1、中草药性肾损害中草药性肾损害华东医院肾内科华东医院肾内科 叶志斌叶志斌l78年年10月，新加坡卫生部依该国月，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会药物咨询委员会”的建议，宣布黄连为毒物，禁止买卖及临床使用的建议，宣布黄连为毒物，禁止买卖及临床使用，认认为黄连能使葡萄糖为黄连能使葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者的红细胞破坏，磷酸脱氢酶缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸脑损伤产生核黄疸脑损伤l依据依据：“新加坡之核黄疸病新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者未用过中草药者l特别值得一提的
2、是，此法令并没有没有大规模临床观特别值得一提的是，此法令并没有没有大规模临床观察及直接动物实验证据，且大陆和台湾学者直接的人察及直接动物实验证据，且大陆和台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒体、动物实验证实黄连对新生儿无毒l这个法令的颁布的意义远远超出了其本身这个法令的颁布的意义远远超出了其本身l9092年，比利时一减肥诊所给当地妇女用含防已、厚朴的减肥制剂，导致系列肾脏中毒病例。病人2365岁，呈轻度小管性蛋白尿，最终发展成肾功能衰竭。停药后肾衰仍进行性发展，半数需透析、肾移植l导致肾损害者是马兜玲科广防已，厚朴亦被证实有毒性l93年首次被“柳叶刀”报导，前后发现中毒病例超过80
3、人，被称为“中草药肾病”，在国际上给中草药造成了极坏的影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度l90909393年，日本报道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，年，日本报道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，连续服用小柴胡汤连续服用小柴胡汤(或柴胡、黄芩类方药或柴胡、黄芩类方药)二、三个月后，二、三个月后，出现发烧、干咳、呼吸困难。胸片示出现发烧、干咳、呼吸困难。胸片示“间质性肺炎间质性肺炎”的的弥漫阴影，停药后好转，弥漫阴影，停药后好转，3 3年共报告类似病例年共报告类似病例3535例例l小柴胡汤的如此毒性，也引起了医学界的重视小柴胡汤的如此毒性，也引起了医学界的重视l美国美国FDAFDA已批准麻
4、黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于呼吸道过敏等的治疗。但后来发现其有升高血压、用于呼吸道过敏等的治疗。但后来发现其有升高血压、(重者可诱发中风重者可诱发中风)失眠、肝炎失眠、肝炎(升高转氨酶升高转氨酶)、腹泻、腹泻、皮炎、疲劳等副作用皮炎、疲劳等副作用，对其投诉增加对其投诉增加l美国有关当局于美国有关当局于9595年举行了专家听证会，对麻黄的使年举行了专家听证会，对麻黄的使用提出了严格的限制，如建议标示用提出了严格的限制，如建议标示“警告警告”，说明过，说明过量使用的危害量使用的危害l出现出现“麻黄素事件麻黄素事件”以后，委托国际官方分析以后，委托国际官方
5、分析化学家协会重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法化学家协会重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法和新质量标准和新质量标准l9696年，香港有因服年，香港有因服“牛黄解毒片牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。后腹痛入院的病例。事后有事后有七种品牌七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收的中成药因重金属超标被当局下令收回。去年又发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞回。去年又发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量过高含量过高l当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”
6、l因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”l重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论l已经披露的药物不良反应报告显示，抗生素、解热镇已经披露的药物不良反应报告显示，抗生素、解热镇痛药、中药已经成为药物不良反应的痛药、中药已经成为药物不良反应的“三大祸首三大祸首”。l北京地区药品不良反应监察中心对北京地区药品不良反应监察中心对19931993至至20192019年年59005900份北京地区药物不良反应报表的分析表明，引起不良份北京地区药物不良反应报表
