1、肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验的重点、难点临床试验的重点、难点蔡绪柳蔡绪柳电话：电话：010-85806088010-85806088邮箱：邮箱：北京经纬传奇医药科技有限公司北京经纬传奇医药科技有限公司全国人大常委会副委员长全国人大常委会副委员长桑国卫桑国卫20112011年底在年底在“全全国药物临床试验质量管理工作会议国药物临床试验质量管理工作会议”上指出上指出:“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实药
2、品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路国际化战略的必由之路”。ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to all of the sponsors trial-related duties and functions to a CRO,
3、a CRO,but the ultimate responsibility for the quality but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the and integrity of the trial data always resides with the sponsor.sponsor.申办者可以将与试验有关的责任和任务部分申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个或全部转移给一个CROCRO，但是试验数据的质量
4、和但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。完整性的最终责任永远在申办者。肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物的的申报现状申报现状1肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验设计临床试验设计2肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验操作临床试验操作3 规范临床试验质量势在必行规范临床试验质量势在必行42005 2005 年年1 1 月月1 1 日至日至2011 2011 年年7 7 月月31 31 日期间，国家食品药品监督管理局药品日期间，国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评的国产注册分类审评中心受理审评的国产注册分类1.1 1.1 类抗肿瘤化学药品共类抗肿瘤化学药品共41 41 个个
5、(按化合物计按化合物计)。包括包括:传统细胞毒类药物传统细胞毒类药物(11(11 个个)，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)、组蛋白乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶(HDAC)(HDAC)抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多剂等。这其中以酪酸
6、激酶抑制剂为最多(19(19 个个)，而针对其他靶点的开发相对，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 2005 2010 2010 年年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 35 个，其中小分子酪个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂氨酸激酶抑制剂24 24 个。个。其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物作用靶点不十分清
7、楚或尚难归类的化合物.浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），于名：凯美纳），于20112011年年7 7月底正式获得国家一类月底正式获得国家一类新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状况已成为历史。况已成为历史。预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼。肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物的的申报现状申报现状1肿瘤分子靶向药物
8、肿瘤分子靶向药物临床试验设计临床试验设计2肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验操作临床试验操作3 规范临床试验质量势在必行规范临床试验质量势在必行4 抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到临床一般需要花费临床一般需要花费1010年及超过年及超过1010亿美元的成本。抗肿瘤亿美元的成本。抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标者。为达到延长生存期的目标,医护人员
