1、从研究到临床：探索瑞戈非尼 生存获益的优势人群 L.CN.MKT.09.2017.3906 目录 从CORRECT 到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2 瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择 3 2 在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR)：一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究（2012.4 2013.11）在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT)：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III期研究（2010.4 2011.7）3 1.Grothey A,et al L
2、ancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1 CORRECT&CONCUR：研究设计 4 CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南2 1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 随机 瑞
3、戈非尼：口服，160 mg/天(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS 野生型)2:1 随机?主要终点：总体生存期?次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性?第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL),PK,生物标志物?主要终点：总体生存期?次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性?第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物 瑞戈非尼：口服，160 mg/天(服用3周，停用1周)+
4、最佳支持治疗 安慰剂(服用3周，停用1周)+最佳支持治疗 2:1 纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS 野生型)CORRECT&CONCUR：基线特征 5 1.Grothey A,et al Lancet 2013;381:303312;2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 CORRECT CONCUR 瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)中位年龄，岁（IQR）61(5467)61(5468)58(5066)56(496
5、2)男性比例，%62 60 63 49 种族，%亚洲人比例 15 14 100 100 中位BMI，kg/m2 25 26 23 23 ECOG PS 0/1,%52/48 57/43 26/74 22/78 KRAS 野生型/突变型/未知，%41/54/5 37/62/2 37/34/29 43/26/31 3线的转移性疾病治疗的患者比例，%49 47 38 40 之前靶向生物治疗，%无 任一（抗VEGF，抗EGFR或两者均是）抗VEGF，但不抗EGFR 抗EGFR，但不抗VEGF 抗VEGF和抗EGFR 0 100 48 0 52 0 100 52 0 48 41 59 24 18 18
6、38 62 19 25 18 ECOG PS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体;IQR，四分位数间距；VEGF，血管内皮生长因子。CORRECT&CONCUR：OS（主要终点）CONCUR研究 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 总体生存期(%)瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位OS 8.8 vs 6.3个月 HR 0.55(95%CI 0.40-0.77)P=0.00016 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 总体生存期(%)瑞戈非尼
7、 160 mg 安慰剂 删失患者 中位OS 6.4 vs 5.0个月 HR 0.77(95%CI 0.64-0.94)P=0.0052 CORRECT研究 1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 6 瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位PFS 3.2 vs 1.7个月 HR 0.31(95%CI 0.22-0.44)P0.0001 瑞戈非尼 160 mg 安慰剂 删失患者 中位PFS 1.9 vs 1.7个月 HR 0.49(95%CI 0.42-0.58)P0.
8、0001 随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 无进展生存期(%)随机分组后时间(月)100 75 50 25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 无进展生存期(%)CONCUR研究 CORRECT研究 CORRECT&CONCUR研究：PFS（次要终点）7 1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312 2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629 既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治疗)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=56)
