1、1 第三讲临床研究的常用设计方案2 一、临床研究设计方案的类型3 观察性研究观察性研究实验性研究实验性研究病例报告病例报告（case reportcase report）临床试验临床试验（clinical trialclinical trial）病例分析病例分析（case analysiscase analysis）类实验研究类实验研究（quasi-experimental studiesquasi-experimental studies）横断面研究横断面研究（cross sectional studycross sectional study）病例对照研究病例对照研究（case-contr
2、ol studycase-control study）队列研究队列研究（cohort studycohort study）1.按方法学特征分类42.按研究内容分类研究内容研究内容备选方案备选方案论证强度论证强度可行性可行性病因病因/危险因素危险因素随机对照试验随机对照试验队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究防治性研究防治性研究随机对照试验随机对照试验交叉试验交叉试验前前-后对照试验后对照试验病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究预后研究预后研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究描述性研究描述性研究5 二、临床研究设计方案的选择6 1.选择临床研究设计方案的依
3、据拟研究拟研究问题的性质问题的性质研究人员研究人员现有的研究条件现有的研究条件硬件条件硬件条件药物疗效及不良反应药物疗效及不良反应临床专业知识水平临床专业知识水平设备设备影响预后的因素影响预后的因素临床流行病学知识临床流行病学知识技术水平技术水平新的诊断方法的应用价值新的诊断方法的应用价值生物统计学知识生物统计学知识经费和协作条件经费和协作条件病因或致病因素的探索病因或致病因素的探索可获得的患者数量可获得的患者数量72.临床研究设计方案的选择拟研究拟研究问题的性质问题的性质设计方案设计方案药物疗效及不良反应药物疗效及不良反应随机对照试验随机对照试验影响预后的因素影响预后的因素队列研究、病例对照
4、研究队列研究、病例对照研究新的诊断方法的应用价值新的诊断方法的应用价值新诊断方法与金标准进行比较新诊断方法与金标准进行比较病因或致病因素的探索病因或致病因素的探索队列研究、病例对照研究队列研究、病例对照研究8三、临床研究设计方案9 （一）随机对照试验（一）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）101.RCT的必要性既往被证实有效的治疗措施经RCT证实无效qRCTRCT试验证实：试验证实：赛庚定赛庚定和和酒石酸异丁嗪酒石酸异丁嗪治疗瘙痒治疗瘙痒与安慰剂相似与安慰剂相似病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害q恩卡尼恩卡尼治疗急性心肌梗死后室性
5、心律失常，增治疗急性心肌梗死后室性心律失常，增加了病死率加了病死率11其他类型研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果n19771977年，对年，对3232篇篇抗凝剂治疗急性心梗抗凝剂治疗急性心梗的临床试的临床试验进行分析和评价：验进行分析和评价：6 6篇篇RCTRCT、8 8篇非随机对照试篇非随机对照试验、验、1818篇历史对照试验篇历史对照试验n与与RCTRCT比较，比较，历史对照历史对照试验与试验与非随机对照非随机对照试验试验死死亡危险度降低率亡危险度降低率被被夸大夸大了了35%35%、6%6%122.RCT的应用范围临床治疗性或预防性研究预防和群体干预性研究特定条件下用于病因学研究
6、新药与安慰剂比较，评价新药有效性及安全性(、期临床试验)新药与传统药比较，判定新药是否比传统药好大样本、多中心RCT：小样本提示某疗法有效或有不良反应，进一步明确评价某预防措施的效果，例如：饮食及运例如：饮食及运动干预预防糖尿动干预预防糖尿病病拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，又不能排除其与疾病有关（注意伦理学问题）133.RCT的设计原则和特点研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚,增强组间可比性用于治疗性RCT的对象是需要进行治疗的；用于病因研究的RCT的对象，实验开始前不患有目标疾病试验的同步性，条件的一致性试验期间的一致性研究结果于试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实