9、和患者可能接医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相其临床试验表现出相应的特殊性。应的特殊性。对于分子靶向抗肿瘤药物对于分子靶向抗肿瘤药物，由于病例入组的困难由于病例入组的困难，时间和费用上的投入时间和费用上的投入，以及伦理学上的考虑以及伦理学上的考虑，如何通如何通过最少的病例获得最多的信息过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻是许多研发企业探寻的策略。的策略。期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同期当前采用更多的策略是在同一研究中、在
10、同一患者中尽可能多地采集信息一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性比如将药代和耐受性合并进行研究合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。单剂量和多剂量给药合并进行。以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例例，在实体瘤患者中进行的一项在实体瘤患者中进行的一项期剂量爬坡试验中期剂量爬坡试验中，同时研究了每天给药同时研究了每天给药1 1次或隔天给药次或隔天给药1 1次次，连续给药连续给药4 4周、周、休息休息2 2周的周的2 2种方案的耐受性研究。种方案的耐受性研究。在进行耐受性观察的同时在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研也进行了
11、药代动力学研究究，在第在第1 1天给药和第天给药和第2828天给药后采集血样天给药后采集血样，比较了单次比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外，还进还进行了体内血管内皮生长因子行了体内血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)浓度水平和客观缓解浓度水平和客观缓解率的观察率的观察，以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性，这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好更好地指导后续剂量和方案的选择确定。地指导后续剂量和方案的选择确定。肿瘤患者给予很低剂量或单次给药肿瘤
12、患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦存在一定的伦理争议理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从而未能从试验药物中获益。所以研究方案中试验药物中获益。所以研究方案中，往往往往须须允许患者如允许患者如果毒性可以耐受的话果毒性可以耐受的话，接受重复给药接受重复给药，这势必影响单次这势必影响单次给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物多依据。国外近几年开发上市的一些小
13、分子靶向药物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在均在期研究期研究中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代动力学研究动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间给药时间有限有限(多为单次给药多为单次给药)，采用较低的起始剂量采用较低的起始剂量，没有治疗没有治疗的意图的意图,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。监测条件下进行。一些非细胞毒类药物因为毒性较轻一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的在相对低的剂量
14、下剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作以及对其药理学作用的估计用的估计，如试验药物有良好的安全范围如试验药物有良好的安全范围，其不良反其不良反应易于监测和控制应易于监测和控制，没有遗传毒性没有遗传毒性、生殖毒性生殖毒性；期期临床研究临床研究，选择健康志愿者进行也是可行的。健康受选择健康志愿者进行也是可行的。健康受试者干扰因素少试者干扰因素少，能准确反映药物的特点能准确反映药物的特点，且易于观且易于观察和评估察和评估，显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便显然比在晚期肿瘤患者中实
