1、1 000000健康是幸福的首要条件健康是幸福的首要条件健康是人生的一大财富健康是人生的一大财富健康是事业成功的基础健康是事业成功的基础中国人癌症死亡率在过去30年增长八成增长八成以上 每四到五人就有一人死于癌症 癌症高发和高死亡率仍将持续仍将持续 过多资源用于中晚期患者治疗而忽视了预防忽视了预防中国每年癌症病人的医疗费用高达千亿千亿，占全国医疗卫生总费用的20以上有限的卫生资源过度集中于晚期癌症治疗，而忽视癌症的预防，其结果是在抗击癌症的战争中节节节败退节败退。世界卫生组织指出，三分之一三分之一甚至一半以上甚至一半以上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，远远远远低于低于癌症治疗。2008
2、/7因癌死亡率（每100000人）1970 741990 1082004-2006 136 标准化死亡率 915年生存率 50岁，无腺瘤病史，无炎性肠岁，无腺瘤病史，无炎性肠 病病史，无结肠癌家族史病病史，无结肠癌家族史选择：选择：1 结肠镜，如阴性，结肠镜，如阴性，10年重复年重复 2 大便隐血和乙状结肠镜，大便隐血和乙状结肠镜，5年一次年一次 3 气钡双重造影，气钡双重造影，5年一次年一次肿瘤二级预防肿瘤二级预防n结肠直肠癌结肠直肠癌风险增加：腺瘤病史或结肠镜发现腺瘤风险增加：腺瘤病史或结肠镜发现腺瘤 1 腺瘤小于腺瘤小于2个，直径小于个，直径小于1cm，结肠镜，结肠镜5年年一次一次2 腺
3、瘤大于腺瘤大于3个，小于个，小于10个，直径大于个，直径大于1cm，结肠镜结肠镜3年一次年一次3 腺瘤大于腺瘤大于10个，考虑息肉病，需就诊个，考虑息肉病，需就诊肿瘤二级预防肿瘤二级预防n结肠直肠癌结肠直肠癌风险增加：风险增加：炎性肠病，结肠镜炎性肠病，结肠镜12年一次年一次 结肠癌家族史，结肠镜结肠癌家族史，结肠镜5年一次年一次肿瘤二级预防肿瘤二级预防n前列腺癌前列腺癌40岁开始，检查直肠指诊和岁开始，检查直肠指诊和PSA直肠指诊阴性，直肠指诊阴性，PSA0.6ng/ml,每年重复每年重复直肠指诊阳性，经直肠超声引导下活检直肠指诊阳性，经直肠超声引导下活检PSA4ng/ml，经直肠超声引导下
4、活检，经直肠超声引导下活检肿瘤二级预防肿瘤二级预防n卵巢癌卵巢癌 不常规普查不常规普查 绝经后，或有卵巢癌家族史，腹绝经后，或有卵巢癌家族史，腹盆腔疼痛，不明原因的体重下降盆腔疼痛，不明原因的体重下降 经阴道经阴道B超和超和CA125小结小结n习题习题 P 8 9n癌症三级预防、姑息治疗的名词解释癌症三级预防、姑息治疗的名词解释n适应我国人民的癌症具体预防措施有哪些？适应我国人民的癌症具体预防措施有哪些？n恶性肿瘤预防措施有哪些？恶性肿瘤预防措施有哪些？肿瘤的化学预防肿瘤的化学预防可食植物预防肿瘤可食植物预防肿瘤攻击靶分子，杀伤癌细胞。攻击于已成势之后，难以全歼。以细胞试验（细胞活力）筛选；以
5、动物实验（瘤块收缩）验证。抗癌与促癌的基本手段（细胞毒）相似：抗癌与促癌矛盾与困惑。活性与毒性矛盾与困惑人/动物和动物/动物的差别；整体与细胞的差别在细胞网络中靶点的复杂性需要观念更新需要观念更新癌症化学预防癌症的发生和发展通常是一个长期慢性多阶段长期慢性多阶段的过程。在其病理过程中的每一个阶段都有可能加以干预，以阻止，减缓，或者逆转阻止，减缓，或者逆转病理过程。这些干预统称为预防。此外，减少疾病的复发也属于这个范畴。除了改变生活方式生存环境和接种疫苗等预防措施之外，利用天然或者合成的化合物来阻止，利用天然或者合成的化合物来阻止，减缓，或者逆转癌症发生发展过程的手段被称减缓，或者逆转癌症发生发
6、展过程的手段被称为为“化学预防化学预防”。n由杀伤为手段的肃清策略转为由杀伤为手段的肃清策略转为 以干预（以干预（intervention)为手段的为手段的预防策略n预防策略的第一步预防策略的第一步 控制生活方式（吸烟和体重）控制生活方式（吸烟和体重）基因层次的预防基因层次的预防 困难困难 n化学预防化学预防 从从chemotherapy到到The use of natural,synthetic,or biologic chemical agents to reverse,suppress,or prevent carcinogenic progression to invasive can