7、性144.RCT的设计模式15抗血小板药物预防心肌梗死复发效果研究nAMIAMI符合符合公认诊断标准公认诊断标准n纳入标准：纳入标准：AMIAMI发病后发病后2828天内天内就诊者，就诊者，男性男性n排除标准：有使用各种排除标准：有使用各种抗凝药物禁忌症者抗凝药物禁忌症者n分层特征分层特征q按梗死部位按梗死部位前壁、下壁、其他前壁、下壁、其他q按既往有无心肌梗死史按既往有无心肌梗死史n试验组：试验组：服用服用抗血小板药物抗血小板药物n对照组：对照组：不服用不服用抗血小板药物抗血小板药物n结局：心肌梗死结局：心肌梗死是否复发是否复发16样本量：提到吗提到吗计算正确吗计算正确吗量合适吗？量合适吗？
8、是真的RCT吗：介绍产生随机序列的具体方法吗？是真正随机吗？介绍产生随机序列的具体方法吗？是真正随机吗？/半随机半随机 随机分配序列隐藏？随机分配序列隐藏？实施过程：谁产生分配序列、谁登记患者、谁分配患者实施过程：谁产生分配序列、谁登记患者、谁分配患者盲法：有吗？盲谁？具体方法？有吗？盲谁？具体方法？诊断标准、纳入标准、排除标准的正确性不同类型资料是否提及相应的统计学分析方法5.RCT设计质量评价标准17n均衡性检验n统计描述与统计推断q计数指标n治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率、生存率治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率、生存率n卡方检验、卡方检验、Fisher确切概
9、率法、确切概率法、Logistic回归分析回归分析nRR、AR、AR%、RRR、ARR、NNT、NNHq等级指标n痊愈、有效、好转、无变化痊愈、有效、好转、无变化nRidit分析分析 6.RCT资料的统计分析方法18q计量指标n均数均数标准差、中位数标准差、中位数(四分位数间距四分位数间距)、几何均数、几何均数nt 检验、方差分析、秩和检验、重复测量方差分析检验、方差分析、秩和检验、重复测量方差分析n相关分析、多元线性回归分析相关分析、多元线性回归分析n失访的处理q建议采用意向治疗分析（intention to treat analysis,ITT）q完成治疗分析（per protocol a
10、nalysis,PP）可能高估结果 6.RCT资料的统计分析方法19优点缺点设计严谨，研究结果的设计严谨，研究结果的真实性真实性强强，是，是系统评价系统评价的主要来源的主要来源存在潜在的存在潜在的伦理学伦理学问题问题随机分配可有效随机分配可有效控制选择偏倚、控制选择偏倚、混杂偏倚混杂偏倚，盲法观察，盲法观察控制信息控制信息偏倚偏倚实施实施难难度大，成本高度大，成本高外部真实性受限外部真实性受限诊断和实施诊断和实施标准化标准化资料统计分析资料统计分析简单易行简单易行：卡方：卡方检验、检验、t t检验、方差分析检验、方差分析单个的单个的RCTRCT样本样本代表性受限；代表性受限；针对同一临床问题的
11、针对同一临床问题的众多单个众多单个RCTRCT结果可能不一致结果可能不一致，甚至结论甚至结论相反相反选择选择对照有局限性（如安慰剂）对照有局限性（如安慰剂）7.RCT的优缺点20如何克服单个RCT的局限性n大规模、多中心临床试验大规模、多中心临床试验n系统评价（系统评价（systematic reviewsystematic review，SRSR）：）：以某一临床以某一临床问题为基础，问题为基础，系统、全面地收集系统、全面地收集全世界所有已发表或未全世界所有已发表或未发表的发表的RCT，采用临床流行病学，采用临床流行病学严格评价文献严格评价文献的原则的原则和方法，筛选出和方法，筛选出符合质量
12、标准符合质量标准的文献，进行的文献，进行定性或定量定性或定量合成合成（meta分析），得出综合分析），得出综合可靠结论可靠结论，并随着新，并随着新RCT的出现的出现及时更新。及时更新。21n阿司匹林对阿司匹林对AMI的疗效直至的疗效直至80年代初期仍年代初期仍有较有较大争论大争论。n欧美等多国组织了欧美等多国组织了ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival）多中心多中心临床试验，观临床试验，观察了察了17000例例病人，结果病人，结果证实证实口服阿司匹林口服阿司匹林(162.5mgd4周周)可可显著降低显著降低AMI患者发生患者发
