1、1非小细胞肺癌的治疗现状 张力建 北京肿瘤医院胸外科2世界范围内肺癌发病现状世界范围内肺癌发病现状 肺癌是男性中发生的最重要的癌症。大约75%的肺癌患者为NSCLC，除了少数早期发现、能手术切除的患者，大多数NSCLC患者预后不佳。大约40%的NSCLC患者有转移灶存在1。死亡率 肺癌肺癌是是吸烟导致死亡吸烟导致死亡的的首要原因首要原因。是癌症死亡的首要原因是癌症死亡的首要原因。约约50%以上以上的的LA-NSCLC 病人病人一年之内死于本病。一年之内死于本病。3我国恶性肿瘤病种发病趋势我国恶性肿瘤病种发病趋势70年代胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、宫颈癌90年代胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌2
2、1世纪肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌4NSCLC分期与生存期之间的关系 分期 TNM 占总体比率（%）5年生存率 IA T1N0M0 10 67 IB T2N0M0 57 IIA T1N1M0 34 IIB T2N1M0 13 24 T3N0M0 22 IIIA T1-3N2M0 22 13 T3N1M0 9 IIIB T4N0-3M0 22 7 T1-4N3M0 3 IV T1-4N0-3M1 32 1 5 NSCLC NSCLC多学科综合治疗专家协作图多学科综合治疗专家协作图6 NSCLC NSCLC多学科综合治疗流程图多学科综合治疗流程图 7 NSCLC 治疗，首选外科手术切除 适用
3、于I、II期和部分III期患者 根治切除术后的5年生存率与TNM分期相关手术在NSCLC治疗中的作用8 单一肺叶切除是肺癌的首选术式适用于：肿瘤局限于单一肺叶，术中无肉眼可见的临近肺叶侵犯，叶间裂分离清楚 全肺切除在肺癌治疗中的作用仅次于单一肺叶切除IIIa-IV期中央型肺癌，侵犯2叶以上，累及主支气管、叶间裂手术在NSCLC治疗中的作用9手术在NSCLC治疗中的作用65%65%45%45%25%25%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%I期I期II期II期IIIA期IIIA期五年生存率五年生存率10手术在NSCLC治疗中的作用65%65
4、%42.90%42.90%22.20%22.20%5.60%5.60%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%I期I期II期II期IIIA期IIIA期IIIB期IIIB期五年生存率五年生存率11手术在NSCLC治疗中的作用8.20%8.20%7.50%7.50%0.00%0.00%0.00%0.00%1.00%1.00%2.00%2.00%3.00%3.00%4.00%4.00%5.00%5.00%6.00%6.00%7.00%7.00%8.00%8.00%9.00%9.00%T4T4肺内有转移灶肺内有转移灶N3N3五年生存率五年生存率12
5、作为局部治疗，单纯手术难以改善术后长期生存，即使I期患者，术后也会有30的复发率和转移率 术前分期不足、不可预知的手术困难等因素，常有部分III期NSCLC患者难以完全切除，导致术后复发 肺癌从其发病时起，即为全身性疾病 辅助性治疗可以弥补手术的不足手术在NSCLC治疗中的作用13辅助性化疗 肺癌治疗最重要的两个化疗药是顺铂和紫杉醇 出 现 的 一 些 新 药 显 示 了 对 N S C L C 较 好 的 疗 效，例 如：Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel),Vinorelbine,Gemcitabine,Irinotecan等。非小细胞肺癌标准的化疗方案是以Cispl
6、atin/Etoposide为基础的化疗 1。Tsukada H,Yokoyama A,Goto K,et al.Seminars in Oncology.2001.28(2 suppl 4):23-26 14辅助性化疗 顺铂对肺癌较好的疗效，现顺铂已成为肺癌化疗方案的基础。Kucuk等1报道：Cisplatin(60mg/m2 iv d1)+Etoposide(120mg/m2/day iv d1-3)+5-Fu(1000mg/m2/day iv d1-5泵入）4周方案化疗的PR为24%，SD为62%，PD为14%，中位生存时间 7.9月（10.427.4月），PR患者中位生存时间23.5月