7、的分析表明，引起不良反应的药品种类中，中药以反应的药品种类中，中药以13.413.4的比例占第二位。的比例占第二位。北京医科大学第三医院对北京医科大学第三医院对19941994至至20192019年年1010月因药源性月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位中药不良反应主要分副作用、依赖性、毒性反应、致畸或致癌中药不良反应主要分副作用、依赖性、毒性反应、致畸或致癌作用等。通常表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，高烧、作用等。通常表现为恶心、呕吐、腹泻等胃
8、肠道反应，高烧、药疹、休克等过敏反应，甚至肾功能异常、呼吸衰竭、重度昏药疹、休克等过敏反应，甚至肾功能异常、呼吸衰竭、重度昏迷乃至死亡。迷乃至死亡。有专家对我国年至年报道的有专家对我国年至年报道的2747例中药不良反应分析例中药不良反应分析发现，中药不良反应导致的主要器官损害还包括消化道出血、发现，中药不良反应导致的主要器官损害还包括消化道出血、药物性肝炎、严重心率失常等。其中，人们常用的丹参、板兰药物性肝炎、严重心率失常等。其中，人们常用的丹参、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。性休克。l莲必治注射液成分为
9、亚硫酸氢钠穿心莲内酯，用于痢疾、莲必治注射液成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，用于痢疾、肺炎、急性扁桃体炎的治疗。肺炎、急性扁桃体炎的治疗。8888年至年至0505，国家药品不良反，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告告5050例，不良反应表现为例，不良反应表现为急性肾功能损害急性肾功能损害、皮疹、头晕、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。胃肠道反应、过敏样反应等。其中其中ARFARF1717例，例，1 1例合并肝功例合并肝功异常。通报在要求生产企业修改说明书，提醒医生要异常。通报在要求生产企业修改说明书，提醒医生要严
10、格掌握适应症，加强对患者肾功能监测严格掌握适应症，加强对患者肾功能监测l20192019年，宣布终止使用含马兜铃酸的种中年，宣布终止使用含马兜铃酸的种中药产品。认为在某些植物和药材中存在的马兜药产品。认为在某些植物和药材中存在的马兜铃酸有肾毒性并是一种强致癌物。除美国外，其他一铃酸有肾毒性并是一种强致癌物。除美国外，其他一些国家也禁止了此类中药进口些国家也禁止了此类中药进口l继麻黄后，美国限制了含有麻黄类中药进口继麻黄后，美国限制了含有麻黄类中药进口l美国又对人参、银杏、连翘等余中草药进行重新美国又对人参、银杏、连翘等余中草药进行重新制订质量标准和分析方法，如没达到这些严密的标准，制订质量标准
11、和分析方法，如没达到这些严密的标准，将无法出口销售将无法出口销售l这些事件对刚打进国外市场的中药企业造成巨大损失。这些事件对刚打进国外市场的中药企业造成巨大损失。年，我国中药出口比年下降了约年，我国中药出口比年下降了约l04年前三个季度，中国对欧洲出口中成药年前三个季度，中国对欧洲出口中成药802万美元万美元同比下降同比下降13.34%，这个下降主要是欧盟传统药品法，这个下降主要是欧盟传统药品法宣布以后造成的，宣布以后造成的，2019年年10月欧盟传统药品法准月欧盟传统药品法准备期过后效果将会更加显现出来备期过后效果将会更加显现出来 l中药安全性除了影响中药出口之外，也严重影响中药中药安全性除
12、了影响中药出口之外，也严重影响中药在国内的销售。以在国内的销售。以“马兜铃酸马兜铃酸”为例，目前，生产含为例，目前，生产含“马兜铃酸马兜铃酸”的龙胆泻肝丸，所涉及的中药企业就有的龙胆泻肝丸，所涉及的中药企业就有多家。多家。“马兜铃酸事件马兜铃酸事件”无疑都会对这些企业无疑都会对这些企业产生不小的影响产生不小的影响l中药不良反应频频被曝光。但一个非常现实而残酷的问中药不良反应频频被曝光。但一个非常现实而残酷的问题是，许多中医界内部都心知肚明的不良反应题是，许多中医界内部都心知肚明的不良反应:为什么能够不写入药品说明书告诉消费者？为什么能够不写入药品说明书告诉消费者？l20192019年，药品监管