13、生AMI后后35天的病死率，天的病死率，减少减少非致命再梗死。非致命再梗死。阿司匹林治疗AMI22n1972年，年，第一篇有关该疗法的有关该疗法的RCT发表发表 n此后此后10余年，先后有余年，先后有7篇有关该疗法的有关该疗法的RCT发发表，但表，但结果不一致 n1989年以前，由于年以前，由于没有针对上述RCT的系统评价发表，多数产科医生并多数产科医生并未认识到这一疗法的的显著疗效，导致成千上万显著疗效，导致成千上万早产儿死亡和高额医疗费用 皮质类固醇短程疗法治疗先兆早产23n19871987年年Iain CharlmersIain Charlmers 根据这根据这7 7篇篇RCTRCT结果
14、进结果进行系统评价行系统评价研究（研究（克服样本不大的单个克服样本不大的单个RCTRCT的的局限性）局限性）n结论：皮质类固醇可结论：皮质类固醇可有效降低有效降低新生儿死于早产新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降并发症的危险，使早产儿死亡率下降30305050 n成效：成效：19941994年年NIHNIH制订官方政策，制订官方政策，鼓励使用鼓励使用此此法。美国每个婴儿可节省法。美国每个婴儿可节省30003000余美元，全国每余美元，全国每年可节省年可节省15.715.7亿美元亿美元24 （二）交叉对照试验（二）交叉对照试验 （cross-over design，COD）251.交叉
15、对照试验设计模式262.交叉对照试验应用范围和条件应用范围条件慢性慢性疾病治疗（或预防）疾病治疗（或预防）效果观察效果观察症状或体征在病程中症状或体征在病程中反复反复 出现且出现且病程较长病程较长的疾病（如溃的疾病（如溃 疡病、支气管哮喘、冠心病或疡病、支气管哮喘、冠心病或 抗高血压药物的筛选）抗高血压药物的筛选）为减少样本含量常用于为减少样本含量常用于期临期临 床试验床试验病情必须病情必须稳定稳定病程病程不能太短不能太短反复出现时间反复出现时间不能太晚不能太晚效应持续时间效应持续时间不能太长不能太长27n计量指标q均数均数标准差标准差q交叉设计资料方差分析交叉设计资料方差分析n计数指标q治愈
16、率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率率q配对四格表资料的卡方检验配对四格表资料的卡方检验3.交叉对照试验资料统计分析方法284.交叉对照试验优缺点优点缺点RCT的优点的优点消除个体差异影响，组消除个体差异影响，组 间间可比性强可比性强节省节省样本量样本量临床使用临床使用局限局限（慢性病、复发性疾病）（慢性病、复发性疾病）洗脱期洗脱期确定难确定难观察观察时间长时间长，失访、退，失访、退 出数量增加、依从性下降出数量增加、依从性下降29n确保同一干预措施在两阶段的确保同一干预措施在两阶段的实施方式、观察实施方式、观察时间、指标、判断标准和观察期限等
17、完全相时间、指标、判断标准和观察期限等完全相同同可比性可比性n洗脱期确定原则洗脱期确定原则q患者的病情在第二阶段开始前与第一阶段开始前应患者的病情在第二阶段开始前与第一阶段开始前应基本相似基本相似q结合试验药物的结合试验药物的半衰期、血药浓度半衰期、血药浓度监测等，通常以监测等，通常以药物的药物的5个半衰期个半衰期为宜为宜5.交叉对照试验注意要点30研究实例研究实例:生脉饮对心肌左室功能和运动耐生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响量的影响-随机双盲交叉试验随机双盲交叉试验n研究对象研究对象:2626例明确诊断的病例例明确诊断的病例,随机分两组随机分两组n第第1 1、2 2阶段分别阶段分别202
18、0天天,分别用分别用1 1、2 2号液号液,洗脱洗脱1010天天n测量指标测量指标为两阶段开始前、后的心功能等为两阶段开始前、后的心功能等n结束时揭盲结束时揭盲:1:1号为生脉饮号为生脉饮,2,2号为安慰剂号为安慰剂n结果结果:应用生脉饮后心率、血压与安慰剂组无差别应用生脉饮后心率、血压与安慰剂组无差别,心功能指标有差别。说明生脉饮能改善心肌功能。心功能指标有差别。说明生脉饮能改善心肌功能。31 （三）队列研究（三）队列研究 （cohort study）321.队列研究设计模式均无所研究均无所研究疾病或事件疾病或事件自然形成自然形成而非随机分配而非随机分配33研究开始时，研究对象均研究开始时，
19、研究对象均无所研究疾病或事件无所研究疾病或事件研究对象按是否暴露分组，研究对象按是否暴露分组，暴露状况客观存在暴露状况客观存在，而不能随机分配而不能随机分配暴露状况及其变化由研究者调查与记录暴露状况及其变化由研究者调查与记录研究是研究是由因及果由因及果的，符合先因后果的推理逻辑的，符合先因后果的推理逻辑可计算两组的可计算两组的发病率、发生率、治愈率、死亡发病率、发生率、治愈率、死亡率和相对危险度率和相对危险度2.队列研究的特点34暴露组暴露组非暴露组非暴露组暴露组暴露组非暴露组非暴露组回顾性地收集回顾性地收集已有的历史资料已有的历史资料回顾性地收集回顾性地收集已有的历史资料已有的历史资料暴露组