7、（9.327.4月），SD患者中位生存时间9.9月（2.525.3)，PD患者中位生存时间2.1月（19.3)。顺铂为主的化疗方案对进展期NSCLC的总反应率为20%40%，中位生存时间79月。15辅助性化疗 紫杉醇对顺铂耐药患者有较高的反应率。II期临床试验表明，对于初次化疗的NSCLC患者，单用docetaxel(100mg/m2 iv 3W一次)的化疗反应率为25%63%，而对于既往已接受过化疗的NSCLC患者，其反应率也可达17%22%（其中大多数为铂类要抵抗者）1。Fossella等2的III期临床试验表明，对于既往应用铂类化疗药耐药后出现复发、转移的NSCLC患者，改用Doceta
8、xel后，可有一定的治疗效果（紫杉醇可为铂类化疗药的二线用药）1Rosell R.Seminars oncology.1999.26(3 suppl 11):1-3 16早期肺癌（III期）术后化疗生存率61%61%48%48%61%61%49%49%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%Niiranen(十年）Niiranen(十年）Wada（五年）Wada（五年）化疗手术组化疗手术组单纯手术组单纯手术组术后口服术后口服UFT 400mg/kg17早期肺癌（III期）术后化疗生存率（五年）61%61%48%48%0%0%10%10%20%
9、20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%按规定完成化疗按规定完成化疗未按规定完成未按规定完成18早期肺癌（III期）术后化疗肿瘤复发率（十年）31%31%48%48%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%化疗手术化疗手术单纯手术单纯手术19许多晚期肺癌患者，化疗是这些患者的主要治疗手段。切缘阳性者；纵隔淋巴结阳性者，应当接受术后化疗。局部进展期NSCLC是一种全身性疾病。微转移灶是影响NSCLC患者预后的重要因素。晚期肺癌的化疗 20化疗在提高局部晚期NSCLC生存时间中的效果7 7
10、4.64.60 01 12 23 34 45 56 67 78 8化疗组化疗组支持组支持组中位生存时间(M)中位生存时间(M)21化疗在提高局部晚期NSCLC生存时间中的效果37%37%11%11%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%化疗组化疗组支持组支持组一年生存率一年生存率22Gemcitabine在晚期NSCLC化疗反应率中的优势 40.60%40.60%21.90%21.90%0.00%0.00%5.00%5.00%10.00%10.00%15.00%15.00%20.00%20.00%25.00%25.00%30.00%
11、30.00%35.00%35.00%40.00%40.00%45.00%45.00%Gem+DDPGem+DDPEtop+DDPEtop+DDP反应率反应率Cardenal F,et al.J Clin Oncol.1999.17:12-18 23Gemcitabine在晚期NSCLC生存期中的优势6.96.94.34.38.78.77.27.20 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9疾病控制时间(M）疾病控制时间(M）生存时间（M）生存时间（M）Gem+DDPGem+DDPEtop+DDPEtop+DDPCardenal F,et al.J Clin Oncol.1999
12、.17:12-18 24晚期NSCLC患者状况与化疗效果的关系10.210.24.84.80 02 24 46 68 810101212PS0，1PS0，1PS2PS2中位生存期（M）中位生存期（M）25术后化疗周期数与患者预后的关系6 64.54.57 74.54.50 01 12 23 34 45 56 67 7三周期三周期六周期六周期中位生存时间（M）中位生存时间（M）症状缓解时间症状缓解时间26术后化疗周期数与患者预后的关系22%22%25%25%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%三周期三周期六周
13、期六周期1年生存率1年生存率27早期肺癌的术后放疗 早期肺癌也可能存在全身微转移灶，从而成为其远处转移的基础。早期NSCLC术后放疗是否能控制病情发展、改善预后，各个研究结果的意见也不一致。N2时放疗对患者预后改善较为明显。早期（I，II期）无法手术患者，根治性放疗可能会给患者带来治愈的机会。治疗效果受肿瘤大小的影响。患者ECOG2，karnofsky 评分80，或体重下降5%）提示患者预后不佳。有关早期肺癌患者是否应当放疗的问题，需要各位临床肿瘤医生根据患者的具体情况，具体分析然后决定。28术后放疗对早期NSCLC预后的影响(n=132,T2N0M0)48%48%42%42%0%0%10%1