15、施起来要方便得多得多，可以更有效地确定药物的特点。可以更有效地确定药物的特点。期一般采用多阶段设计期一般采用多阶段设计，其优点在于其优点在于：多阶段多阶段设计有明确的早期终止研究的准则设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效当试验药的有效率较低时率较低时，可以在早期终止研究可以在早期终止研究，避免更多的受试者避免更多的受试者接受无效的治疗。多阶段试验中接受无效的治疗。多阶段试验中，无论是否早期终止无论是否早期终止试验试验，都可能犯错误都可能犯错误：继续研究时可能犯第一类错误继续研究时可能犯第一类错误(或称假阳性或称假阳性，误将无效药物当作有效误将无效药物当作有效，继续研究时才继续研究时才
16、发现其无效发现其无效)，早期终止时可能犯第二类错误早期终止时可能犯第二类错误(或假阴或假阴性性，误将有效药物认为无效而将其放弃误将有效药物认为无效而将其放弃)。假阴性是更假阴性是更为严重的错误为严重的错误，一旦否决一旦否决，该药将通常无进一步机会该药将通常无进一步机会显示其作用显示其作用，所以多数设计都致力于减少假阴性结果所以多数设计都致力于减少假阴性结果的可能性。的可能性。二阶段设计二阶段设计(two stage design)(two stage design)是肿瘤新药是肿瘤新药期临期临床试验中应用比较广泛的一种设计。记第一、二阶段床试验中应用比较广泛的一种设计。记第一、二阶段的样本含量
17、为的样本含量为n1n1、n2 n2，总样本含量总样本含量N=n1+n2 N=n1+n2，第第一、第二阶段相应的临界值分别为一、第二阶段相应的临界值分别为r1r1、r2r2。二阶段设。二阶段设计的基本思路为计的基本思路为：如果第一阶段如果第一阶段n1n1例病人中如有例病人中如有r1 r1 例例或更少的病人对试验药有效或更少的病人对试验药有效，则终止研究则终止研究；否则否则，另另外外n2 n2 例病人进入第二阶段例病人进入第二阶段，如在如在N N 例病人中共有例病人中共有r2 r2 例或更少的病人对试验药有效例或更少的病人对试验药有效，则终止研究。则终止研究。期临床试验是确证性试验期临床试验是确证
18、性试验，是研究药物获得是研究药物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义重大和试验本身的复杂性重大和试验本身的复杂性，必须要有良好的设计、必须要有良好的设计、严格的实施和严谨的数据分析。严格的实施和严谨的数据分析。在靶向治疗药物的在靶向治疗药物的期临床试验中期临床试验中，是否将研究药是否将研究药物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选标准仍然是物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选标准仍然是个困难的决定。在理想的情况下个困难的决定。在理想的情况下，如果将如果将期临床试验期临床试验的目标人群限制在那些靶点阳性的患者的目标人群限制在那些靶点阳性的患
19、者，因为仅入组了因为仅入组了最可能对研究药物有效的受试者最可能对研究药物有效的受试者，所以即能确保试验的所以即能确保试验的成功成功，又能提高试验的效率。但是这样可能会使部分可又能提高试验的效率。但是这样可能会使部分可能从治疗中获益但没有靶点表达的患者失去接受有效治能从治疗中获益但没有靶点表达的患者失去接受有效治疗的机会疗的机会，甚至还可能会因为靶点选择不当而导致整个甚至还可能会因为靶点选择不当而导致整个试验的失败试验的失败；而如果不对靶点的表达进行选择而如果不对靶点的表达进行选择，则可能则可能因为入组了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把因为入组了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把握度不
20、够握度不够，导致假阴性结果的出现。导致假阴性结果的出现。例如多个关于乳腺癌的例如多个关于乳腺癌的期临床试验已证实曲妥期临床试验已证实曲妥珠单抗的治疗获益人群为有珠单抗的治疗获益人群为有HER2HER2高表达的患者高表达的患者，因此因此在最近进行曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性胃癌的在最近进行曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性胃癌的期临床试验中期临床试验中，仅入选了有仅入选了有HER2HER2高表达的患者高表达的患者，并获并获得了试验的成功。与之相反得了试验的成功。与之相反，在吉非替尼与安慰剂对在吉非替尼与安慰剂对照治疗化疗失败的照治疗化疗失败的NSCLCNSCLC的的期临床试验期临床试验(ISEL(IS
21、EL研究研究)中入选了一个广泛的人群中入选了一个广泛的人群，结果在试验的总人群中吉结果在试验的总人群中吉非替尼的疗效没有超过安慰剂非替尼的疗效没有超过安慰剂。因此在决定靶向治疗药物因此在决定靶向治疗药物期临床试验的目标人期临床试验的目标人群时群时，应该结合临床前和早期临床试验的观察结果应该结合临床前和早期临床试验的观察结果充分考虑。充分考虑。故故将靶点表达作为入选标准必须满足三个前提条将靶点表达作为入选标准必须满足三个前提条件件：(1)(1)要有证据表明研究药物与其治疗靶点表达之间要有证据表明研究药物与其治疗靶点表达之间有明确的相互作用有明确的相互作用；(2)(2)必须在早期临床试验中观察到靶