7、cer.Tsao et al.,CA Cancer J Clin 2004;54:150180癌症化学预防研究现状癌症化学预防研究现状n美国美国NIH基金评审委员会专门设立了基金评审委员会专门设立了（CDP,chemo/dietary prevention，http:/cms.csr.nih.gov/PeerReviewMeetings/CSRIRGDescriptionNew/OTCIRG/CDP.htm），），以支持用营养、食物和化学预防因子来干预以支持用营养、食物和化学预防因子来干预癌症风险和抑制癌症发展的研究。癌症风险和抑制癌症发展的研究。n作为癌症预防研究的热点，目前至少有作为癌症预
8、防研究的热点，目前至少有400多种化多种化合物在被作为化学预防药物研究，已有近两百个临合物在被作为化学预防药物研究，已有近两百个临床试验完成，并有超过一百个临床试验正在进行床试验完成，并有超过一百个临床试验正在进行（http:/prevention.cancer.gov/clinicaltrials）。）。n目前已经有数种癌症预防药物上市。但是，疗效确目前已经有数种癌症预防药物上市。但是，疗效确切安全可靠的化学预防药物种类仍然很少切安全可靠的化学预防药物种类仍然很少，亟需寻，亟需寻找新的化学预防药物来源。找新的化学预防药物来源。.癌症化学预防的策略癌症化学预防的策略Greenwald,P.(2
9、002),BMJ阻断试剂（一级预防）抑制试剂（二级预防）双功能试剂预防癌症（三级预防）启动正常细胞启动的细胞促进癌前病变进展肿瘤转移激活癌基因 抑制抑癌基因 DNA修饰基因毒性致癌物 阻断启动阶段 干预致癌物代谢 清除ROS促进DNA修复活性氧簇活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)包括：包括：O2-、H2O2 及及HO2、OH 等。等。中、高浓度的中、高浓度的ROS 通过细胞通过细胞氧化应激反应氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其坏死。诱导细胞凋亡甚至导致其坏死。激活癌基因 抑制抑癌基因 DNA修饰基因毒性致癌物启动促进进展转移 阻断剂 干预致癌物代谢 清除ROS
10、促进DNA修复炎症基因表达改变 上调/激活炎症信号分子细胞增殖 入侵 血管形成 抑制剂 切断炎症与癌的关系 阻止癌细胞转移 阻止血管生成 TransportAgonize/activateAntagonize/inhibitTransformCarcinogenActivatedCarcinogenConjugatedCarcinogenAhRNRsKeap1Nrf2AhRNrf2MafNRsRXRARNTPhase IIITransportersPhase III TransportersMutationAhR-XREARENR-XREPhase IEnzymesPhase IIEnzyme
11、sPhase IIEnzymesPhase IEnzymesROSYu,S.&Kong,A.N.(2007)Targeting carcinogen metabolism by dietary cancer preventive compounds.Curr Cancer Drug TargetsChemopreventiveCompounds改变致癌物代谢改变致癌物代谢增强致癌物解毒增强致癌物解毒淬灭淬灭ROS增强增强DNA修复修复阻断试剂阻断试剂化学防癌新概念-2重新认识重新认识可食植物成分和微量元素的作用可食植物成分和微量元素的作用针对性针对性有效应指标有效应指标 生物标志物生物标志物成