13、部门发布了一个关于下发年，药品监管部门发布了一个关于下发“药品药品说明书规范细则说明书规范细则”的通知，规定：的通知，规定：l中药说明书格式中所列的药理作用、不良反应、禁忌中药说明书格式中所列的药理作用、不良反应、禁忌症、注意事项项的内容，可按药品实际情况客观、科症、注意事项项的内容，可按药品实际情况客观、科学地书写；若其中有些项目缺乏可靠的试验数据，则学地书写；若其中有些项目缺乏可靠的试验数据，则可以不写，说明书中不再保留该项标题可以不写，说明书中不再保留该项标题l至此，中药说明书中可以不写不良反应的口子彻底地至此，中药说明书中可以不写不良反应的口子彻底地放开，中药厂家可以顺理成章地以缺乏可
14、靠的试验数放开，中药厂家可以顺理成章地以缺乏可靠的试验数据为由省去据为由省去“不良反应不良反应”一项。一项。l一位不愿透露姓名的律师认为，一位不愿透露姓名的律师认为，“通知通知”就就是许多中药厂家不注明是许多中药厂家不注明“不良反应不良反应”的法律依据的法律依据l要挽回要挽回“中药大国中药大国”的面子，加快中药走向国的面子，加快中药走向国际市场的步伐，当务之急是帮助人们正确认识际市场的步伐，当务之急是帮助人们正确认识中药的毒性，如果不能辨证施治，中药相对就中药的毒性，如果不能辨证施治，中药相对就成了毒药。成了毒药。l必须尽快实现中药现代化，对中药材的种植、加工、运必须尽快实现中药现代化，对中药
15、材的种植、加工、运输到存储等各个环节统一标准，从而建立起科学、规范输到存储等各个环节统一标准，从而建立起科学、规范的中药安全评价体系；的中药安全评价体系；l切实发挥遍布全国的药品不良反应监测网络的积极作用，切实发挥遍布全国的药品不良反应监测网络的积极作用，加强相关信息的交流、研究等工作；加强相关信息的交流、研究等工作；l详细制订中药不良反应的法律法规，对已证明有毒的中详细制订中药不良反应的法律法规，对已证明有毒的中成药禁止上市或限制使用；成药禁止上市或限制使用；l严格监管制药企业，对说明书上未注明的不良反应而造严格监管制药企业，对说明书上未注明的不良反应而造成损害的，由药厂赔偿受害人损失，必要
16、时由政府主管成损害的，由药厂赔偿受害人损失，必要时由政府主管部门终止其药品上市资格；部门终止其药品上市资格；l继续加大不良反应研究的人力和财力投入，对中药新药继续加大不良反应研究的人力和财力投入，对中药新药开发尤其要重视观察其是否具有不良反应。开发尤其要重视观察其是否具有不良反应。l对于按西药的检测标准生产中药，国内始终有强大的对于按西药的检测标准生产中药，国内始终有强大的反对声。反对者担心，这会导致中药企业研发的重点反对声。反对者担心，这会导致中药企业研发的重点转向成分单一、易于检测的植物药品种，其结果是失转向成分单一、易于检测的植物药品种，其结果是失去特色的中成药不仅在国外很难被接受，在国
17、内市场去特色的中成药不仅在国外很难被接受，在国内市场也会逐渐失去支持。也会逐渐失去支持。l贾谦贾谦（中国科学技术信息研究所研究员，专门从事中中国科学技术信息研究所研究员，专门从事中医药发展战略研究的，并曾担任国家科技部医药发展战略研究的，并曾担任国家科技部“中医药中医药战略地位研究战略地位研究”课题组组长课题组组长）l l坚决反对中药国际化，他对中成药迎合国际标准作了坚决反对中药国际化，他对中成药迎合国际标准作了个设问性的比喻：个设问性的比喻：“人能和一只大公鸡结合吗？人能和一只大公鸡结合吗？”l“目前所谓的中药国际化就是要中药西药化，但现在目前所谓的中药国际化就是要中药西药化，但现在我们首先
18、要考虑的不是中药国际化问题，而是先让中我们首先要考虑的不是中药国际化问题，而是先让中药本土化，中药的轨即中药的标准只能由我们制定，药本土化，中药的轨即中药的标准只能由我们制定，再向国外铺轨，让他们和我们接轨。再向国外铺轨，让他们和我们接轨。”贾说，贾说，“按照按照西药的标准来制造中药，就是要消灭中药。西药的标准来制造中药，就是要消灭中药。”l他说，中药国际化的困难，主要是因为中药和西药根他说，中药国际化的困难，主要是因为中药和西药根本是建立在两个不同理论基础之上，中药是建立在宏本是建立在两个不同理论基础之上，中药是建立在宏观的哲学基础上，把人看成一个整体，缺少微观的精观的哲学基础上，把人看成一
19、个整体，缺少微观的精确性；而西医是建立在解剖学和显微技术的基础上，确性；而西医是建立在解剖学和显微技术的基础上，有微观的精确性。中医药是调动病人自身的免疫能力有微观的精确性。中医药是调动病人自身的免疫能力来对抗疾病；而西医西药是杀灭入侵的病毒病菌来对抗疾病；而西医西药是杀灭入侵的病毒病菌 l占心输出量约占心输出量约25%25%，大量药物及代谢产物流经肾脏，大量药物及代谢产物流经肾脏l代谢酶活性高，药物在此转化可产生有毒物质代谢酶活性高，药物在此转化可产生有毒物质l肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大，接触药物多肾脏毛细血管内皮细胞表面积较大，接触药物多l肾小管代谢状态旺盛，易受损伤肾小管代谢状态旺盛