9、:9.7 安慰剂组 (n=26):4.9 HR(95%CI):0.31(0.19 0.53)既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治疗或者两种治疗都接受过)中位OS(月)瑞戈非尼(组(n=80):7.4 安慰剂组 (n=42):6.7 HR(95%CI):0.78(0.51 1.19)意向治疗人群 ECOG,美国东部肿瘤协作组.Li J,et al.Lancet Oncol.2015;16:61929 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗 可使mCRC患者中位OS达到9.7个月 8*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同?CORRECT 研究:CR或PR或SD(患者
10、随机分组后 6周内疾病稳定不纳入分析)；CONCUR 研究：CR 或PR或SD(随机分组后 6周)。均根据RECIST v1.1 进行定义 n(%)CORRECT研究 CONCUR研究 瑞戈非尼(n=505)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰剂(n=68)完全缓解(CR)0 0 0 0 部分缓解(PR)5(1)1(1)6(4)0 疾病稳定(SD)216(43)37(15)62(46)5(7)非-CR/无疾病进展*4(1)1(1)2(1)0 疾病控制率?207(41)38(15)70(51)5(7)单边检验P值 P0.0001 P4 个月 治疗期间出现HFSR 17 1.化疗失败后应
11、用瑞戈非尼治疗获益更大 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益 明显高于其他靶向药物 mCRC患者的中位OS（月）BOND研究*2 BOND研究*2 CONCUR研究*4（既往仅接受单纯化疗）CO.17研究*1 1.Jonker DJ,et al.N Engl J Med.2007;357(20):2040-2048.2.Cunningham D,et al.N Engl J Med.2004;351:337-45.3.Data on file.4.Li J,et al.Lancet Oncol.2015;16:619-629.*既往均未接受靶向治疗$约60%既往接受靶向治疗 注：由于非头对头临
12、床试验，因此为非正式比较。CONCUR研究$4（ITT）19 与其他靶向药物相比，化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大 mCRC1 KRAS WT mCRC2 既往未接受靶向治疗的mCRC3 死亡风险下降百分比 BSC西妥昔单抗 BSC西妥昔单抗 瑞戈非尼/安慰剂 1.Jonker DJ,et al.N Engl J Med.2007;357(20):2040-2048.2.Karapetis CS,et al.N Engl J Med.2008;359(17):1757-1765.3.Li J,et al.Lancet Oncol.2015;16:619-629.注：由于非头对头临床试
13、验，因此为非正式比较。瑞戈非尼/安慰剂 mCRC3 20 2.一般状况良好的患者获益更明显 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Komatsu Y et al.J Clin Oncol.2016;34(Suppl 4):Abstr 680.纳入患者数 N=1,303 CRF 收集 n=796 安全数据组 N=787*有效数据组 N=787*未治疗 N=9 CRF 未收集 N=507 完成2个月调查者 N=513 完成4个月调查者 N=224 两个月后调查继续者 N=59*包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者 CRF,病例报告表 数据截点:2015/08/12 PMS：评估瑞戈非
14、尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性 22 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）1.Journal of Clinical Oncology 35,no.4_suppl(February 2017)721-721.2.Yoshino T,et al.Invest New Drugs.2015;33:740750.日本 PMS1(N=787)CORRECT 日本2(N=67)中位年龄、岁（范围）65(2794)64(4479)男性，%57 70 中位BMI，kg/m2 21.9(12.438.4)23.7(15.434.3)原发灶部位，%结肠 60 55 直肠 39 42
15、结肠和直肠 1 3 ECOG PS，%0 40 61 1 51 39 2 9 0 KRAS 类型，%突变型 47 58 野生型 50 39 既往系统抗癌治疗线数 12 40 25 3 36 30 4 24 45 23 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）Komatsu Y et al.J Clin Oncol.2016;34(Suppl 4):Abstr 680.PMS研究显示：PS 0-1分的患者相对PS 2分的患者获益更明显。24 3.PFS 4 个月的患者OS获益更明显 CORRECT：长PFS vs 短PFS的患者特征 ECOG,东部肿瘤协作组织;PFS,无进展生存期;P
16、S,体力状况;SD,标准差.长PFS(n=98)短 PFS(n=407)中位年龄,岁(范围)61(3482)61(2282)年龄65 岁,%35 40 男性,%64 61 中位BMI,kg/m2 26 25 原发病灶位置,%结肠 52 67 直肠 37 28 结肠和直肠 10 5 ECOG PS,%0 63 50 1 37 50 KRAS 状态,%野生型 44 40 突变型 47 56 长PFS(n=98)短 PFS(n=407)肝转移,%58 82 脑转移,%-肿瘤部位数 1 30 17 2 38 35 3 16 30 4 7 11 5 9 7 诊断转移性疾病时或之前的既往治疗线数 0-1
17、3 3 2 19 25 3 22 25 4 55 47 从首次诊断为转移性疾病到随机化的时间,%4 个月)。26 Grothey A et al.Poster presented at:ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium;October 7-11,2016;Abstract 516P CONCUR：长PFS vs 短PFS的患者特征 27 长PFS(n=46)短 PFS(n=90)中位年龄,岁(范围)59(3179)57(3476)年龄65 岁,%37 24 男性,%57 66 原发病灶位置,%结肠 52 61 直肠 46 36 结肠和直肠 2 3