22、点表达和药物必须在早期临床试验中观察到靶点表达和药物临床疗效之间具有明显的关联性临床疗效之间具有明显的关联性；(3)(3)要有可行的要有可行的,可靠的靶点检测方法。可靠的靶点检测方法。根据不同的瘤种，有不同的入选排除标准。常见的入根据不同的瘤种，有不同的入选排除标准。常见的入选标准选标准：1.1.经病理组织学或者细胞学检查确诊，至少有一个未经病理组织学或者细胞学检查确诊，至少有一个未经治疗经治疗(放疗、冷冻等局部治疗放疗、冷冻等局部治疗)的可测量病灶的可测量病灶(螺旋螺旋CTCT扫描长径扫描长径10mm10mm，淋巴结病灶，淋巴结病灶CTCT扫描短径扫描短径15mm15mm，扫描层厚不大于扫描
23、层厚不大于5mm5mm，符合，符合RESCIST 1.1RESCIST 1.1版标准的要版标准的要求求)；2.2.接受过几个化疗方案，且最后一个化疗方案治疗失接受过几个化疗方案，且最后一个化疗方案治疗失败的患者败的患者(治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发过程中疾病进展或治疗结束后复发)；3.3.能够提供肿瘤组织蜡块或者病理切片能够提供肿瘤组织蜡块或者病理切片8-208-20张；张；4.4.预计生存期预计生存期1212周；周；5.5.受试者自愿签署知情同意书，依从性好。受试者自愿签署知情同意书，依从性好。(非肿瘤药非肿瘤药物
24、临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较物临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患上构
25、成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视甚至是违背的情况在患者的意愿被忽视甚至是违背的情况。)排除标准排除标准:1.1.患有高血压且且经单一降压药物治疗无法获得良好控患有高血压且且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者制者(收缩压收缩压 140 mmHg 140 mmHg，舒张压，舒张压 90 mmHg)90 mmHg)，患有，患有级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括包括QTcFQTcF：男性男性450 ms450 ms，女性，女性470 ms)4
26、70 ms)及级心功能不全，分及级心功能不全，分级参考级参考NCI-CTC AE 3.0NCI-CTC AE 3.0；2.2.凝血功能异常凝血功能异常(PT(PT或或PT-INR 1.5ULNPT-INR 1.5ULN、APTT APTT 1.5ULN)1.5ULN)，具有出血倾向，具有出血倾向(如活动性消化道溃疡如活动性消化道溃疡)或正或正在接受溶栓或抗凝治疗；在接受溶栓或抗凝治疗；3.3.尿常规提示尿蛋白尿常规提示尿蛋白 +，且证实，且证实2424小时尿蛋白定量小时尿蛋白定量 1.0 g 1.0 g；4.4.四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。研究终点研
27、究终点无进展生存期无进展生存期(Progression Free Survival,PFSProgression Free Survival,PFS)：是指患者入组之日至任何有记录的是指患者入组之日至任何有记录的肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。客观缓解率客观缓解率(Objective response rate,ORRObjective response rate,ORR)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含了完全缓解时间的病人的比例，包含了完全缓解(CRCR)和部分缓解和部分缓解(PRPR)的病例。
28、的病例。疾病控制率疾病控制率(Disease Control Rate,DCRDisease Control Rate,DCR)：指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病：指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定并持续稳定并持续4 4周以上的病例数在可评价疗效患者中的百分比。周以上的病例数在可评价疗效患者中的百分比。临床获益率临床获益率(CBR)(CBR)：是指试验中疗效评价为：是指试验中疗效评价为CRCR、PRPR、SD(SDSD(SD稳定稳定2424周周)患者的比患者的比例。例。生活质量生活质量(Quality of Life,QoLQuality of Life,QoL)：观察治疗前后肿瘤患者相
29、关临床症状及客观检查：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化进行计分。按生活质量量表的内容，评估记录，按附件中的要求将量结果的变化进行计分。按生活质量量表的内容，评估记录，按附件中的要求将量表各领域的打分结果记录在表各领域的打分结果记录在CRFCRF表中。表中。总生存期总生存期(Overall Survival,OSOverall Survival,OS)：指患者入组之日至任何原因引起的死亡之间的时：指患者入组之日至任何原因引起的死亡之间的时间。间。其他研究终点还有：其他研究终点还有：PK/PDPK/PD相关性研究；血清甲胎蛋白相关性研究；血清甲胎蛋白(AFP)(AFP)水平等。