20、暴露组非暴露组非暴露组前瞻性前瞻性收集资料收集资料历史性历史性队列研究队列研究继续继续收集资料收集资料双向性双向性队列研究队列研究前瞻性前瞻性队列研究队列研究过去过去某时点某时点现在现在将来将来某时点某时点3.队列研究方法分类保乳治疗乳腺保乳治疗乳腺癌的效果癌的效果骨髓移植治疗白骨髓移植治疗白血病的效果血病的效果35天津市农村人群体质指数与脑卒中发病关系的前天津市农村人群体质指数与脑卒中发病关系的前瞻性队列研究瞻性队列研究n19911991年年9 9月，天津市蓟县某镇月，天津市蓟县某镇1212个自然村中选取个自然村中选取6 6个个自然村，以其中自然村，以其中1515岁及以上岁及以上无心脑血管疾
21、病史无心脑血管疾病史的常的常住居民为本研究队列的基线调查对象住居民为本研究队列的基线调查对象(4329(4329人人)。按。按BMIBMI分分4 4组：组：体重过低、正常、超重、肥胖体重过低、正常、超重、肥胖。n随访至随访至20092009年年9 9月，月，与正常体重组比较与正常体重组比较，体重，体重过低过低组、组、超重超重组、组、肥胖肥胖组发生出血性卒中的组发生出血性卒中的RRRR值分别为值分别为2.72.7、1.91.9和和3.53.5。n结论：农村肥胖人群有结论：农村肥胖人群有较高较高的的脑卒中发病风险脑卒中发病风险。36保留乳房治疗早期乳腺癌保留乳房治疗早期乳腺癌回顾性队列研究回顾性队
22、列研究n复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院1995-20021995-2002年的乳腺癌患者年的乳腺癌患者中选择中选择127127例为保留乳房例为保留乳房(暴露暴露)组，组，254254例为根治例为根治(非暴露非暴露)组组n随访至随访至20042004年年1111月，发现保留乳房组与根治组月，发现保留乳房组与根治组q5 5年局部区域复发率分别为年局部区域复发率分别为3.4%3.4%和为和为1.8%1.8%（P=0.6P=0.6）q5 5年总存活率分别为年总存活率分别为96.7%96.7%和和97.6%97.6%（P=0.37P=0.37）q5 5年无病存活率分别为年无病存活率分别为86.
23、0%86.0%和和91.6%91.6%（P=0.66P=0.66）n中国人早期乳腺癌保留乳房手术的长期存活率和根中国人早期乳腺癌保留乳房手术的长期存活率和根治术的差异无统计学意义。治术的差异无统计学意义。37研究因素研究因素研究对象研究对象样本含量样本含量观察期间观察期间研究结局研究结局4.队列研究设计要点38n暴露因素暴露因素q病例对照研究、现况研究、临床经验初步验证病例对照研究、现况研究、临床经验初步验证q有明确定义有明确定义q可以分级可以分级n可能影响结局的因素可能影响结局的因素q人口学特征（性别、年龄、职业、民族、居住地、人口学特征（性别、年龄、职业、民族、居住地、经济收入等）经济收入
24、等）n体格检查与实验室检查体格检查与实验室检查n环境调查和检测环境调查和检测（1）确定研究因素）确定研究因素39n条件q目前目前未患未患研究结局疾病（或事件），观察期间研究结局疾病（或事件），观察期间可能可能发生发生研究结局疾病（或事件）的人群研究结局疾病（或事件）的人群q诊断标准、纳入标准、排除标准诊断标准、纳入标准、排除标准n暴露组q医院内患者医院内患者-比较不同干预措施比较不同干预措施q人群中的患者人群中的患者-研究病因及防治效果研究病因及防治效果q有组织的人群、特殊暴露人群、职业人群有组织的人群、特殊暴露人群、职业人群病因病因n非暴露组q内对照、外对照、内内对照、外对照、内+外对照外对
25、照（2）确定研究对象）确定研究对象40n影响因素q非暴露组或全人群中被研究疾病的发病率非暴露组或全人群中被研究疾病的发病率q暴露人群中的发病率（或该因素引起的相对危险度暴露人群中的发病率（或该因素引起的相对危险度估计值）估计值）q检验水准（检验水准（）q把握度（把握度（1-1-）（3）确定样本含量）确定样本含量41估计样本含量公式 p p0 0 和和 p p1 1分别为非暴露组和暴露组的结局发生率。分别为非暴露组和暴露组的结局发生率。201200112ppqpqpuqpun)1(1001RRppRRp2/)(01ppppq 122)()(201ppuuqpn42n发生疾病或死亡发生疾病或死亡q
