1、利尿剂及临床应用利尿剂及临床应用秦 雪 一、尿的生成一、尿的生成血浆血浆肾小球的滤过作用肾小球的滤过作用原尿原尿肾小管和集合管的肾小管和集合管的重吸收与分泌重吸收与分泌终尿终尿利尿剂利尿剂原尿生成示意图原尿生成示意图原尿原尿180L180L，NaNa+600g600g终尿终尿1 12L L，NaNa+3 35g5g 高效利尿剂高效利尿剂 髓袢升支粗段 中效利尿剂中效利尿剂 髓袢升支皮质部和远曲小管近端 低效利尿剂低效利尿剂 远曲小管和集合管 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 近曲小管 渗透性利尿剂渗透性利尿剂 又称脱水药，全肾小管二、利尿剂的分类二、利尿剂的分类碳酸酐酶抑制剂中效利尿剂低效利尿剂高
2、效利尿剂分类作用强度作用部位代表药物尿电解质排泄袢利尿剂强效髓襻升支粗段呋塞米Na+、K+、CI-噻嗪类中效远曲小管近端和髓襻升支皮质部氢氯噻嗪Na+、K+、CI-、HCO3-保钾利尿剂低效远曲小管和集合管螺内酯Na+、CI-碳酸酐酶抑制剂 低效近曲小管乙酰唑胺Na+、K+、HCO3-渗透性利尿剂低效全肾小管甘露醇Na+、CI-、HCO3-三、高效利尿剂三、高效利尿剂高效利尿剂高效利尿剂髓袢升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl-共同转运体 呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸髓袢升支粗段：吸收原尿中30%35%的Na+，且不伴有水的重吸收。上皮细胞Na+-K+-2Cl-共同转运体2 2个Cl-1
3、个Na+1个K+Cl-Na+K+组织间液通道通道通道管腔促进Mg2+、Ca2+重吸收电位升高袢利尿剂Na+,Cl-重吸收减少Mg2+、Ca2+重吸收减少髓髓质质皮皮质质呋塞米呋塞米【药理作用与机制】1.对水和电解质排泄作用：抑制Na+-K+-2Cl-共同转运体；Na+和Cl-重吸收减少、Mg2+重吸收减少，影响尿的稀释功能，也影响尿的浓缩功能。2.对血流动力学影响：抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具有扩血管作用。扩张肾血管降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，因而急性肾衰竭时也适用；扩张肺部容量静脉降低肺毛细血管通透性，加上利尿作用，使回心血量减少，有助于
4、急性左心衰竭的治疗。【临床应用】1.严重水肿、心性、肝性、肾性、急性肺水肿、脑水肿等；2.高钾血症和高钙血症；3.急性肾衰竭；4.药物和毒物中毒：如巴比妥类药物中毒、水杨酸类、溴剂、氟化物等；5.高血压（不作为首选，但当噻嗪类疗效不佳，尤其当伴肾功能不全或出现高血压危象时尤为适用）。【不良反应】1.水与电解质紊乱：低血容、低血钠、低氯性碱中毒、低血钾、低血镁；2.耳毒性：多见于大剂量快速注射时（415mg/min），发生机制可能与药物引起耳内淋巴液电解质成分改变有关，避免与耳毒性药物合用，如氨基糖苷类。耳毒性发生率：依他尼酸依他尼酸 呋塞米呋塞米 布美他尼布美他尼，听力有缺陷及急性肾衰竭者宜选
5、用布美他尼。3.高尿酸血症：由于利尿后血容量降低，细胞外液容积减少，导致尿酸经近曲小管的重吸收增加有关；该药和尿酸竞争有机酸分泌途径也原因之一。4.其他：过敏反应表现为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、偶有间质性肾炎等，是由于有磺胺结构，对磺胺过敏的人对呋塞米（布美他尼和托拉塞米）可发生交叉过敏反应；可引起血糖升高（但很少促成糖尿病）；胃肠道反应恶心、呕吐、大剂量时可出现胃肠道出血；少数患者可发生白细胞减少、血小板减少。【慎用】1.无尿或严重肾功能损害者，如需大剂量时，给药间隔应延长，避免耳毒性等不良反应发生；2.糖尿病；3.高尿酸血症或有痛风病史者；4.严重肝功能损害者，水电解质紊乱可诱发肝性脑病；5