30、水平等。癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其重要的转变。生存质量等概念的引入，循证肿瘤学的重要的转变。生存质量等概念的引入，循证肿瘤学的提出等有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全提出等有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全面。目前采用的是生活质量评分面。目前采用的是生活质量评分EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-C30(V3.0(V3.0中文版中文版)药物管理药物管理 药物的运输、保存及用药。如果是注射液，一般药物的运输、保存及用药。如果
31、是注射液，一般保存条件是保存条件是2-82-8摄氏度，那么从药物出库到医院到患者，摄氏度，那么从药物出库到医院到患者，需要全程监控温度，必要时需要安装有报警装置。如需要全程监控温度，必要时需要安装有报警装置。如果是进口药物，到国内必须重新检测并出具药检报告。果是进口药物，到国内必须重新检测并出具药检报告。用药包括给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理用药包括给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，更要严格把关。给患者使用抗肿瘤药物等各个环节，更要严格把关。给患者使用抗肿瘤药物前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误
32、后方可给药。特殊管理的抗肿瘤外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。药物使用时必须由护师复核。肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物的的申报现状申报现状1肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验设计临床试验设计2肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验操作临床试验操作3 规范临床试验质量势在必行规范临床试验质量势在必行4血液学毒性：包括白细胞下降、血小板下降、贫血、血液学毒性：包括白细胞下降、血小板下降、贫血、中性粒细胞下降等；中性粒细胞下降等；非血液学毒性：包括高血压、转氨酶升高、口腔粘膜非血液学毒性：包括高血压、转氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足综合症、疼痛、胆红
33、素异常、感觉神炎、乏力、手足综合症、疼痛、胆红素异常、感觉神经异常、腹泻、蛋白尿、色素减退、甲状腺异常、经异常、腹泻、蛋白尿、色素减退、甲状腺异常、r-r-GTGT升高、恶心、皮疹等。升高、恶心、皮疹等。高血压是抗高血压是抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR靶向药物最常见的不靶向药物最常见的不良反应之一，严重程度呈剂量相关性。有大量研究证良反应之一，严重程度呈剂量相关性。有大量研究证明，抗明，抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR靶向药物治疗后引起的高血压靶向药物治疗后引起的高血压与疗效相关与疗效相关,即治疗后出现血压升高往往提示疗效良好。即治疗后出现血压升高往往提示疗效良好。如果出
34、现如果出现4 4度蛋白尿度蛋白尿(肾病综合征肾病综合征)，则永久性停药，退，则永久性停药，退出本临床研究。出本临床研究。sterlund sterlund 等研究了等研究了101101例使用贝伐单抗联合标准化例使用贝伐单抗联合标准化疗治疗的转移性结直肠癌患者。发现治疗后高血压发疗治疗的转移性结直肠癌患者。发现治疗后高血压发生率为生率为56%56%，发生高血压的病人较不发生的，发生高血压的病人较不发生的ORRORR更高更高 (30 vs 20%;P=0.025)(30 vs 20%;P=0.025)、PFSPFS更长更长 (10.5 vs 5.3 months;(10.5 vs 5.3 mont
35、hs;P=0.008)P=0.008)、OSOS更长更长 (25.8 vs 11.7 months;P0.001)(25.8 vs 11.7 months;P0.001)。提。提示贝伐单抗治疗后血压升高与疗效良好相关。示贝伐单抗治疗后血压升高与疗效良好相关。(British British Journal of CancerJournal of Cancer(2011)104,599604)(2011)104,599604)为了防止药物持续作用产生较大的毒性导致受为了防止药物持续作用产生较大的毒性导致受试者出现耐受较差的现象，可根据毒性的表现暂停试者出现耐受较差的现象，可根据毒性的表现暂停药物