26、必须是研究所限定的疾病或死亡必须是研究所限定的疾病或死亡n影像、生化等客观指标影像、生化等客观指标n按国际或国内统一标准执行按国际或国内统一标准执行（4）确定观察结局）确定观察结局43n根据根据结局发生的概率和数量结局发生的概率和数量确定随访期间确定随访期间n根据研究目的和具体病种确定随访间隔和终止时根据研究目的和具体病种确定随访间隔和终止时间间（5）确定观察期间）确定观察期间44n基线资料n暴露组与非暴露组每个观察对象发生研究结局的相关资料q追踪观察：追踪观察：相同期间以相同的方式对两组人群进行随访相同期间以相同的方式对两组人群进行随访q从常规登记中收集从常规登记中收集n传染病报告、尸检报告
27、、生命统计、死亡登记、体检传染病报告、尸检报告、生命统计、死亡登记、体检n研究因素的变动情况n人口变动的情况：进入、退出、失访进入、退出、失访5.资料的收集45队列研究资料归纳整理表队列研究资料归纳整理表6.资料分析病例病例非病例非病例合计合计发病率发病率暴露组暴露组a ab ba+ba+ba/(a+ba/(a+b)非暴露组非暴露组c cd dc+dc+dc/(c+dc/(c+d)合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d=t=t(a+c)/t(a+c)/t累积发病率累积发病率（cumulative incidencecumulative incidence，CICI）：）：
28、观察人口固定观察人口固定CI=CI=观察期间内观察期间内新发新发病例数病例数/观察观察人口数人口数发病密度发病密度（incidence densityincidence density，IDID）：）：观察人口不固定观察人口不固定ID=ID=观察期间内观察期间内新发新发病例数病例数/观察观察人时人时=I/=I/P Pi iT Ti i46n因果联系强度指标相对危险度相对危险度（relative risk，RR）RR=CI1/CI0 或或 RR=ID1/ID0 RR的的95%可信区间：可信区间：归因危险度归因危险度（attributable risk，AR）AR=CI1CI0 或或 AR=ID1
29、ID0归因危险度百分比归因危险度百分比（attributable risk percent，AR%）AR%=（CI1CI0）/CI1100%AR%=（ID1ID0）/ID1100%)/1(2,ZULRRRRRR477.队列研究优缺点优点缺点可计算可计算RRRR、ARAR、AR%AR%，直接，直接 分析暴露因素与疾病间的因分析暴露因素与疾病间的因 果联系果联系偏倚较小，证据级别仅次于偏倚较小，证据级别仅次于 RCTRCT前瞻性研究，严谨的设计，前瞻性研究，严谨的设计，质量控制质量控制人、财、物、时用得多人、财、物、时用得多易产生失访偏倚易产生失访偏倚不适用于少见病结局的研究不适用于少见病结局的研
30、究48队列研究实例队列研究实例n脑血管血液动力学积分脑血管血液动力学积分与与脑卒中风险脑卒中风险的队列研的队列研究（摘要）（中华流行病学杂志，究（摘要）（中华流行病学杂志，20032003，24(2):89-93.24(2):89-93.）49背景背景n脑卒中是我国居民脑卒中是我国居民重要的死亡原因之一重要的死亡原因之一，近年来脑卒，近年来脑卒中的发病率有中的发病率有明显增高的趋势明显增高的趋势。脑卒中发病的病理基。脑卒中发病的病理基础是脑血管形态和功能的损害。有研究发现础是脑血管形态和功能的损害。有研究发现,脑血管脑血管血液动力学指标血液动力学指标(cerebrovascular(cereb
31、rovascular hemodynamic hemodynamic indexindex，CVHI)CVHI)与动脉硬化的发生有关与动脉硬化的发生有关,但但CVHICVHI异常是异常是否为脑卒中的危险因素尚无明确结论。作者拟通过否为脑卒中的危险因素尚无明确结论。作者拟通过长长期随访观察期随访观察验证验证脑血管血流动力学改变与脑卒中脑血管血流动力学改变与脑卒中的病的病因关系。因关系。50确定研究因素确定研究因素n有关脑血管血液动力学指标改变与脑卒中的关联，有关脑血管血液动力学指标改变与脑卒中的关联，前前期期已有大量已有大量临床病例资料临床病例资料分析结果报告，分析结果报告，提示提示正常人正常人
32、与脑卒中患者与脑卒中患者CVHICVHI指标差异具有显著性指标差异具有显著性；病例对照研病例对照研究究亦发现亦发现CVHICVHI改变与脑卒中存在显著改变与脑卒中存在显著关联关联，基本确立基本确立了研究假设了研究假设。本研究选择的。本研究选择的研究因素为研究因素为CVHICVHI积分积分，该，该因素为客观指标，具有成熟、可靠的测量和评价方法。因素为客观指标，具有成熟、可靠的测量和评价方法。51确定研究现场和研究人群确定研究现场和研究人群n研究现场设定为居民社区，以研究现场设定为居民社区，以一般人群一般人群为研究对象。为研究对象。采用整群抽样的方法在东北、华北、华东、华南、西采用整群抽样的方法在