20、，易受损伤l肾小管的浓缩功能，使小管内药物浓度远远高于血液肾小管的浓缩功能，使小管内药物浓度远远高于血液概述概述l中西医结合方法治疗各种急慢性肾脏疾病是我国肾脏病中西医结合方法治疗各种急慢性肾脏疾病是我国肾脏病治疗学上的一大特色，由于现代西方医学对不少肾脏疾治疗学上的一大特色，由于现代西方医学对不少肾脏疾病还缺乏理想的治疗方法，许多病人往往因各种原因而病还缺乏理想的治疗方法，许多病人往往因各种原因而采用中药治疗（采用中药治疗（避免盲目信任中医！）避免盲目信任中医！）l中草药的肾脏毒性问题近年虽已逐渐引起人们的注意，中草药的肾脏毒性问题近年虽已逐渐引起人们的注意，但患者长期、大量、盲目服用中药的
21、现象仍非常普遍，但患者长期、大量、盲目服用中药的现象仍非常普遍，因中草药引起肾脏损害的报道即使在目前也屡见不鲜因中草药引起肾脏损害的报道即使在目前也屡见不鲜l这一方面与中草药的肾脏毒性这一方面与中草药的肾脏毒性还未引起广泛重视还未引起广泛重视有关，有关，亦与对中草药肾脏毒性的机理认识不足和缺乏应有的研亦与对中草药肾脏毒性的机理认识不足和缺乏应有的研究有关究有关l能引起肾脏毒性的中药有多种类型，但近年所提出的能引起肾脏毒性的中药有多种类型，但近年所提出的所谓所谓“中草药肾病中草药肾病”主要指马兜铃属药物所致者主要指马兜铃属药物所致者lCHNP这个概念虽然已经被国内外许多学者引用，但这个概念虽然已
22、经被国内外许多学者引用，但这个概念是模糊和不科学的这个概念是模糊和不科学的l对于导致肾脏损害的主要致病成份是马兜铃酸者对于导致肾脏损害的主要致病成份是马兜铃酸者（CHNPCHNP来源来源)，称，称“马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病”更合适更合适l马兜铃属植物全世界有马兜铃属植物全世界有200200种，中国有种，中国有4040余种。马兜铃余种。马兜铃的根称青木香，茎叶称天仙藤，果实称马兜铃。我国的根称青木香，茎叶称天仙藤，果实称马兜铃。我国马兜铃属植物药，除了中国药典所载马兜铃天仙藤、马兜铃属植物药，除了中国药典所载马兜铃天仙藤、青木香、关木通和广防己外，还有民间习用的朱砂莲、青木香、关木通和广防己外，
23、还有民间习用的朱砂莲、汉中防己和寻骨风等，这些药物导致肾损害均有报道汉中防己和寻骨风等，这些药物导致肾损害均有报道l马兜铃属在许多国家也曾使用，如德国的铁线莲状、马兜铃属在许多国家也曾使用，如德国的铁线莲状、美洲的蛇根马兜铃和印度马兜铃等。马兜铃属植物中美洲的蛇根马兜铃和印度马兜铃等。马兜铃属植物中都含有马兜铃酸及此类（硝基菲类有机酸）衍生物或都含有马兜铃酸及此类（硝基菲类有机酸）衍生物或内酰胺成份内酰胺成份l马兜铃酸最早从铁线莲状马兜铃中分离出来，为混合马兜铃酸最早从铁线莲状马兜铃中分离出来，为混合物，主要含马兜铃酸物，主要含马兜铃酸及及，还含有少量的马兜铃酸还含有少量的马兜铃酸等等l马兜铃
24、酸在国外曾被用作抗癌药，但在马兜铃酸在国外曾被用作抗癌药，但在期临床实验期临床实验中，发现它有明显的肾脏毒性，在国外该药已遭废弃，中，发现它有明显的肾脏毒性，在国外该药已遭废弃，但在我国，这类药物仍广泛使用但在我国，这类药物仍广泛使用l国内报道中以关木通导致肾损害最多见。木通马兜铃的国内报道中以关木通导致肾损害最多见。木通马兜铃的化学成份有多种，包括马兜铃酸化学成份有多种，包括马兜铃酸、a a、aa、对羟基桂皮酸、对羟基桂皮酸、谷甾醇、豆甾烷谷甾醇、豆甾烷3 3，6-6-二酮、胡萝卜甙、二酮、胡萝卜甙、二十八酸二十八酸-甘油单酯等甘油单酯等1010余种余种l除马兜铃酸外，除马兜铃酸外，其它成份
25、是否有肾毒性其它成份是否有肾毒性，目前还不清楚，目前还不清楚l大鼠口服马兜铃酸大鼠口服马兜铃酸后，其服用剂量的后，其服用剂量的83%83%以转化的代谢以转化的代谢产物马兜铃内酰胺产物马兜铃内酰胺a a排出体外，计经尿排出排出体外，计经尿排出46%46%，经粪，经粪便排出便排出37%37%。该种代谢物以螯合形式由肾脏排出体外，其。该种代谢物以螯合形式由肾脏排出体外，其余存在于尿和粪便中的少量代谢产物为马兜铃内酰胺余存在于尿和粪便中的少量代谢产物为马兜铃内酰胺、马兜铃酸马兜铃酸a a、马兜铃酸马兜铃酸及及3 3，4-4-二氧亚甲基二氧亚甲基-8-8-羟基羟基-1-1-菲羟酸等菲羟酸等l大鼠口服马兜
26、铃酸大鼠口服马兜铃酸后，主要代谢产物马兜铃内酰胺后，主要代谢产物马兜铃内酰胺占服用量的占服用量的13.5%13.5%，其中，其中4.6%4.6%经尿排出体外，经尿排出体外，8.9%8.9%经粪经粪便排出，其它代谢产物为马兜铃内酰胺便排出，其它代谢产物为马兜铃内酰胺a a及及3 3，4-4-二氧二氧亚甲基亚甲基-1-1-菲羟酸。菲羟酸。l小鼠口服上述两个化合物后，所获代谢产物与大鼠相似小鼠口服上述两个化合物后，所获代谢产物与大鼠相似NoNo0 02 25 5101015152020303045451 16.4496.4496.1526.1522.9872.9870.5580.5580.3350.