14、0%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%术后放疗组术后放疗组无放疗组无放疗组5年生存率5年生存率29术后放疗对早期NSCLC预后的影响(n=132,T2N0M0)323232320 05 5101015152020252530303535术后放疗组术后放疗组无放疗组无放疗组中位生存时间（M）中位生存时间（M）30术后放疗对早期NSCLC（T12N12M0)预后的影响（n138）202017.517.50 05 510101515202025253030术后放疗组术后放疗组单纯手术组单纯手术组中位生存时间（M）中位生存时间（M）31N因素对早期NS
15、CLC术后放疗效果的影响（N=1)60%60%71%71%47%47%47%47%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%一年生存率一年生存率两年生存率两年生存率手术放疗手术放疗单纯手术单纯手术32N因素对早期NSCLC术后放疗效果的影响（N=2)63%63%65%65%43%43%33%33%36%36%21%21%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%一年生存率一年生存率两年生存率两年生存率三年生存率三年生存率手术放疗手术放疗单纯手术单纯手术33T因素对早期NSCLC术后根
16、治性放疗效果的影响50%50%20%20%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%T4cmT=4cmT=4cm完全缓解率完全缓解率34放疗对NSCLC术后生存影响PORT（n=2128)21%21%7%7%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%生存负影响生存负影响术后两年绝对伤害风险术后两年绝对伤害风险术后放疗术后放疗35放疗对NSCLC术后生存影响PORT（n=2128)55%55%48%48%44%44%46%46%48%48%50%50%52%52%54%54%56%56%手术放
17、疗手术放疗单纯手术单纯手术两年生存率两年生存率36晚期NSCLC术后联合放化疗 晚期NSCLC已有明显的LN转移时，化疗对肿瘤局部控制的作用较差。单独化疗、放疗在晚期NSCLC治疗中所起的疗效不令人满意。放疗与化疗联合应用的许多II期临床试验已证实，放化疗能够增加晚期NSCLC患者的长期生存率。同时放化疗与序贯放化疗相比，有更高的肿瘤控制率。超分割放疗与常规放疗相比，疗效更佳。37顺铂为主的放化疗对晚期NSCLC预后的影响（meta-analysis，n=1887)30%30%18%18%24%24%5%5%-1%-1%4%4%9%9%14%14%19%19%24%24%29%29%34%34
18、%1年生存率1年生存率2年生存率2年生存率顺铂放疗顺铂放疗单独放疗单独放疗38顺铂为主的放化疗对晚期NSCLC预后的影响（meta-analysis n=1887)5%5%18%18%0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%10%10%12%12%14%14%16%16%18%18%20%20%1年死亡率1年死亡率2年死亡率2年死亡率顺铂放疗与单纯放顺铂放疗与单纯放疗相比下降疗相比下降39顺铂为主的放化疗对晚期NSCLC预后的影响（meta-analysis)12%12%13%13%17%17%0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%10%10%12%12%14%14%16%16%18%18%
19、1年死亡率1年死亡率2年死亡率2年死亡率3年死亡率3年死亡率顺铂放疗与单纯放顺铂放疗与单纯放疗相比下降疗相比下降40新辅助治疗随着N分期的提高，NSCLC患者出现术后复发、转移的机会大为增加。N2（纵隔淋巴结转移）时，单纯手术已很难完全将肿瘤切除干净。对于局部晚期NSCLC患者，即使手术切除范围已足够大，手术治疗的5年生存率仍小于10%，术后会有许多患者出现局部复发或远处转移。局部晚期NSCLC是一种全身性疾病，系统性治疗（Systemic treatment)是改善其预后的重要方法。晚期肺癌治疗成功与否依赖于对肿瘤局部和远处微转移灶的控制。术前的放疗或/和化疗，将有可能最大限度地控制肿瘤的生
20、长、改善预后。41N因素对NSCLC根治术后复发的影响31%31%82%82%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%N0N0N2N2肿瘤复发率肿瘤复发率42新辅助化疗 IIIA（N2）期患者，手术切除率很低，患者的死因多为远处转移。临床研究提示，化疗在消灭微转移灶(Micrometastases)方面起作用要大于局部控制的作用。化疗应当在消灭晚期肺癌转移灶的治疗中发挥作用。手术改变了瘤床处的血液供应，到达肿瘤的化疗药明显减少，术后化疗疗效也会因此受到影响。术前化疗的效果可以反映化疗对远处维转移灶的控制情况。对于III