6、.急性心肌梗死，过度利尿可促发休克；6胰腺炎或有此病史者；7.有低血钾倾向者，尤其是应用洋地黄类药物或有室性心律失常者；8.红斑狼疮，该药可加重或诱发活动；9.前列腺肥大。托拉塞米托拉塞米高效，利尿效果是呋塞米的24倍长效，半衰期比呋塞米长，既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用，既可用于治疗严重水肿类病症，又适合于原发性高血压的长期治疗口服生物利用度(8090%)高于呋塞米(4050%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同有抗醛固酮作用，减少排钾、增加排钠，排钾作用仅是呋塞米的1/3，极少出现低钾血症，对Mg2+、尿酸、糖和脂质类物质也无明显影响。对钙的新陈代谢并无显著影响。布美他
7、尼布美他尼 具有高效、速效、短效和低毒的特点，利尿作用为呋塞米2040倍 对水和电解质排泄的作用基本同呋塞米，排钾作用小于呋塞米 肾功能衰竭时，本品的利尿作用的减弱程度远低于呋塞米 主要作为呋塞米的代用品，临床用于肺水肿和各种顽固性水肿时依他尼酸依他尼酸 利尿作用较呋塞米弱 最容易引起耳毒性，且可能发生永久性耳聋 而非磺胺衍生物的依他尼酸则较少引起过敏反应四、中效利尿剂四、中效利尿剂中效利尿剂中效利尿剂髓袢升支皮质部和远曲小管近端 氢氯噻嗪、引达帕胺抑制Na+-Cl-共转运子，抑制只影响尿的NaCl再吸收。NaCl重吸收 转运至远曲小管的NaCl Na+-K+交换 尿中Na+、Cl-、K+Na
8、+重吸收 细胞内Na+Na+-Ca2+交换 Ca2+重吸收 尿Ca2+氢氯噻嗪氢氯噻嗪【药理作用与机制】1.利尿作用：抑制Na+-Cl-共转运子；影响尿的稀释功能，不影响尿的浓缩功能。对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HCO3-的排泄。2.抗利尿作用：机制不明。3.降压作用：用药初期（一至数周）通过排Na+利尿，是细胞外液和血容量减少从而使心输出量降低、血压下降；继续长期用药，则通过扩张外周血管而降低外周阻力，血压继续下降。4.抑制肾结石：减少尿中Ca2+排泄，抑制高尿钙引起的肾结石形成。【临床应用】1.各类水肿：对心源性水肿疗效较佳。对肾源性水肿也有疗效。对肝硬化腹水也常用，防止低钾诱发肝
9、性脑病，宜慎用；2.高血压；3.尿崩症：用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。4.肾结石：用于含钙盐的肾结石。【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁、代谢性碱血症等。电解质紊乱的临床常见反应有口干、烦渴、恶心、呕吐等。2.高尿酸血症；3.高糖血症；4.过敏反应该药为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过没反应。表现为皮疹 、荨麻疹等。偶见血小板减少性紫癜、血白细胞减少等。【慎用】1.无尿或严重肾功能损害者，因本类药效果差，应用大剂量时可致药物蓄积，毒性增加；2.糖尿病；3.高尿酸血症或有痛风病史者；4.严重肝功能损害者，水电解质紊乱可诱发肝昏迷；5.高钙血症；6胰腺炎或有此病史