27、3350.2280.2280.1690.1690.0590.0592 28.0608.0605.9385.9382.6402.6400.7310.7310.3230.3230.2640.2640.2040.2040.0980.0983 39.6509.6509.4009.4005.3015.3011.4301.4300.6630.663-0.2450.2450.1040.1044 416.79416.7946.5136.5131.8191.8190.7420.7420.3340.3340.2440.244-0.0800.080 x x10.23810.2387.0017.0013.1873.1
28、870.8650.8650.4140.4140.2450.2450.2060.2060.0850.085s s4.5624.5621.6171.6171.4921.4920.3850.3850.1660.1660.0180.0180.0380.0380.0200.020Plasma concentration-time profile after infusion 0.5mg/kg Aristolonchic acid in 4 rats(g/ml)No0510152030456090149.69324.72110.0157.1354.2540.9430.9000.5500.412238.56
29、118.7187.7265.8704.0131.5050.7710.6120.253353.48524.98511.4905.6423.7092.1661.1060.7490.444441.05820.59713.7829.2307.0625.8955.688-x45.69922.25510.7536.9694.7602.6272.1160.6370.370s7.0493.0982.5441.6441.5512.2352.3850.1020.102 Plasma concentration-time profile after infusion 2.5mg/kg Aristolonchic a
30、cid in 4 rats(g/ml)010203040500153045607590Time(min)浓度（g/ml)Mean plasma concentration-time curve after infusion of Aristolonchic acid sodium in 8 ratsl马兜铃酸马兜铃酸A在大鼠体内呈二室开放模型，进入体内分在大鼠体内呈二室开放模型，进入体内分布迅速，低剂量组分布半衰期布迅速，低剂量组分布半衰期t1/2为为2.5 0.8 min，高剂高剂量组量组t1/2为为3.9 0.3 minl在大鼠代谢消除也较快，低剂量组在大鼠代谢消除也较快，低剂量组t1/2
31、约为约为 10.9 2.5 min，高剂量组高剂量组t1/2为为 24.3 5.9 minl高、低剂量组之间的浓度相差高、低剂量组之间的浓度相差5倍，药倍，药-时曲线下面积时曲线下面积(AUC)，低浓度时为低浓度时为54.0(g/ml).min，而高浓度时为而高浓度时为420.1(g/ml).min，两者并不为倍数关系；同时两者并不为倍数关系；同时t1/2随随着剂量的增加明显延长，说明马兜铃酸着剂量的增加明显延长，说明马兜铃酸A在大鼠体内在大鼠体内消除过程呈现非线性动力学性质消除过程呈现非线性动力学性质l大鼠尾静注大鼠尾静注AAAA1010mg/kgmg/kg，15min15min后各脏器中肾
32、脏后各脏器中肾脏AAAA含量最高含量最高l受试者口服受试者口服AAAA，0.90.9-1.35mg/kg/d-1.35mg/kg/d，连服连服3-53-5d d，患，患者体液经薄层色谱半定量测定结果：日服剂量的者体液经薄层色谱半定量测定结果：日服剂量的1/9-1/61/9-1/6在尿中，在尿中，1/7-1/31/7-1/3在胆汁中，在胆汁中，1/40-1/201/40-1/20在在乳汁中，尿乳汁中，尿AAAA的日排出量，从第的日排出量，从第1 1天的天的1/91/9增至第增至第3 3天的天的1/51/5，提示，提示AAAA在人体内有蓄积在人体内有蓄积l肾脏是肾脏是AAAA的主要蓄积场所之一。有