12、分和机理明确成分和机理明确毒副作用极低毒副作用极低可长期使用可长期使用易接受易接受低费用低费用可食植物成分：化学预防药物首选来源可食植物成分：化学预防药物首选来源n毒性和安全性考虑毒性和安全性考虑n食物来源的药物：化学预防的一个突破食物来源的药物：化学预防的一个突破n饮食结构和肿瘤发生之间的联系饮食结构和肿瘤发生之间的联系n传统民族医药：化学预防药物的宝库传统民族医药：化学预防药物的宝库CurcuminOOOOOOOOOResveratrolOOOO6-GingerolSDiallyl sulphideOOOHOHOHGenisteinOOOOHOHOHOHOHOHOHOHEpigalloca
13、techin-3-gallateNHOOHOCH3CapsaicinOOOHOHCaffeic acid phenethyl esterCH3SNCSOSulforaphaneNOHIndole-3-carbinolSurh YJ,(2003),Nat Rev Cancer Lycopene合理饮食食疗药食兼用保健品营养、提高免疫功能有针对性预防功能的 药物、食物辅助剂、功能食品I IIIIIIIIIII食物成分药用价值的提升依赖深入研究食物成分药用价值的提升依赖深入研究干预启动阶段的策略干预致癌物代谢干预致癌物代谢阻断肿瘤的启动阻断肿瘤的启动致癌物XAhR等受体核转移DNA序列结合激活转录
14、I 相酶表达X-OHKeap1-Nrf2Nrf2核转移DNA序列结合激活转录 II相酶表达X-OR III相转运蛋白X-ORout?细胞保护酶癌癌干预启动阶段的途径致癌物XAhR等受体核转移DNA序列结合激活转录 I相酶表达X-OHKeap1-Nrf2Nrf2核转移DNA序列结合激活转录 II相酶表达X-OR III相转运蛋白X-ORout?细胞保护酶癌癌-+化学防癌所干预的阶段和途径化学防癌所干预的阶段和途径II 相代相代谢酶谢酶I 相代相代谢酶谢酶NFk kB细胞周期细胞周期增殖分化凋亡增殖分化凋亡 血管生成血管生成入侵和转移入侵和转移启动启动促进促进进展进展适当抑制适当抑制I相代谢酶活力
15、相代谢酶活力增强增强II相代谢酶活力相代谢酶活力抑制抑制NFk kB激活激活促进凋亡促进凋亡抑制增值抑制增值阻止血管形成阻止血管形成 阻止侵入转移阻止侵入转移阻断剂阻断剂抑制剂抑制剂抗癌药抗癌药可食植物成分可食植物成分II相酶诱导剂相酶诱导剂z1979-80 Talalay提出食物成分可能通过诱导提出食物成分可能通过诱导II相相抗氧化酶抑制肿瘤发生抗氧化酶抑制肿瘤发生 z发现花椰菜衍生的活性成分发现花椰菜衍生的活性成分sulphoraphanzz发现异硫氰化合物和氰化物诱导发现异硫氰化合物和氰化物诱导II相抗氧化酶表相抗氧化酶表达达zz筛选诱导筛选诱导II相抗氧化酶表达的化合物相抗氧化酶表达的
16、化合物植物和部位的选择植物和部位的选择Sulforaphane的前体：葡萄糖苷的前体：葡萄糖苷3 3天西兰花幼苗浓缩天西兰花幼苗浓缩100100倍倍冻干粉药用冻干粉药用活性成分活性成分/作用成分：植物品种、生长阶段、部位作用成分：植物品种、生长阶段、部位150 mg3 grams150 gramsMARKET STAGE BROCCOLI3-DAY SPROUTSFREEZE-DRIEDSPROUT EXTRACTAll preparations contain the same quantity of detoxification enzyme inducer activity-Paul T
17、alalay,Johns Hopkins University诱导诱导II相代谢酶表达的化合物相代谢酶表达的化合物n可氧化的可氧化的o-,p-二酚和醌二酚和醌n与吸电子基团共轭的烯炔与吸电子基团共轭的烯炔n异硫氰酸化合物异硫氰酸化合物n巯基化合物、硫代亚硫酸酯巯基化合物、硫代亚硫酸酯n 1,2-dithiol-3-thiones寻找共同作用机理寻找共同作用机理Michael 受体诱导受体诱导II相代谢酶表达相代谢酶表达Nrf2 NNrf2 NF-E2-F-E2-R Related elated F Factor actor 2 Keap1 K2 Keap1 Kelch-like elch-li