33、东北、华北、华东、华南、西南和西北等六大行政区选择南和西北等六大行政区选择3535岁及以上人群岁及以上人群为研究对为研究对象。象。排除开始时已患有脑卒中排除开始时已患有脑卒中的人群后建立队列人群的人群后建立队列人群2447524475人人,其中男性其中男性12 67812 678人人,女性女性1179711797人人,平均年平均年龄龄(54.7(54.710.7)10.7)岁。对所有进入队列的研究对象在岁。对所有进入队列的研究对象在随随访开始前访开始前行行脑血管血流动力学检测脑血管血流动力学检测，以，以CVHICVHI积分积分7575分的人群为暴露组分的人群为暴露组，同一队列的其他人群为对照组
34、同一队列的其他人群为对照组。52确定研究结局确定研究结局n脑卒中是因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或脑卒中是因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成急性脑血液循环障碍性疾病，临床上分为破裂而造成急性脑血液循环障碍性疾病，临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是目前导致我国居民缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是目前导致我国居民死亡和残疾的重要疾病。患者多突然发病，临床表现死亡和残疾的重要疾病。患者多突然发病，临床表现为不同程度的神经功能障碍，结合影像学检查为不同程度的神经功能障碍，结合影像学检查可确诊可确诊。本研究以本研究以临床脑卒中发病为研究结局临床脑卒中发病为研究结局，具有，具有特异
35、性高、特异性高、随访观察可行性好随访观察可行性好等优点。等优点。53资料收集资料收集n研究对象基本人口学资料和疾病史采用自行设计基线研究对象基本人口学资料和疾病史采用自行设计基线调查表和随访调查表，基线调查的内容包括：调查表和随访调查表，基线调查的内容包括：人口学人口学特征、脑卒中的常见危险因素、既往脑卒中的患病情特征、脑卒中的常见危险因素、既往脑卒中的患病情况况等。基线调查时对等。基线调查时对CVHICVHI各项指标各项指标进行检测，仪器为进行检测，仪器为麦登公司生产的麦登公司生产的CV-300CV-300型脑血管血液动力学检测仪，型脑血管血液动力学检测仪，由课题组由课题组经过专门训练经过专
36、门训练的医师进行检测，根据检测结的医师进行检测，根据检测结果用统一的积分标准予以果用统一的积分标准予以评分评分，理想状态的总分，理想状态的总分100100分，依据各检测指标权重对偏离正常值者进行扣分，分，依据各检测指标权重对偏离正常值者进行扣分，最低分值为最低分值为0 0分。分。54资料收集资料收集n为提高数据的为提高数据的准确性和一致性准确性和一致性，全部调查工作均由，全部调查工作均由经经过统一培训的神经内科医师过统一培训的神经内科医师完成。脑卒中发病的随访完成。脑卒中发病的随访工作工作每每6 6个月进行个月进行1 1次次，观察两组人群，观察两组人群脑卒中的发生情脑卒中的发生情况况。先由当地
37、医师进行。先由当地医师进行初访初访，课题组医师对诊断结果，课题组医师对诊断结果进行进行核实核实,脑卒中的诊断按脑卒中的诊断按19861986年年全国第二次脑血管全国第二次脑血管学术会议学术会议制定的制定的中风诊断标准中风诊断标准,其中其中80%80%有有头颅头颅CTCT和和核磁共振核磁共振检查结果。各调查因素均有检查结果。各调查因素均有明确的定义和具明确的定义和具体的判定标准体的判定标准，并，并贯彻始终贯彻始终。55结果结果n研究对象随访时间研究对象随访时间1 17 7年年,平均随访平均随访4.34.3年。到随访年。到随访截止时，共有截止时，共有969969人失访，失访率为人失访，失访率为3.
38、9%3.9%。资料整理。资料整理如表如表4-24-2。表表1 1 不同不同CVHICVHI积分水平人群脑卒中积分水平人群脑卒中发病率发病率比较比较56结果（续）结果（续）n暴露组暴露组共发生脑卒中共发生脑卒中169169例，例，发病率为发病率为24.5024.50，对照对照组组发生脑卒中发生脑卒中5959例，例，发病率为发病率为3.363.36，两组脑卒中发，两组脑卒中发病率差异有统计学意义（病率差异有统计学意义（2 2=237.67=237.67，P P0.010.01）。）。RRRR=24.50/3.36=7.30=24.50/3.36=7.30（95%CI95%CI：5.435.439.