33、些病例日用的主要蓄积场所之一。有些病例日用量不大，但也发生了肾损害，可能与服药时间量不大，但也发生了肾损害，可能与服药时间较长引起该类药物在体内蓄积有关较长引起该类药物在体内蓄积有关 l急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭l慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭l肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒l一次或短期内大剂量服用含马兜铃酸的中药可致一次或短期内大剂量服用含马兜铃酸的中药可致ARFARFl在国外所进行的马兜铃酸的在国外所进行的马兜铃酸的期临床实验中，给期临床实验中，给2020例患者例患者静注马兜铃酸，静注马兜铃酸，1010例的日剂量为例的日剂量为1 1mg/kgmg/kg，连续连续3 3天或天或3 3天以天以上
34、，其中上，其中8 8例例BUNBUN增加，最早在给药后第增加，最早在给药后第4 4天出现，持续至停天出现，持续至停药后两个月，药后两个月，GFRGFR最早在给药后次日即下降，其中最早在给药后次日即下降，其中3 3例死于例死于ARFARF。另。另1010例接受日剂量小于例接受日剂量小于1 1mg/kgmg/kg者中，者中，9 9例未见肾损害例未见肾损害l短期或数月内频繁小量服用含短期或数月内频繁小量服用含AAAA药物史药物史l出现肾损害后，停药也无法阻止肾损害持续快速进展出现肾损害后，停药也无法阻止肾损害持续快速进展l常在常在6 6个月个月1 1年后进入终末期肾损年后进入终末期肾损l常常为非少尿
35、型，容易漏诊常常为非少尿型，容易漏诊l贫血常出现早贫血常出现早l文献中所报道的患者所服用的剂量相差较大文献中所报道的患者所服用的剂量相差较大l大剂量木通、朱砂莲和防己等引起大剂量木通、朱砂莲和防己等引起ARFARF在国内并不少见在国内并不少见,l早在国内于早在国内于19641964年首次由吴松寒报道了年首次由吴松寒报道了1010例病人因服例病人因服用大剂量关木通导致用大剂量关木通导致ARFARFl93年年,比利时比利时Vanherweghem等报道等报道9例年轻女性因服用含例年轻女性因服用含中草药的减肥药而发生快速进展性间质性肾炎，其年龄中草药的减肥药而发生快速进展性间质性肾炎，其年龄都小于都
36、小于50岁，都在同一诊所接受过减肥治疗。其中岁，都在同一诊所接受过减肥治疗。其中2例是例是首次发病并需要透析，其他首次发病并需要透析，其他7例都有快速、进行性肾功能例都有快速、进行性肾功能减退史，其起初的减退史，其起初的Scr在在3个月内增加了一倍。至个月内增加了一倍。至98年，年，该作者报道在比利时已发现至少该作者报道在比利时已发现至少110例因服用含中草药的例因服用含中草药的减肥药而导致终末期肾衰竭，其中减肥药而导致终末期肾衰竭，其中66已接受肾移植已接受肾移植 l这类这类CHNP患者多有如下特点（患者多有如下特点（都很隐蔽都很隐蔽）血压正常或稍升高血压正常或稍升高贫血发生早且程度较重贫血
37、发生早且程度较重轻度蛋白尿，糖尿，尿检异常不突出轻度蛋白尿，糖尿，尿检异常不突出肾功能恶化速度迅速且在停用中草药后仍迅速进展肾功能恶化速度迅速且在停用中草药后仍迅速进展l病理：病理：l广泛肾间质纤维化和肾小管萎缩为特征，从外髓广泛肾间质纤维化和肾小管萎缩为特征，从外髓到内髓逐渐减轻，并可见到肾小球硬化和小叶间到内髓逐渐减轻，并可见到肾小球硬化和小叶间动脉等小血管内膜增厚，残存肾小球正常或塌陷，动脉等小血管内膜增厚，残存肾小球正常或塌陷，尿道上皮呈轻到中度非典型增生，并可伴有肾盂尿道上皮呈轻到中度非典型增生，并可伴有肾盂输尿管硬化，与巴尔干肾病的肾脏病变甚为相似输尿管硬化，与巴尔干肾病的肾脏病变
38、甚为相似l我国、欧美部分国家，日本等国也有不少有关报道我国、欧美部分国家，日本等国也有不少有关报道l日本日本Tanaka 比较了发生在日本和比利时的比较了发生在日本和比利时的CHNP的异同，的异同，日本日本CHNP特点：男多见，而比利时绝大多数为女性；特点：男多见，而比利时绝大多数为女性；绝大多数都有绝大多数都有Fanconi综合征；所有患者都未发现综合征；所有患者都未发现泌尿道肿瘤。作者认为，其泌尿道肿瘤。作者认为，其CHNP的临床表现之所以与的临床表现之所以与西方国家报道的以进行性西方国家报道的以进行性CRF为特点有所不同，可能与为特点有所不同，可能与关木通与防己中关木通与防己中所含的马兜