10、者；7.低钠血症；8.红斑狼疮，该药可加重或诱发活动；9.交感神经切除者；10.有黄疸的患儿。吲达帕胺吲达帕胺 非噻嗪类吲哚衍生物。有利尿作用，作用分部位类似氯噻嗪；对血管平滑肌有高度选择性，扩张周围血管，降低血压；对平滑肌的作用大于利尿作用，故用于治疗高血压。五、低效利尿剂五、低效利尿剂低效利尿剂低效利尿剂远曲小管和集合管 螺内酯、坎利酮、氨苯蝶啶、阿米洛利1、醛固酮受体阻断药醛固酮醛固酮受体复合物激活Na+通道Na+再吸收K+排泄增加Na+水排出增多K+排出减少醛固酮受体阻断药螺内酯螺内酯【药理作用】竞争性拮抗醛固酮，表现出排Na+保K+作用【临床应用】利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后1
11、天起效，2-4天达最大效应，停药后仍可持续2-3天，与其他利尿剂合用时可先于其他利尿剂与其他利尿剂合用时可先于其他利尿剂2-32-3天服天服用，停药时先于其他利尿剂用，停药时先于其他利尿剂2-32-3天停药天停药。其利尿作用与体内的醛固酮浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。对切除肾上腺的则无利尿作用。1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，对肝硬化和肾病综合征患者较为有效；2.充血性心力衰竭。【不良反应】1.高血钾；2.抗雄激素样作用，出现男性乳房女性化、性欲减退、月经不调、更年期阴道出血、多毛症等，甚至乳腺癌；3.胃肠道反应等。2、阻滞肾小管上皮细Na+通道的利尿药阻滞肾小管上皮细Na
12、+通道的利尿药Na+通道Na+重吸收抑制K+分泌排Na+保K+氨苯蝶啶和阿米洛利氨苯蝶啶和阿米洛利氨苯蝶啶和阿米洛利虽化学结构不同，却有相同的药理作用。【药理作用】均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞Na+通道产生排Na+、排水、保K+作用。阿米洛利为目前保钾利尿剂中作用最强者。【临床应用】常与中效、高效利尿剂合用治疗肝硬化腹水和其他性顽固性水肿。【不良反应】较少，长期应用可致高钾血症。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。六、碳酸酐酶抑制剂六、碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管 乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶H+减少H+Na+交换减少促进Na+排出利
13、尿【药理作用】碳酸酐酶主要存在于肾皮质、红细胞、中枢神经系统、胃黏膜、眼睫状上皮细胞。1.利尿作用：由于利尿作用弱,有效利尿作用维持时间短(2-3天),临床很少作为利尿药使用。2.还抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性抑制眼睫状体产生房水减少房水的产生降低眼内压临床主要用于治疗青光眼；3.还抑制脑部碳酸酐酶(CA）活性抑制脑脉络丛产生脑脊液减轻脑水肿用于预防、治疗急性高山病所引起的头晕、头痛、脑水肿等，并有一定抗癫痫作用。【临床应用】1.治疗青光眼；2.急性高山病；3.碱化尿液；4.纠正代谢性碱中毒；5.癫痫的辅助治疗；6.伴有低钾血症的周期性麻痹。【不良反应】1.过敏反应：磺胺衍生物；2.代谢性酸中
