1、2020/11/41非2017.4肿瘤个体化治疗 分子检测临床意义2020/11/42非小细胞肺癌个体化治疗分子检测chapter1 12020/11/43主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 2020/11/44NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋 Zheng D,Wang R,et al,Oncotarget.2016 May 212020/11/455EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中国NSCLC目前主要检测靶点易瑞
2、沙（吉非替尼）特罗凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）克唑替尼2020/11/46Lindeman et al.J Mol Diagn.2013以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。EGFR-TKIs疗效的临床研究2020/11/47四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC使使用克唑替尼用克唑替尼晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC未未使用克唑替尼使用克唑替尼AT Shaw,et al.Lancet Oncol 2011;12:1004122020/11/48Alice T.
3、Shaw et al.N Engl J Med.2014PRO阳性I期扩大队列临床研究结果ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益主要终点2020/11/499多靶标同步联合检测的必要性p 病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会p 医生需要为患者快速制定精准治疗方案p 晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限2020/11/410EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识1.Reck M,et al.Ann Oncol.20142.Lindeman Ni,et al.J Mol Diagn.20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4.20174.中国晚期原发性肺癌诊
4、治专家共识.20162020/11/411主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 2020/11/412组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限 15%临床样本无法取得！2020/11/4132015十大突破技术：液体活检入选肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。ASCO年度报告：年度报告：2015临床肿瘤学进展临床肿瘤学进展血浆cfDNA包含了完整的23
5、对染色体的信息Translational Oncology.2013Nature Volume.20132020/11/414EGFR血液检测可普及每一位患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本2020/11/415主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 2020/11/416EGFR M-cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较-IF
6、UM研究研究p Sensitivity:65.7%(69/105)p Specificity:99.8%(546/547)ORR (%)2 0 1 4.9.3 0：基 于 A Z I F U M 研 究 中 A R M S 法 检 测 的 数 据，E U E M A 批 准 通 过 血 液 c t D N A 检 测 E G F R 突 变 指 导 I r e s s a 治 疗Douillard J et al.J Thorac Oncol.20142020/11/417主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义血液EGFR检测意义血液检测背景血液检测临床研究回顾血液检测临床应用依据
7、三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 2020/11/418非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识中华医学杂志中华医学杂志2015年95卷46期2015-12-08非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图2020/11/419血浆检测EGFR的注意事项p 肺癌晚期IIIB期以上病人p 全血量要足，至少10ml；p EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管p 第一次离心力2000g,是rcf，不是rpmp 第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层p 第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物p 核酸洗脱体积50L2020/11/420主要内容EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义
8、血液EGFR检测意义一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 2020/11/421一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制EGFR-T790M突变旁路激活 表型转化旁路激活继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1.Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.T790M突变表型转化2020/11/422AURA3研究：T790M阳性患者 可从奥希替尼
9、中显著获益随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。T.S.Mok,et al.NEJM.20162020/11/423EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检NCCN Guidelines,NSCLC,V2.20172020/11/424小结 EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识；血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测 已被专家认同；EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因；一代EGFR TKI耐药后T790M检测已
10、成专家共识。2020/11/425结直肠癌个体化治疗分子检测chapter2 22020/11/426结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一GLOBOCAN官网HE J,et al.CA Cancer J Clin.2016 Mar-Apr;66(2):115-32.262020/11/427结直肠癌主要治疗方式及5年生存率手术治疗化疗放疗靶向治疗以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段*SEER database OConnell J et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F
11、et al.Ann Surg 2002;236:41621 2020/11/428NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断涌现新的分子标记物NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有50 岁（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF
12、转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者28PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗2020/11/429结直肠癌的Biomarker2020/11/430CRYSTAL研究-结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑所有患者首个mCRC分子标记物KRAS(外显子 2)野生型患者Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011201930RAS2020/11/431CRY
13、STAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RASVan Cutsem E,et al.J Clin Oncol 201531RASRAS全野生型RAS任意一种突变RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群2020/11/432存在V600E BRAF突变的患者的预后较差n engl j med 361;1 nejm.org july 2,2009BRAF野生BRAF突变BRAF野生BRAF突变32BRAF2020/11/433PIK3CA突变检测与AspirinPIK3CA 或是或是Aspirin药物疗效的分子靶标药物疗效的分子靶标33Liao X,et al.N Engl J Med.2012 Oct 25;367(17):1596-606.PIK3CA2020/11/434MSI-H/dMMR mCRC患者可从免疫治疗中获益Good response of MSI-H patients to Keytruda(MSD)Le DT,et al.N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20 MSI/MMR2020/11/43535RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识2020/11/436
