逐渐减量至10mg/d维持剂
21、量；维持剂量；随访时间随访时间6个月。个月。来氟米特组：完全缓解来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解、部分缓解55%。两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。29免疫亲合素结合类免疫亲合素结
22、合类-CNIpImmunophilin可结合一系列免疫抑制剂可结合一系列免疫抑制剂环孢素环孢素A（CsA）普乐可复（普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）30环孢素的作用机理环孢素的作用机理环孢素（cyclosporine，CsA）进人细胞内与亲环素（cyclophilins,CyPs）结合,形成CsA-CyPs复合体。钙调神经磷酸酶（calcinurin，CN)与CsA-CyPA复合体结合后,丧失其磷酸酶活性。失活的CN不能使胞浆中的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NF
23、AT）去磷酸化从而不能转位至细胞核中参加功能性转录因子的组装，最终抑制IL-2 等基因的转录、阻断T细胞激活,使T 细胞处于G0期,不能向G1期过渡。31环孢素治疗难治性肾病综合征环孢素治疗难治性肾病综合征环孢素在肾小球疾病的常见应用：激素依赖及复发的肾病综合征；激素抵抗的肾病综合征；多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征；特发性膜性肾病；难治性狼疮性肾炎。32环孢素环孢素A（CsA）二线药物二线药物 用于难治性肾病综合征用于难治性肾病综合征 顿挫蛋白尿顿挫蛋白尿 用法用法 3-5mg/kgd，分，分2次口服次口服 血浓度谷值血浓度谷值100-200ng/ml 3-6个月后缓慢减量个月后缓慢减量 共
24、服半年共服半年-1年，或者更长年，或者更长p 副作用副作用 肾毒性肾毒性 肝毒性肝毒性 高血压高血压 高尿酸高尿酸 多毛多毛 牙龈增生牙龈增生33CsA的肾毒性的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病q血管收缩（肾素产生、释放增多）血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过q慢性慢性CsA肾病：肾病：CIN34IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USA Italy Japan Australia China%Primary GN Received BxFude Zhou,e
25、t al.NDT in press蛋白尿是蛋白尿是IgA预后不良的危险因素预后不良的危险因素Lv J,Zhang H,et al.Nephrology 2008Lv J Zhang H,et al.submitted542 IgAN，Mean FU 6.5y 1-2g/d2-3g/d36IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA 肾病肾病大量蛋白尿治疗大量蛋白尿治疗病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN,et al.Clin Nphrol 1986;26:174 病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验
26、否定 Feehally J,et al.JASN 200537TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性钙钙调调磷磷酸酸酶酶突突触触极极蛋蛋白白他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析正常对照组：正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；TAC治疗前：治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；TAC治疗后：治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达
27、明显增高。钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。38他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy.Am J Nephrol.2012,35,312-320.14例难治性例难治性IgAN（ACEI/ARB+激素激素/免疫抑制剂治疗至少免疫抑制剂治疗至少6月，尿蛋白月，尿蛋白 3.5g/d)予予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治疗）治疗6-12月，药物浓度（月，药物
28、浓度（5-10ng/ml）39他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析Journal of International Medical Research 2018,Vol.46(8)32363250两组尿蛋白完全缓解变化，两组尿蛋白完全缓解变化，他克莫司优于对照组他克莫司优于对照组两组尿蛋白部分缓解变两组尿蛋白部分缓解变化，统计学无意义化，统计学无意义两组尿蛋白总体缓解比较，两组尿蛋白总体缓解比较，他克莫司优于对照组他克莫司优于对照组40他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析疗效分析两组血肌酐变化两组血肌酐变化两组两组eGFR变化变化Journal of In
29、ternational Medical Research 2018,Vol.46(8)3236325041他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施不良反应高血压感染神经毒性肾毒性高血糖42他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施肾毒性主要表现为血肌酐升高、肾小管损伤、肾小球系膜增生等。减少他克莫司的剂量可以减轻已发生的肾损伤，待恢复后可逐渐恢复剂量。研究显示，血药浓度大于20ng/ml时，发生肾毒性的概率增大。研究显示，钙通道阻滞剂对他克莫司导致的急性肾毒性有较好的拮抗作用。43他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用
30、注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血糖相比较环孢素，他克莫司引发高血糖的概率更高。研究显示，他克莫司对胰岛B细胞有毒性作用和明显的功能抑制。研究认为，糖皮质激素与他克莫司竞争P450，有可能加重其副作用。降低他克莫司和激素用量可以减轻高血糖症状，同时可使用胰岛素进行辅助治疗。44他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施神经毒性主要表现为震颤、头痛、失眠、感觉异常等等。减少他克莫司的剂量可以减轻一般的神经系统不良反应。如果确诊是药物引起的神经毒性作用，可予以对症处理以及适当应用镇静剂。45他克莫司他克莫司临床应用注意事项临床应用注意事项他克莫司常见不良反应及应对措施高血压他克莫司有显血管毒性，可使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性。血管平滑肌的松弛和改变血流动力学的作用是引发高血压的机制。对于他克莫司引发的高血压症状，他克莫司用量减量，或选择钙通道阻滞剂进行干预，大多效果良好。46How to treat?the risks of immunotherapythe prospects of renal failure 糖皮质激素及免疫抑制剂治疗肾脏病糖皮质激素及免疫抑制剂治疗肾脏病个体化治疗个体化治疗47