14、毒；3.尿结石；4.失钾乙酰唑胺乙酰唑胺双氯非那胺、醋甲唑胺双氯非那胺、醋甲唑胺 均用于青光眼治疗。七、渗透性利尿剂七、渗透性利尿剂渗透性利尿剂渗透性利尿剂脱水药 甘露醇、山梨醇、高深葡萄糖v 本类药物特点：易透过肾小球滤膜 不易被肾小管重吸收 在体内不代谢 不易从血液向组织中转运甘露醇甘露醇【药理作用】1.利尿作用：是肾小管腔内渗透压升高，阻止水、Na+、K+、Cl-的再吸收，从而增加尿量2.脱水作用：提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用【临床应用】1.治疗脑水肿，降低颅内压，是目前降颅内高压安全有效的首选药。可用于脑外伤、脑膜炎、脑瘤及脑组织缺氧等引起的脑水肿；2.降低眼
15、内压治疗青光眼；3.预防和治疗各种原因引起的急性肾小管坏死，如急性肾衰竭。4.增肌读物和药物的排泄【不良反应】静滴速度过快时可引起一过性头痛、眩晕、视力模糊、心悸等。慢性心功能不全禁用慢性心功能不全禁用复方阿米洛利复方阿米洛利【成分】盐酸阿米洛利，氢氯噻嗪【药理作用】兼有阿米洛利和氢氯噻嗪两药作用特点对肾小管远端和近端同时具有排钠利尿作用，故本品既能保钾又能利尿并可避免单用氢氯噻嗪引起低钾和阿米洛利利尿能力弱的缺陷。【临床应用】用于高血压病，心力衰竭、肝硬化等病以致水肿和腹水。【不良反应】可有口干、恶心、腹胀、头昏、胸闷等，一般不需要停药。八、其他利尿剂八、其他利尿剂利尿剂的临床应用利尿剂的临
16、床应用九、利尿剂的临床应用九、利尿剂的临床应用 1.非复杂性腹水2级腹水 初治者利尿剂首选螺内酯，无效时加用呋塞米利尿剂原则上首选螺内酯，无效时加用呋塞米或氢氯噻嗪。尿钠利尿剂原则上首选螺内酯，无效时加用呋塞米或氢氯噻嗪。尿钠/尿钾尿钾111，螺内酯，螺内酯+呋塞米呋塞米 2.低钠血症 vaptans（包括托伐普坦托伐普坦和考尼伐坦考尼伐坦）是一类精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进水的排泄。托伐普坦和考尼伐坦在某些国家已获准用于严重高血容量低钠血症（125 mmol/L）的治疗。托伐普坦起始治疗应在医院进行，剂量逐渐滴定以取得缓慢的血钠增加；治疗开始的几天或
17、增加剂量时均应密切监测血钠变化。应避免血钠浓度快速增加（810 mmol/d）引起脱水、渗透性脱髓鞘综合征等。vaptans治疗时无需限水限盐，短期（1个月）治疗安全。3.肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）特利加压素联合白蛋白作为型HRS的一线治疗。治疗的目的是充分改善肾功能，如血肌酐降至133 mol/L（1.5 mg/dl）以下称完全反应。如治疗3天后，血肌酐不能减低25%以上，特利加压素应逐步加量至2 mg/4 h。对于只有部分反应（血肌酐不能降至133 mol/L以下）或血肌酐没有减少的患者，特利加压素应在14天内停用。特利加压素的禁忌证包括缺血性心血管疾病
18、，应用特利加压素治疗者应密切监测心律、内脏或肢体缺血、液体超负荷等情况，并及时处理不良反应。其他治疗措施包括去甲肾上腺素、米多君、奥曲肽及与白蛋白的联合，但有关这些药物疗效的信息非常有限。特利加压素联合白蛋白对60%70%的2型HRS有效。利尿剂口服安体舒通和速尿，起始剂量分别为安体舒通 100 mg 和速尿 40 mg，如体重下降和尿钠排泄不充分，每 3 5 天按此比例（100mg 40 mg）同步增加用量，以维持血钾正常，亦可根据血钾情况来调整此比例。最大剂量为安体舒通 400 mg/d，速尿 160 mg/d。男性乳房发育症患者可用阿米洛利（10 40 mg/d）替代安体舒通，氨苯喋啶，美托拉宗（metolazone）和氢氯噻嗪亦用于腹水的治疗。利尿：常联合使用保钾及排钾利尿剂，即螺内酯联合呋塞米，剂量比例约为100mg:40mg。一般开始使用螺内酯60mg/d+呋塞米20mg/d，逐渐加量至螺内酯120mg/d+呋塞米40mg/d。内科学 第8版男性乳房发育治疗男性乳房发育治疗男性乳房发育治疗男性乳房发育治疗.