18、ke E ECH CH A Associating ssociating P Proteinrotein1 1 ARE Antioxidant Responsive Elements(HS)2Keap1-Nrf2(胞浆中)+EES2-Keap1*-Nrf2（胞浆中）ES2-Keap1*Nrf2Nrf2（核转移）Nrf2-AREII相酶表达E：Michael受体 Keap1降解SH SH S-S Keap1SH SH Keap1S-S 植物来源的植物来源的 Michael 受体受体 潜在的潜在的 II 相酶诱导剂相酶诱导剂n香豆素衍生物香豆素衍生物n黄酮和查尔酮黄酮和查尔酮n姜黄素衍生物姜黄素衍
19、生物n桂皮酸衍生物桂皮酸衍生物n共轭多烯共轭多烯n苯丁烯酮苯丁烯酮n双苄丙酮、双苄环戊（己）酮双苄丙酮、双苄环戊（己）酮n异硫氰化合物异硫氰化合物n不饱和二硫、三硫化物不饱和二硫、三硫化物 n三萜类三萜类化学防癌物质改变细胞氧还状态转录因子cys-SH的共价/氧还修饰转录活性调制抑制肿瘤发生/发展/转移化学防癌物质 转录因子cys-SH的共价/氧还修饰转录因子：Nrf2,NFk kB,AP-1.巯基修饰 可干预的环节干预肿瘤促进和进展阶段的策略阻抑阻抑NFk kB/Akt切断炎症与肿瘤的联系切断炎症与肿瘤的联系,从炎症到癌的关键环节：从炎症到癌的关键环节：COX-2;NFk kB/Akt炎症C
20、OX2，PGPGI2PGF2aPGE2PGD2AktVEGFNFkBRas MAPK血管形成存活入侵抗凋亡细胞增殖癌瘤形成P-IkB-NFkB(SH)nNFkB(SH)n(核转移）NFkB(SH)n-ARENFkB,AP-1靶基因表达IkB-NFkB(SH)nP-IkB*NFkB(SH)nIkB降解.IkB ser32/36磷酸化抑制磷酸化/改变磷酸化位点巯基修饰增殖凋亡巯基修饰 可干预的环节双点干预阻止肿瘤发生发展 修饰抑制剂促进Nrf2 阻止癌发生巯基修饰修饰核转移因子抑制NFk kB 阻止癌进展可食植物成分修饰巯基预防肿瘤可食植物成分修饰巯基预防肿瘤来源来源成分成分作用位点作用位点姜黄、
21、咖喱姜黄、咖喱 curcuminKeap1-cys;NFk kB-p50-cys番茄番茄番茄红素番茄红素Keap1-cys姜姜zerumbone Keap1-cys蒜蒜,洋葱洋葱DATSKeap1-cys,Tubulin-cys12b,354b十字花科十字花科异硫氰化物异硫氰化物 Keap1-cys151，273，278,NFk kB 多环节干预多环节干预科学基础有效成分食品加工植物品种栽培采摘提取分离制剂白藜芦醇的作用抑制 I 相酶上调II相酶细胞周期阻滞转变的细胞凋亡阻止炎症因子作用阻止入侵和转移阻止血管形成启动正常细胞启动的细胞促进癌前病变进展肿瘤转移n抑制I相酶表达 n促进II相酶表达
22、 n促进DNA修复n抑制增殖；诱导凋亡 nG2/M期阻滞 n阻止血管生成 大蒜含硫成分的预防肿瘤作用大蒜含硫成分的预防肿瘤作用活性成分组成分布的修改活性成分组成分布的修改n富集硒的植物品种用于含硫有效成分富集硒的植物品种用于含硫有效成分 大蒜含硒化合物：二烷基硒（硫）化物（大蒜含硒化合物：二烷基硒（硫）化物（RSSeR等）；硒多糖；硒蛋白等等）；硒多糖；硒蛋白等富硒大蒜，富硒大蒜，2500Sen 有机硒化合物的活性与含硫活性成分的配合有机硒化合物的活性与含硫活性成分的配合n硒酵母和富硒大蒜：乳腺癌抑制率硒酵母和富硒大蒜：乳腺癌抑制率3mg/g)：DMBA：Se酵母酵母 34%富硒大蒜富硒大蒜