21、a/IIIb期NSCLC，术前化疗的作用正逐渐提高。43新辅助化疗 上个世纪50年代在千叶大学肺癌研究中心(Chiba university lung cancer institute)第一次开始单药的术前化疗。许多术前化疗+手术治疗NSCLC的3年生存率为25-40%，而单独手术时仅为15-40%。如能使肿瘤降期、根治性手术成为可能，患者的预后将会改善。对于N2的NSCLC，化疗后N降期者，中位生存时间为3038M，没有N降期者，其中位生存时间只有913M。为使肿瘤负荷尽量将小，新辅助化疗的选药方案，应尽量选那些对肿瘤控制率好的化疗药。44新辅助化疗的II期临床试验（n=41,N2)58%5
22、8%44%44%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%全组化疗反应率全组化疗反应率手术切除率手术切除率45272718.118.10 05 510101515202025253030达CR，PR患者达CR，PR患者全组全组中位生存期（M）中位生存期（M）新辅助化疗的II期临床试验（n=41,N2)46新辅助化疗的II期临床试验（n=41,N2)42%42%23%23%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%达CR，PR患者达CR，PR患者全组全组3年生存率3年生存率47有关术前化疗
23、效果的II期临床试验 作者 患者数 反应率(%)完全切除率(%)中位生存期MSKCC1 13 77 65 19Toronto2 39 64 46 18.6CALGB3 74 _ 37 1548新辅助化疗+手术与单纯手术在IIIA期NSCLC中疗效观察 作者 治疗 患者数 反应率PR（%）切除率（%）中位生存期（M）P值Pass et al1 手术 14 _ 86 15.6 EP/手术 13 50 85 28.7 0.095Roth et al2 手术 32 _ 66 11 CEP/手术 28 35 61 64 0.008Roseell et al3 手术 30 _ 90 8 MIC/手术 30
24、 60 85 26 0.00149早期NSCLC的新辅助化疗 新辅助化疗目前主要应用于局部晚期（IIIa,IIIb）的NSCLC患者.早期（I，II期）NSCLC，较少应用术前辅助化疗。新辅助化疗的疗效与NSCLC的分期也有关，分期越早效果越好。许多II期临床试验证实对于III期NSCLC患者，新辅助化疗的效果好于IV期患者。I、II期患者的新辅助化疗也可能要好于III期患者。SLCG(Spanish lung cancer group)正在进行一III期临床试验，对比新辅助化疗与术后化疗（Paclitaxel/Carboplatin)及单纯手术在I-II期NSCLC中效果的差异。50术前化疗
25、个体化 有关化疗效果标志物的发现，使新辅助化疗方案个体化成为可能。Kandioler-Eckersberger等人1通过研究发现，NSCLC患者肿瘤组织中TP53的基因表型与顺铂化疗的敏感性相关；16个野生型TP53全部表现为顺铂化疗后的完全或部分缓解，8个突变的TP53则表现为化疗后的疾病静止（n=5)或进展。化疗方案个体化将成为未来术前化疗方案选择的趋势。51术前辅助性放化疗 如果术前放化疗与术前化疗相比，能有更好的反应率，术前治疗应当更倾向于放化疗联合应用。术前放疗的剂量与疗效有关，对晚期NSCLC患者，总量69.6Gy的超分割（HFX）放疗与总量为60Gy,64.8 Gy,74.4 G
26、y,79.2 Gy的放疗相比，不增加对正常组织的损伤，患者的预后追加，其中位生存期为13M，2年生存率29%（P=0.02)29。5253术前放化疗对肿瘤降期的影响 作者 患者数 反应率（%）完全切除率 降期率（%）中位生存期（IIIA/IIIB M）Albain 1 126 59 71 39 13/17Choi 2 42 74 84 67 25/_Eberhart 3 94 64 53 49 20/18Thomas 4 54 69 63 _ 25/17 54Gemcitabine单药化疗效果作者 患者数 方案 RR MSNegoro1 79 Gem 8001000mg/m2 20%189 G