36、使用，待毒性减轻后继续服药；也允许研究中药物使用，待毒性减轻后继续服药；也允许研究中对剂量进行下调；一般不允许进行剂量重新上调。对剂量进行下调；一般不允许进行剂量重新上调。最终研究报告应对给药的剂量强度和停药时间进行最终研究报告应对给药的剂量强度和停药时间进行统计。统计。剂量下调的规定剂量下调的规定NCINCI毒性分级毒性分级下一周期治疗剂下一周期治疗剂量水平的规定量水平的规定给药周期内剂量给药周期内剂量暂停后重新服药暂停后重新服药时毒性恢复的规时毒性恢复的规定定下一周期开始时下一周期开始时毒性恢复的规定毒性恢复的规定I I度血液学毒性度血液学毒性维持原剂量水平维持原剂量水平在给药周期内剂量在
37、给药周期内剂量暂停后，要求血液暂停后，要求血液学毒性必须恢复到学毒性必须恢复到IIII度或度或IIII度以下，度以下，才应该重新开始给才应该重新开始给药药 （如发生（如发生IVIV度度毒性，本周期内即毒性，本周期内即应该减量）应该减量）下周期开始时，血下周期开始时，血液学毒性必须恢复液学毒性必须恢复到到IIII度或度或IIII度以下，度以下，方能开始下一周期方能开始下一周期的治疗的治疗度血液学毒性度血液学毒性维持原剂量水平维持原剂量水平度度血液学毒性血液学毒性暂停用药，待毒性暂停用药，待毒性恢复到恢复到IIII度或以下，度或以下，本周期内可按原剂本周期内可按原剂量继续治疗，下周量继续治疗，下周
38、期降低剂量或由研期降低剂量或由研究者决定是否降低究者决定是否降低剂量剂量IVIV度血液学毒性度血液学毒性暂停用药，待毒性暂停用药，待毒性恢复到恢复到(建议建议I I度度)度或以下，本周期度或以下，本周期内降低一个剂量级内降低一个剂量级继续治疗继续治疗NCINCI毒性分级毒性分级下一周期治疗剂量下一周期治疗剂量水平的规定水平的规定给药周期内剂量暂给药周期内剂量暂停后重新服药时毒停后重新服药时毒性恢复的规定性恢复的规定下一周期开始时毒下一周期开始时毒性恢复的规定性恢复的规定I I度非血液学毒性度非血液学毒性维持原剂量水平维持原剂量水平在给药周期内剂量在给药周期内剂量暂停后，要求非血暂停后，要求非血
39、液学毒性必须恢复液学毒性必须恢复到到I I度或正常，才应度或正常，才应该重新开始给药该重新开始给药下周期开始时，非下周期开始时，非血液学毒性必须恢血液学毒性必须恢复到复到I I度或正常，方度或正常，方能开始下一周期的能开始下一周期的治疗治疗度非血液学毒性度非血液学毒性可视毒性反应的类型，暂可视毒性反应的类型，暂停用药，对症治疗；或继停用药，对症治疗；或继续用药，同时对症治疗，续用药，同时对症治疗，若若1 1周后毒性恢复到周后毒性恢复到I I度则度则继续用药，下疗程维持原继续用药，下疗程维持原剂量水平；若毒性无改善剂量水平；若毒性无改善或加重，则暂停，待毒性或加重，则暂停，待毒性恢复到恢复到I
40、I度以下，再继续度以下，再继续治疗；治疗期间两次出现治疗；治疗期间两次出现IIII度或以上毒性，下周期度或以上毒性，下周期降低剂量降低剂量度非血液学毒性度非血液学毒性暂停用药，待毒性恢复到暂停用药，待毒性恢复到I I度以下，再继续治疗，度以下，再继续治疗，下周期降低剂量下周期降低剂量IVIV度非血液学毒性度非血液学毒性暂停用药，待毒性恢复到暂停用药，待毒性恢复到I I度以下，可减量再继续度以下，可减量再继续治疗，下周期降低剂量治疗，下周期降低剂量（若出现（若出现IVIV度肾损害、神度肾损害、神经毒性、心脏毒性、肝毒经毒性、心脏毒性、肝毒性等危急生命的不良反应，性等危急生命的不良反应，治疗终止，
41、出组）治疗终止，出组）AEAE是指发生在临床受试者身上的任何不良医疗事是指发生在临床受试者身上的任何不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系。因此件，不一定与治疗有因果关系。因此AEAE可以是任何不可以是任何不好或非意向的体征、症状或一过性与药物相关的疾病，好或非意向的体征、症状或一过性与药物相关的疾病，应该考虑是否与用药有关。应该考虑是否与用药有关。根据管理需要，从受试者入组开始直至研究结束根据管理需要，从受试者入组开始直至研究结束都应该进行安全性监测（报告不良事件或严重不良事都应该进行安全性监测（报告不良事件或严重不良事件），在签署知情同意书后和开始试验治疗期间发生件），在签署知情同意书后和开
42、始试验治疗期间发生的不良事件也被看作是的不良事件也被看作是AEsAEs。与任何剂量相关的，对药物产生的所有毒性与任何剂量相关的，对药物产生的所有毒性和非意向的反应均应被看作是药物不良反应和非意向的反应均应被看作是药物不良反应(ADRsADRs)。对药物的反应意味着药物与。对药物的反应意味着药物与AEAE之间的之间的因果关系至少有合理的可能性，也就是说这种关因果关系至少有合理的可能性，也就是说这种关系不能除外。系不能除外。临床试验数据特别是不良事件的标准化可以借鉴和引临床试验数据特别是不良事件的标准化可以借鉴和引用国际标准。用国际标准。ICHICH国际医学用语词典国际医学用语词典(MedDRAM
43、edDRA)是在是在ICHICH主办下创建主办下创建的国际医学术语集。的国际医学术语集。MedDRAMedDRA用于医疗产品整个研发用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理与应用周期的行政管理,对医学信息进行分类、检索、对医学信息进行分类、检索、报告与信息交流。其目标是提供一个全面的、特异的报告与信息交流。其目标是提供一个全面的、特异的术语集术语集,简化药事管理过程简化药事管理过程,促进管理过程的标准化。促进管理过程的标准化。WHO WHO不良反应术语集不良反应术语集(WHOART)(WHOART)是由世界卫生是由世界卫生组织组织(WHO)(WHO)于于19691969年首次发布的专业的药品不