39、809.80）。）。ARAR=24.50-3.36=21.14=24.50-3.36=21.14 AR%AR%=（24.50-3.3624.50-3.36）/24.50/24.50100%=86.28%100%=86.28%。57结果（续）结果（续）n进一步分析不同暴露水平人群脑卒中的发病率的差异，进一步分析不同暴露水平人群脑卒中的发病率的差异，发现发现CVHICVHI积分与脑卒中发病率存在积分与脑卒中发病率存在剂量反应关系剂量反应关系（表（表2 2）。）。表表2 CVHI2 CVHI积分与脑卒中发病率的剂量反应关系积分与脑卒中发病率的剂量反应关系*58结论结论nCVHI积分值降低积分值降低是
40、脑卒中的重要是脑卒中的重要危险因素危险因素。59 （四）病例对照研究（四）病例对照研究 （case-control study）601.1.病例对照研究设计模式病例对照研究设计模式61n属于属于观察性观察性研究。研究。n需要设立需要设立对照对照组。组。n是由是由“果果”到到“因因”的研究。的研究。n不能明确证明不能明确证明而而只能提示只能提示暴露与疾病是否存在因果关暴露与疾病是否存在因果关系。系。2.2.病例对照研究的特点病例对照研究的特点623.3.病例对照研究的分类病例对照研究的分类按研究目的按研究目的按研究设计按研究设计探索性研究：没有明显的预没有明显的预 期假设期假设，广泛收集各种因素
41、，广泛收集各种因素验证性研究：根据根据已有假设已有假设 进一步检验一个或几个假说进一步检验一个或几个假说成组研究（非配比研究）配比研究 群体配比群体配比/成组配比成组配比/频数配比频数配比 个体配比个体配比u巢式病例对照研究巢式病例对照研究u病例病例-队列研究队列研究u病例病例-病例研究病例研究63评价干预措施评价干预措施的效果的效果研究研究药物不良反应药物不良反应用于用于疾病预后疾病预后评价评价探索疾病的探索疾病的可疑危险因素可疑危险因素进一步进一步验证验证某个或某几个某个或某几个病因假说病因假说4.4.病例对照研究的用途病例对照研究的用途645.5.病例对照研究设计要点病例对照研究设计要点
42、n研究对象：病例组、对照组n样本含量n暴露因素65研究对象研究对象病例（新发病例最好）病例（新发病例最好）对照对照公认诊断标准确诊公认诊断标准确诊患病患病公认诊断标准确诊公认诊断标准确诊未患病未患病有纳入标准：有纳入标准：年龄、性别、民族等年龄、性别、民族等与产生病例的人群来源一致，与产生病例的人群来源一致，有暴露机会有暴露机会医院来源医院来源（代表性差、易、准、廉）（代表性差、易、准、廉）门诊或住院病例（病因研究）门诊或住院病例（病因研究）某病患者中有某种特征者（不良某病患者中有某种特征者（不良反应及预后研究）反应及预后研究）医院来源医院来源 与病例同科室且诊断相同与病例同科室且诊断相同-药
43、物有效性、安全性及预后研究药物有效性、安全性及预后研究 医院的其他患者医院的其他患者-病因探讨病因探讨社区来源社区来源（代表性好、难）（代表性好、难）社会团体或社区人群社会团体或社区人群病例配偶、亲戚、同学、同事、病例配偶、亲戚、同学、同事、邻居邻居66n人群中暴露于该研究因素的人群中暴露于该研究因素的暴露比例暴露比例p0 n与该研究因素有关的与该研究因素有关的相对危险度相对危险度（RR）或或暴露的比暴露的比值比值比（odds ratio，OR）的估计）的估计n第一类误差的概率第一类误差的概率()n第二类误差的概率第二类误差的概率()（1-）为把握度，一般取）为把握度，一般取90%或或80%样
44、本量样本量67非匹配或成组匹配的病例对照研究ln n为病例组或对照组人数为病例组或对照组人数lu u 和和u u 分别为分别为 和和 时的时的u u值值lp p0 0和和p p1 1分别为对照组与病例组的某因素的估计暴露率分别为对照组与病例组的某因素的估计暴露率)1(1001ORppORp2/)(01ppppq 122)()(201ppuuqpn68n主要研究因素及其他可疑因素及可能的混杂因素主要研究因素及其他可疑因素及可能的混杂因素n数量数量不是越多越好不是越多越好n研究因素的暴露要有研究因素的暴露要有明确规定明确规定，采用，采用公认标准公认标准n暴露因素可暴露因素可定量或分级定量或分级以探