23、66%MNU:Se酵母酵母 31%富硒大蒜富硒大蒜 70%C.Ip(2000)活性成分活性成分/作用成分：植物品种、生长环境、部位作用成分：植物品种、生长环境、部位Cdk4,cyclinD Cdc 25AGADD 153CH3SeHP-S-SeCH3P-SH细胞周期G0/G1阻滞早期ATZcjun cyclinD cdk5细胞凋亡后期细胞脱落Caspase 8细胞凋亡抗脱落凋亡，阻止转移咀嚼，压碎蒜酶陈化，氧化大蒜防癌作用成分的形成大蒜防癌作用成分的形成加工方法、有效成分、功能加工方法、有效成分、功能大蒜的原有效成分抑菌作用、阻断炎症转变肿瘤预防 II II相酶诱导促进癌细胞凋亡咀嚼，压碎蒜酶
24、陈化，氧化大蒜心血管病作用成分的形成大蒜心血管病作用成分的形成加工方法、有效成分、功能加工方法、有效成分、功能大蒜的原有效成分降血脂、溶栓溶栓降血压蒜制品的活性成分蒜制品的活性成分(mg/g)(mg/g)n Glutamyl S-Alkyl Allicin Dialkyl Vinyl Ajoenes 总量 cysteins sulfides sulfides sulfides新摘蒜 14.53.1 nd 3.60.4 nd nd nd 20.3储存蒜 9.42.9 nd 3.70.9 nd nd nd 15.9蒜粉蒜粉/片片 12.11.8 0.50,2 2.90.6 0.50.03 nd n
25、d 17.5水蒸气蒸馏/油 nd nd nd 4.40.5 nd nd 4.4 油浸 nd nd nd 0.160.05 0.610.1 0.100.4 0.9 醋浸蒜（醋浸蒜（5%，1年）年）mmol/g alliin 38 allicin nd ajoenes nd gGlutamylcysteins 30启动正常细胞启动的细胞促进癌前病变进展肿瘤转移诱导II相酶表达抑制增殖；诱导凋亡 G0/G1期阻滞，阻止进入S期 促进细胞分化 阻止细胞迁移 阻止血管生成 番茄红素有关成分的预防肿瘤作用番茄红素有关成分的预防肿瘤作用加工和产品：番茄顺反异构体加工和产品：番茄顺反异构体n产品 全反全反 5
26、-cis 其他异构体其他异构体%n纯纯 70 70 trans 有效成分含量与加工方法：番茄红素（有效成分含量与加工方法：番茄红素（%）n番茄 生番茄生番茄 0.94.2 番茄沙士番茄沙士 7.318.0 番茄酱番茄酱 5.455.5 番茄汁番茄汁 5.011.6 番茄汤番茄汤 8.010.9 番茄沙士番茄沙士 9.913.4其他植物其他植物 西瓜 2.37.2 木瓜 2.05.3 胡柚 0.23.4番茄作用成分是代谢产物 番茄有效成分全反式维甲酸CMO ICMO IICMO：类胡萝卜素单氧合酶：类胡萝卜素单氧合酶Apo-10-lycopenoic acidb-胡萝卜素番茄红素II II相酶诱
27、导癌细胞分化凋亡番茄成分的番茄成分的综合效应综合效应 新制剂？新制剂？J.A.Milner,Cancer Letters(2008)对病理过程化学研究干预病理环节的化学基础发现Biomarker 建立预警方法细胞无机/有机化学研究试剂、仪器制造业食品加工天然药物研究传统医学研究制药业农林果蔬业Healthcare科普教育药物化学研究总结总结n癌症化学预防是必要的而且可行的癌症化学预防是必要的而且可行的n癌症化学预防研究在国际上，尤其是在美国，早已癌症化学预防研究在国际上，尤其是在美国，早已成为热点并形成相当规模成为热点并形成相当规模n针对癌症发生发展的不同阶段有针对性的策略针对癌症发生发展的不
28、同阶段有针对性的策略n可食植物成分是癌症化学预防药物的重要来源可食植物成分是癌症化学预防药物的重要来源n癌症化学预防研究已经形成从分子层次到整体动物癌症化学预防研究已经形成从分子层次到整体动物模型乃至于临床试验的研究体系模型乃至于临床试验的研究体系致谢致谢本教案参考了本教案参考了北京大学北京大学 王王 夔夔 院士院士清华大学清华大学 唐劲天唐劲天 教授教授北京大学北京大学 余四旺余四旺 教授教授中国医学科学院中国医学科学院 石远凯石远凯 教授教授 David Hill,UICCDavid Hill,UICC主席主席讲义及教案相关内容编写而成讲义及教案相关内容编写而成旨在授课中传播最准确的学术概念与最前沿的研究成果旨在授课中传播最准确的学术概念与最前沿的研究成果特此鸣谢！特此鸣谢！