18、ECOG PS,%0 30 23 1 70 77 KRAS 状态,%野生型 33 34 突变型 30 40 长PFS(n=98)短 PFS(n=407)多发转移,%72 83 诊断转移性疾病时或之前的既往治疗线数 0 4 2 1-2 35 36 3 28 21 4 33 41 从首次诊断为转移性疾病到随机化的时间,%4 个月)。Tae Won Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-295 瑞戈非尼治疗组中PFS4个月的患者OS获益更明显 28 1.Grothey A et al.Ann Oncol.2016;27(Suppl 6):Abstr 516P.2.Tae Wo
19、n Kim,et al.WCGI 2017.Abstract P-295 NE,not estimated.距离随机化后的时间(天)CONCUR研究 距离随机化后的时间(天)CORRECT研究 4.治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好 1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月 Komatsu Y et al.J Clin Oncol.2016;34(Suppl 4):Abstr 680.30 2）CORRECT研究中HFSR与预后相关?235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内（表3）首次出现HFSR，n 周期 1 162 2 35 3
20、13 4 10 5 6 6 2 7*4 治疗结束 3 表3：瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235)*历时13周期 Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.31 在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长 图1：瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线 Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.32 在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多 图3：瑞戈
21、非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线 Grothey,et al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.33 瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2级HFSR的为11.5个月 图4：瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线 34?在研究期间的任何时候，3级HFSR 患者的中位 OS为7.8个月（95%CI 6.7,11.8）、2级HFSR 患者的中位 OS为11.5 个月（95%CI 8.7，未估算）（图 4）Grothey,et
22、 al.ASCO 2017,Abstract 3551;poster board 174.目录 从CORRECT 到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？2 瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择 3 35 拜万戈?（瑞戈非尼）的获批为中国患者带来新的选择 36 2017 年3月22日，基于CORRECT、CONCUR 等III期研究结果拜万戈被 CFDA 批准适用于：治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者。拜万戈?中国适应症更广 37 2012年美国、2013 年欧盟，适用于既往接受过以
23、氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗，贝伐单抗，西妥昔单抗或帕尼单抗（如KRAS 为野生型）治疗的转移性结直肠癌患者。美国、欧盟CRC 获批的适应症 2017 年，适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。中国CRC 获批的适应症 拜万戈?满足化疗失败mCRC患者的治疗需求 38 拜万戈?满足 化疗失败mCRC患者的治疗需求 不良反应可控，患者耐受性好 口服 患者生活更便利 延长化疗失败的mCRC患者OS至9.7个月 用药简便 剂量易调整 2017 CSCO指南：姑息治疗组标
24、准化疗方案进展后策略 39 分层 基本策略 可选策略 已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（RAS和BRAF 均野生型）西妥昔单抗伊立替康(二线未行西妥昔单抗治疗）或 瑞戈非尼 或 雷替曲塞（既往未接受此治疗）肝动脉灌注化疗或其他局部治疗临床研究 最佳支持治疗 已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（RAS或BRAF 突变型）瑞戈非尼 或 雷替曲塞（既往未接受此治疗）或 临床研究 肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 最佳支持治疗 尚未接受过奥沙利铂或伊立替康治疗 未接受的细胞毒药物为基础方案靶向药物（西妥昔单抗 或贝伐珠单抗）或 瑞戈非尼 肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 参加临床试验 最佳支持治疗 总结?拜万戈?是中国第一个经 CFDA正式批准的，结直肠癌领域新型口服多激酶抑制剂，符合临床靶向治疗需求，中国患者带来新的选择。?CORRECT和CONCUR显示，不论是否应用过靶向治疗，mCRC患者均可从瑞戈非尼治疗中获益，既往接受单纯化疗的患者OS获益更显著；瑞戈非尼起始剂量为160mg/天,耐受性良好，不良反应可控。?III期临床研究和真实世界研究提示，既往单纯化疗、一般状况良好(ECOG PS 0/1)、PFS 4 个月以及治疗期间出现HFSR可能是获益趋势更明显的临床标志物。?瑞戈非尼已获得中国CSCO结直肠癌指南推荐，适用于既往接受过或不适于接受靶向治疗的转移性结直肠癌的治疗。40 谢 谢!