27、em 1000mg/m2 22%Abratt2 53 Gem 1000mg/m2 20%9.2M 31 Gem 1250mg/m2 20%9.2M Anderson3 54 Gem 800mg/m2 20%7M 28 Gem 1000mg/m2 20%7MGatzemeier4 161 Gem1250mg/m2 21.8%11.5M 55 Docetaxel 单药化疗效果作者 患者数 方案 RR MS 1年生存率%Francis1 29 Doc100mg/m2 d1 38%Fossella2 41 Doc100mg/m2 d1 33%45%Cerny 3 43 Doc100mg/m2 d1 2
28、3%11M 56Cpt-11单药化疗效果作者 患者数 方案 RR MS Fukuoka 73 CPT-11 100mg/m2 weekly 31.9%42W 57 Gemc+Cisplatin化疗效果作者 患者数 方案 RR CR PR MS 1年Crin1 48/48 Gem1000mg/m2d1,8 54%2%52%61.5W 52%Cis100mg/m2 d2Abratt2 50/53 Gem1000mg/m2d1,8,15 52%4%48%13M 61%Cis100mg/m2d1,558Gemc+Doce化疗的效果 作者 患者数 方案 RR CR PR SD MS 1年Spironid
29、is1 21 Doc45100mg/m2d1(5)43%Gem 1000mg/m2 d1,8,15Georgoulias2 51/51 Gem900mg/m2d1,8 37.5%31.4%31.4%13M Doc100mg/m2 d8Hejna 3 34 Doc80mg/m2 d1 50%6%44%13M 55.8%Gem1000mg/m2 d1,10 Popa 4 32 Gem1000mg/m2 d1,8 30%7.9M 35%Doc40mg/m2 d1,859Cis+Doce的化疗效果作者 患者数 方案 RR SD PD MS 1年Zalcberg1 6/47 Doc75mg/m2 38.
30、9%36.1%25%9.6M 33%Cis75mg/m2 Chevalier2 47 Doc 75mg/m2d1 36%34%Cis75mg/m2 51 Doc75mg/m2d1 36%34%Cis100mg/m2Chevalier3 42/51 Doc75mg/m2d1 33.3%8.4M 35%Cis100mg/m2 60 Gemci+CPT-11化疗效果61NERNER与顺铂耐药与顺铂耐药核苷酸切除修复通路（Nucleotide excision repair pathway NER）是DNA修复途径（DNA repair pathway）的一种。NER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用。
31、人类遗传性着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum XP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。62ERCC1ERCC1与顺铂耐药与顺铂耐药 DNA修复机制包括许多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等1。ERCC1是第一个被克隆出来的NER基因1。ERCC1-XPF复合体，可切断DNA损伤部位5端，具有同源性 重组（Homologous recobination）、双链断裂修复（Double-strand break repair）、链内交联修复（repair of Interstrand
32、 crosslink）的功能2。ERCC1基因在NER中发挥关键性作用。避开或抑制ERCC1有可能改善CDDP化疗效果。63-tubulin-tubulin与紫杉醇耐药与紫杉醇耐药 紫杉醇的耐药机制包括：化疗的泵出（P-glycoprotein 介导）、微管蛋白结构的改变。由ClassIII(H4基因产物)和微管蛋白组成的微管与普通微管蛋白（unfractionated tubulin）组成的微管相比对紫杉醇不敏感1。微管蛋白的突变会导致肿瘤对紫杉醇的耐药，并影响紫杉醇的化疗效果，所以-tubulin基因的状态是判断NSCLC对Paclitaxel疗效较为敏感的指标。64总结与展望总结与展望
33、肺癌总体的治疗效果目前仍不理想，整体5年生存率在15左右。美国60年代五年生存率为5%到90年代，经过30年的努力才提高到15%。经历了近半个世纪无数临床试验的验证，新辅助治疗在肺癌治疗中的地位正逐渐被人们所认识。综合治疗和个体化治疗将是未来肺癌治疗的主要趋势。当前人们对于细胞生长的认识正逐渐深入到分子水平，在此基础上出现了许多新的治疗方法。免疫治疗，干扰素（Interferon）,肿瘤疫苗（Tumor vaccines）；抗凝治疗；基质金属蛋白酶抑制剂；单克隆抗体等，并显示了一定的疗效。随着医学理论的发展，肿瘤完全控制的一天终将到来。65本文档支持任意编辑，本文档支持任意编辑，下载使用，定会成功！下载使用，定会成功！