39、铃酸的亚组分所含的马兜铃酸的亚组分不同有关不同有关l国内国内9090年报道主要集中在年报道主要集中在9090年代末期年代末期l9898年：南京军区总医院报道年：南京军区总医院报道1616例肾病综合征例肾病综合征,经病理经病理证实小球病变轻证实小球病变轻,多为轻度系膜增殖多为轻度系膜增殖;小管间质病变小管间质病变较重较重,且都有长期服用中草药或偏方的患者且都有长期服用中草药或偏方的患者l9999年：天津儿科医院报道一单纯型肾病综合症儿童，年：天津儿科医院报道一单纯型肾病综合症儿童，长期服用含有厚朴长期服用含有厚朴(每剂均含每剂均含1010克克)、木通、木通(每剂均含每剂均含1010克克)、荆芥和
40、甘草等的方剂。在停用激素、无明显、荆芥和甘草等的方剂。在停用激素、无明显的蛋白尿时的蛋白尿时,陆续出现了近端小管多重损伤的临床表现陆续出现了近端小管多重损伤的临床表现l0000年以后，病例报告逐渐增多，特别是年以后，病例报告逐渐增多，特别是0303、0404年年l0000年：年：3131例（上海瑞金例（上海瑞金2 2例、北京中日友好例，北京协例、北京中日友好例，北京协和新生儿和新生儿3 3例和广州中山例和广州中山1 1例）例）l0101年：年：1919例（浙江中医学院附二院例（浙江中医学院附二院1616例，中南大学湘例，中南大学湘雅雅3 3例例l0202年：年：2929例（北京中日友好例（北京
41、中日友好2 2例儿童、临沂市医院例儿童、临沂市医院2 2例、例、锦州铁路中心锦州铁路中心9 9例，北京广安门例，北京广安门1717例例l0303年：年：135135例（温州市四家例（温州市四家8282例、河南例、河南2 2家家4141例、北京例、北京 2 2家家8 8例、西安例、西安3 3例和济南例和济南1 1例例l0404年：年：7676例（济宁医学院附院例（济宁医学院附院4242例、湖南常德一院例、湖南常德一院3333 例，北京协和例，北京协和1 1例）例）l0505年：年：2323例例(内蒙古林业总院内蒙古林业总院2222例和北京例和北京1 1例例l从上述病例分析来看：马兜铃酸肾病在中国
42、的从上述病例分析来看：马兜铃酸肾病在中国的分布较广泛分布较广泛在性别和年龄上，从在性别和年龄上，从0000年到年到0505年的年的315315个病人中有男个病人中有男性性103103例，女性大约例，女性大约210210例。女性的发病率较高可能由例。女性的发病率较高可能由某种减肥药中含有马兜铃酸的成分某种减肥药中含有马兜铃酸的成分年龄无特殊差异，年龄无特殊差异，30-7030-70岁左右岁左右l常用多年间断少量服用含常用多年间断少量服用含AAAA药物史药物史l隐袭进展，逐渐出现小管隐袭进展，逐渐出现小管(如肾性糖尿和低渗尿如肾性糖尿和低渗尿)及小及小球功能损害，数年内逐渐从氮质血症进入终末期肾衰
43、球功能损害，数年内逐渐从氮质血症进入终末期肾衰l病理为广泛少细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩，临病理为广泛少细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩，临床常有轻、中度高血压病和较早出现的贫血床常有轻、中度高血压病和较早出现的贫血lB B超双肾缩小，两肾大小可不对称超双肾缩小，两肾大小可不对称(约占约占1 14 4病例病例)l肾小管酸中毒常常并范可尼肾小管酸中毒常常并范可尼(Fanconi)Fanconi)综合征综合征l病理主要为肾小管变性病理主要为肾小管变性l女，女，2828岁，温州人岁，温州人l因身体不适去医院就诊，查肝肾功能、血常规、尿常规因身体不适去医院就诊，查肝肾功能、血常规、尿常规等，都正常等，
44、都正常l服用关木通煎剂，共服用关木通煎剂，共2周，逐渐出现下肢乏力，直至瘫周，逐渐出现下肢乏力，直至瘫痪，住当地医院，多次查血钾痪，住当地医院，多次查血钾2.0mmol/L左右，左右，Scr逐渐逐渐升高达升高达150mmol/L，尿常规：糖（），其余正常尿常规：糖（），其余正常l目前在我国的许多常用复方中药中，常含有不同量的目前在我国的许多常用复方中药中，常含有不同量的马兜铃属药物马兜铃属药物,不少非肾科医生，对哪些复方含马兜铃不少非肾科医生，对哪些复方含马兜铃酸不熟悉，不合理应用仍然普遍酸不熟悉，不合理应用仍然普遍药药 名名AAAA类药名称类药名称剂剂 量量页页 数数二十五味松石丸木香关木通