44、良反年首次发布的专业的药品不良反应术语集，经过应术语集，经过4040年发展，在年发展，在WHOWHO各成员国和全各成员国和全球的制药企业和临床研究组织广泛使用，一直是不球的制药企业和临床研究组织广泛使用，一直是不良反应术语合理编码的基础。良反应术语合理编码的基础。WHO WHO不良反应术语集不良反应术语集(WHOART)(WHOART)WHO-DrugWHO-Drug药物词典，简称药物词典，简称WHO DDWHO DD，是医药产品，是医药产品方面最综合的电子词典，为方面最综合的电子词典，为WHOWHO国际药物检测项目国际药物检测项目的重要组成部分，是药物编码的最重要词典，自的重要组成部分，是药
45、物编码的最重要词典，自19681968年发布以来已被制药公司、临床研究机构和药年发布以来已被制药公司、临床研究机构和药物监管部门广泛使用，用于编码和分析临床试验报物监管部门广泛使用，用于编码和分析临床试验报告中的合并用药、上市后不良反应报告以及其他来告中的合并用药、上市后不良反应报告以及其他来源的报告中提及的药品。源的报告中提及的药品。WHO-DrugWHO-Drug药物词典药物词典1)1)严重不良事件的定义严重不良事件的定义严重不良事件（严重不良事件（Serious adverse eventSerious adverse event，SAESAE）是指临床试验过程）是指临床试验过程中发生需
46、要住院治疗或延长住院时间、伤残、影响工作能力、中发生需要住院治疗或延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等的医学事件。包括以下非预危及生命或死亡、导致先天畸形等的医学事件。包括以下非预期医学事件：期医学事件：导致死亡的事件；导致死亡的事件；危及生命的事件（定义为受试者在事件发生时有死亡危险）；危及生命的事件（定义为受试者在事件发生时有死亡危险）；需要住院治疗或延长住院时间的事件；需要住院治疗或延长住院时间的事件；可导致永久性或严重残疾可导致永久性或严重残疾/功能不全的事件；功能不全的事件；先天异常或出生缺陷先天异常或出生缺陷;药物过量。药物过量。2 2)严重不良事件的严
47、重不良事件的报告制度报告制度 严重不良事件的报告应自受试者签署知情同意书始，直严重不良事件的报告应自受试者签署知情同意书始，直至最后一次使用研究药物后的至最后一次使用研究药物后的2828天。试验期间，若发生严重不天。试验期间，若发生严重不良事件必须在良事件必须在2424小时内报告给临床监查员和主要研究者，同时小时内报告给临床监查员和主要研究者，同时填写严重不良事件填写严重不良事件(SAESAE)报告表，签名及注明日期，并以报告表，签名及注明日期，并以传真的形式立即上报申办单位、组长单位、研究单位伦理委传真的形式立即上报申办单位、组长单位、研究单位伦理委员会、国家食品药品监督管理局（员会、国家食
48、品药品监督管理局（SFDASFDA）及研究者所在地区）及研究者所在地区的（省或市）的食品药品监督管理局。的（省或市）的食品药品监督管理局。研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事件必须研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事件必须在在2424小时内报告给申办单位。所有严重不良事件的信息需记录小时内报告给申办单位。所有严重不良事件的信息需记录在严重不良事件表中。继续供药期间至末次给药后在严重不良事件表中。继续供药期间至末次给药后2828天内发生天内发生的严重不良事件都必须报告。末次给药的严重不良事件都必须报告。末次给药2828天后发生的严重不良天后发生的严重不良事件，除非怀疑与研究药品有关，
49、一般不予报告。事件，除非怀疑与研究药品有关，一般不予报告。严重不良事件应详细记录症状、严重程度、发生时严重不良事件应详细记录症状、严重程度、发生时间、处理时间、采取措施、随访时间和方式以及转间、处理时间、采取措施、随访时间和方式以及转归情况。如果研究者认为某严重不良事件与试验药归情况。如果研究者认为某严重不良事件与试验药物无关，而与研究条件（例如终止原治疗，或试验物无关，而与研究条件（例如终止原治疗，或试验过程中的合并症）潜在相关，则这种关系应在病历过程中的合并症）潜在相关，则这种关系应在病历报告表的严重不良事件页的叙述部分详细说明。如报告表的严重不良事件页的叙述部分详细说明。如果某种正在发生
50、的严重不良事件的强度或其与受试果某种正在发生的严重不良事件的强度或其与受试药物的关系发生改变，应立即将严重不良事件随访药物的关系发生改变，应立即将严重不良事件随访报告送交申办者。所有的严重不良事件均应随访至报告送交申办者。所有的严重不良事件均应随访至恢复或稳定。恢复或稳定。1 1、干扰肝脏、干扰肝脏P450P450酶的药物，如奥美拉唑（因药物严酶的药物，如奥美拉唑（因药物严重不良反应必须使用的情况除外）。慎用重不良反应必须使用的情况除外）。慎用CYP3A4CYP3A4的的诱导剂（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制剂诱导剂（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、红霉素及克拉仙）