45、讨暴露因素与疾病的以探讨暴露因素与疾病的剂量剂量-反应关系反应关系暴露因素暴露因素69成组成组病例对照研究资料归纳整理表病例对照研究资料归纳整理表6.6.病例对照研究资料整理病例对照研究资料整理暴露暴露病例组病例组对照组对照组合计合计有有a ab ba+ba+b无无c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d=N=N70配对配对病例对照研究资料归纳整理表病例对照研究资料归纳整理表6.6.病例对照研究资料整理病例对照研究资料整理对照对照病例病例合计合计有暴露史有暴露史无暴露史无暴露史有暴露史有暴露史a ab ba+ba+b无暴露史无暴露史c cd dc+d
46、c+d合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d=N=N71n描述性统计描述性统计q各种特征构成及均衡性检验各种特征构成及均衡性检验n推断性统计推断性统计q暴露与疾病暴露与疾病有无关联有无关联：假设检验假设检验q暴露与疾病的暴露与疾病的关联强度关联强度：比值比比值比OR及其可信区间及其可信区间7.7.病例对照研究资料分析病例对照研究资料分析不同类型的病例对照研究分析方法不同不同类型的病例对照研究分析方法不同成组病例对照研究成组病例对照研究-非条件非条件logistic回归分析回归分析配对病例对照研究配对病例对照研究-条件条件logistic回归分析回归分析72n优点优点q适用
47、于罕见病的研究适用于罕见病的研究q省钱，省力，易于实施省钱，省力，易于实施q应用范围非常广泛应用范围非常广泛n缺点缺点q不适用于人群中暴露比例不适用于人群中暴露比例很低因素的研究很低因素的研究q偏倚较大偏倚较大q不能判断暴露与疾病的时不能判断暴露与疾病的时序关系序关系7.7.病例对照研究的优缺点病例对照研究的优缺点73病例对照研究实例病例对照研究实例n年龄相关性黄斑变性危险因素的年龄相关性黄斑变性危险因素的病例对照研究病例对照研究.北京大学学报，北京大学学报，20122012，53(4):588-593.53(4):588-593.74研究背景研究背景n年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(a
48、ge-related macular(age-related macular degenerationdegeneration，AMD)AMD)是一种随年龄增加发病率上是一种随年龄增加发病率上升的疾病，该病主要引起中心视力下降，视物变升的疾病，该病主要引起中心视力下降，视物变形，是白种人致盲的首要原因。随着我国形，是白种人致盲的首要原因。随着我国人口老人口老龄化的日趋加剧龄化的日趋加剧，AMDAMD已跃居我国已跃居我国第三大致盲原因第三大致盲原因。目前对目前对AMDAMD的的治疗主要是阻止早期治疗主要是阻止早期AMDAMD向晚期向晚期AMDAMD的的发展发展，而对于，而对于晚期晚期AMDAMD
49、的治疗措施却极为有限且效的治疗措施却极为有限且效果不佳果不佳，因此，因此识别识别AMDAMD的危险因素对于的危险因素对于AMDAMD的早期的早期预防及延缓其发展预防及延缓其发展有着重要的意义。目前国内大有着重要的意义。目前国内大样本的研究工作尚未见报道样本的研究工作尚未见报道。75研究现场研究现场n采用采用以医院为基础以医院为基础的的多中心多中心病例对照研究设计，病例对照研究设计，在全国选取有地域代表性的在全国选取有地域代表性的12 12 个大城市的个大城市的1616家三家三级甲等医院眼科，于级甲等医院眼科，于2008 2008 年年1 1月至月至20102010年年5 5月收集月收集病例与对
50、照。病例与对照。医院的选择原则医院的选择原则为：为：(1)(1)医院数量医院数量南北方分布大致均衡；南北方分布大致均衡；(2)(2)眼科医生具有较高的眼科医生具有较高的临床诊疗水平：临床诊疗水平：(3)(3)眼科医生具有较高的临床科眼科医生具有较高的临床科研能力。本研究开始前经过北京大学人民医院伦研能力。本研究开始前经过北京大学人民医院伦理委员会的审查批准理委员会的审查批准。76病例的选择病例的选择n入选标准：入选标准：(1)(1)年龄年龄5050岁及以上；岁及以上；(2)(2)通过荧光通过荧光素血管造影或光学相关断层扫描确诊为素血管造影或光学相关断层扫描确诊为 AMDAMD；(3)(3)无其