45、50g345十香返生丸青木香30g356儿童清肺丸细辛8g370九味姜活丸细辛50g375九味姜活颗粒细辛50g375大黄清胃丸关木通63g382川芎茶调丸细辛30g390川芎茶调散细辛30g390小儿金丹片关木通30g398小青龙合剂细辛62g405小青龙颗粒细辛77g406中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药止咳化痰丸细辛125g426分清五淋丸关木通80g433平肝舒络丸细辛45g449龙胆泻肝丸关木通60g445安阳精制膏关木通24g482导赤丸关木通60g487妇科分清丸关木通100g 纯阳正气丸青木香100g516通关散细辛250g 587跌打丸
46、关木通32g615暑症片细辛80g617中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药中国药典中使用的含马兜铃酸的复方中药l茴香桔核丸茴香桔核丸l甘露清毒丸甘露清毒丸l耳聋丸耳聋丸l青宁丸青宁丸l气管炎片气管炎片l排石冲剂排石冲剂l母乳冲剂母乳冲剂 l文献中报导致中毒或肾损害的种类文献中报导致中毒或肾损害的种类,首为单味首为单味或组方用关木通或组方用关木通,次为成药次为成药龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸,以及以及妇妇科分清丸科分清丸和和排石冲剂排石冲剂等等l据药典关木通的临床规定用量为每日据药典关木通的临床规定用量为每日3 36 6g gl实验证明使动物发生急性肾损害的马兜铃酸或含马兜铃酸实验证明使动物发生急性肾
47、损害的马兜铃酸或含马兜铃酸的中药剂量远远高出中国药典规定的剂量范围。以关的中药剂量远远高出中国药典规定的剂量范围。以关木通为例木通为例,动物实验中使用的最低关木通剂量相当于按体动物实验中使用的最低关木通剂量相当于按体表面积折算的药典规定人用剂量高限的表面积折算的药典规定人用剂量高限的2424倍倍,高者达高者达100100倍倍l临床上木通致临床上木通致ARFARF的患者也常常是超量服药引起的的患者也常常是超量服药引起的,有的一有的一日服药剂量高达日服药剂量高达 100 100200200,为药典剂量的为药典剂量的16163232倍倍l慢性肾损害的发生多因长期、小剂量服用所致，慢性肾损害的发生多因
48、长期、小剂量服用所致，疗程疗程 起非常重要作用起非常重要作用l1212岁，女，服含岁，女，服含“木通木通”中草药（每方剂含中草药（每方剂含“木通木通”10”10 克），服克），服5-65-6年后发生年后发生CRFCRF，肾移植，肾移植l1212岁，男，服含岁，男，服含“木通木通”中草药（每方剂含木通中草药（每方剂含木通1010g g，每次服药每次服药2-32-3周），间断服用周），间断服用8 8年之后出现肾小管间年之后出现肾小管间 质病变。关木通的小儿一般用量为质病变。关木通的小儿一般用量为3 36 6/山东临沂市医院：l1例急性AAN，每日服含关木通煎剂1剂（每剂含关木通10g）共12d，总
49、服120g，最终发展为慢性肾衰；l另1例为慢性AAN，曾服龙胆泻肝丸，每次1袋（含关木通0.43g）每日2次，计7个月，共400袋（累计木通172g）中日友好医院25例中l3例短期大量服用含AA药物（其中1例20天内服“排石冲剂”含关木通共36g）导致急性少尿型或非少尿型肾衰l2例数月频繁小量服用此类药（其中1位8个月内频繁服“龙胆泻肝丸”250-300袋，每袋含关木通0.43g）出现ARFl19例多年间断小量服用此药（1例间断服“龙胆泻肝丸”24年），出现氮质血症进入终末期肾衰。2例表现为肾小管酸中毒及Fanconi综合症l锦州医院锦州医院9 9例误诊的病人中服用木通煎剂有例误诊的病人中服用
50、木通煎剂有5 5例，平均例，平均8 8g/g/剂剂2-32-3剂，表现为非少尿型急性肾衰而被误诊。剂，表现为非少尿型急性肾衰而被误诊。4 4例服用例服用中成药中成药1-21-2月，其慢性肾小管间质性肾病症状不明显而误月，其慢性肾小管间质性肾病症状不明显而误诊为胃炎诊为胃炎l温州医院温州医院6868例中非少尿型急肾衰共例中非少尿型急肾衰共1111例例,其中短期服用大其中短期服用大量木通量木通(日剂量日剂量101023 23 g,g,连续服用连续服用3 36 6 d)9d)9例。慢性例。慢性间质性肾炎共间质性肾炎共4444例例,其中甘露消毒丸其中甘露消毒丸3838例例,排石药排石药4 4例例,其其
