1、肿瘤科肿瘤科常见分子靶向药物常见分子靶向药物的临床应用的临床应用 驱动机制驱动机制（细胞能否增殖（细胞能否增殖）监控机制监控机制(能否能否“忠实忠实”增殖）增殖）古代我国以砒霜、马钱子等治疗古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮恶疮”40年代的芥子气年代的芥子气烷化类药物治疗肿瘤烷化类药物治疗肿瘤 60年代年代fluorouuracil类似物的发现类似物的发现 7 0年代年代Adramycin的临床应用的临床应用 80年代年代Cisplatinde 的广泛临床使用的广泛临床使用 90年代年代taxel和拓扑异构酶抑制剂的出现和拓扑异构酶抑制剂的出现 基因药物研究深入和临床使用基因药物研究深入和临床
2、使用 最具代表性的个体化治疗是分子靶向治疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞 与分子靶向治疗相比，传统化疗可以理解：枪打出头鸟、陪葬、两败俱伤最大缺陷最大缺陷缺乏选择缺乏选择 解决方法解决方法靶向作用靶向作用商品名商品名药品名药品名靶点靶点Glivec（格列卫格列卫）Imatinib（伊马替尼伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂抑制剂Celecoxib（西乐葆西乐葆）Ce
3、lebrex（塞来考昔塞来考昔）COX2抑制剂抑制剂Velcade（万珂万珂）Bortezomib（硼替唑咪硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美多吉美）Sorafinib（索拉非尼索拉非尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂Sutent（索坦索坦）Sunitinib（舒尼替尼舒尼替尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂商品名商品名药品名药品名靶点靶点Mabthera（美罗华美罗华）Rituximab（利妥昔单抗利妥昔单抗）CD20Herceptin（赫赛汀赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗曲妥珠单抗）Her-2Erbi
4、tux（爱必妥爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗西妥昔单抗）EGFRAvastin（安维汀）（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度恩度）Afinitor（飞尼妥）（飞尼妥）Conmana（凯美纳）（凯美纳）Endostatin依维莫司依维莫司盐酸埃克替尼盐酸埃克替尼血管内皮血管内皮TKI-mTOR-TKIEGFR 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数
5、天至数周，一般每14周给药1次。基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子9 9 突变时，突变时，800mg800mg更有效，而外显子更有效，而外显子1111突变的可为每日突变的可为每日400mg400mg(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(mon
6、ths)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutations 服药一周后面部、眼眶水肿，间断服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。状。长期使用格列卫对病人体质和免疫长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支
7、原体和衣能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）原体感染）配合生物治疗配合生物治疗伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后靶点：EGFR突变优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC药物：易瑞沙、特罗凯、最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹皮疹、腹泻、ALT和 （或）AST升高、恶心。日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂。警告和注意事项警告和注意事项（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊
8、断患者中永远终止。（2）肝实验室异常。（3）QT间隔延长。（4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。最常见不良反应(25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、甲状腺髓样癌等。甲状腺髓样癌等。400mg bid腹泻腹泻(40%)EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻分泌性
9、腹泻、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变道菌群的改变手足皮肤反应手足皮肤反应(37%)VEGFR和和PDGFR的抑制影的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。乏力乏力(27%)高血压高血压舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合舒尼替尼对格列卫耐药舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、的治疗、转移性肾癌转移性肾癌疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发
10、色素脱失、口腔溃疡毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压高血压22.5%Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。慢生长阶段和有血管的快速
11、增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗波士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授 针对血管内皮生长因子针对血管内皮生长因子A A（VEGFR-AVEGFR-A）亚型的重组）亚型的重组人源化单克隆抗体。人源化单克隆抗体。用于治疗：结直肠癌用于治疗：结直肠癌 ，与某些化疗方案联合治疗，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌 【注意事项注意事项】（1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（）一旦出现胃肠道穿孔应永久停
12、用。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（）不用于已有中枢神经转移的患者。
13、（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。哺乳期妇女应停止哺乳。阿瓦斯汀应保存在阿瓦斯汀应保存在2-8的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。直到使用。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8环境中保存，最长可达环境中保存，最长可达8小时小时 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合 首次应用阿瓦
14、斯汀应在化疗后静脉输注首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上分种以上,。如果。如果60分钟分钟也耐受良好，以后的输注可控制在也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。分钟以上。抗抗CD20CD20人鼠嵌合抗体人鼠嵌合抗体1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤 ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）（
15、凋亡）滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，头痛，瘙痒，支气管痉挛支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），肿），鼻炎鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤肿瘤性疼痛。性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭充血性心力衰竭加重。用加重。用药的不
16、良反应随着滴注的继续而减轻。药的不良反应随着滴注的继续而减轻。病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反应。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、应。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇。抗组胺药和皮质类固醇。由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人（如心绞痛，心律不齐或心衰）
17、应密切监护。人（如心绞痛，心律不齐或心衰）应密切监护。美罗华相关的细胞因子释放综合症美罗华相关的细胞因子释放综合症：细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美罗华的罗华的1-21-2小时小时,这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴别别.过敏反应常常为速发过敏反应常常为速发,多发生在多发生在5 5分钟左右。发热伴分钟左右。发热伴寒战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释寒战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释放综合征的表现。放综合征的表现。每平方米体表面积每平方米体表面积375 mg，输注美罗华时用美罗华输注美罗华
18、时用美罗华500mg加入加入生理盐水生理盐水500ml中稀释，配置的浓中稀释，配置的浓度为度为1mg/ml,每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到到60分钟）。分钟）。推荐首次滴入速度为推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每，随后可每30分钟增加分钟增加50 mg/hr，最大，最大可达可达400 mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。慢或停止输入。如病人的
19、症状改善，则可将输入速度提高一半。随如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为后的输入速度开始可为100 mg/hr，每，每30分钟增加分钟增加100 mg/hr，最大可，最大可达到达到400 mg/hr。EGFR 可被配体可被配体（EGF和和 TGF-）激活激活 EGFR活化可导致活化可导致受体的二聚体化。受体的二聚体化。受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信启动了细胞内信号级联反应和基号级联反应和基因活化，从而促因活化，从而促进细胞周期的进进细胞周期的进程程Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanab
20、e(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百
21、分比肿瘤类型FISHHerceptin(Trastuzumab，赫赛汀，赫赛汀)针对HER-2原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗 能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞 1998年被美国FDA批准上市杀伤细胞巨噬细胞赫赛汀赫赛汀 激发 ADCC、CDC作用整体整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管心血管：心脏毒性心脏毒性、血管扩张。消化消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和 恶心。代谢代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸呼吸：哮喘，咳嗽增多
22、，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤皮肤：瘙痒，皮疹。建议初次负荷量为建议初次负荷量为4 mg/kg，90分钟内静脉输入。分钟内静脉输入。第一次输注本药时，约第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和患者会出现通常包括寒战和/或发热等的或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。每瓶赫赛汀应由同时配送的每瓶赫赛汀应由同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可灭菌注射用水衡释，配好的溶液可
23、多次使用多次使用，在，在2-8C冰箱中可稳定保存冰箱中可稳定保存28天。天。所需的溶液量从小瓶中吸出后加入所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250 mL 0.9%NaCl输液袋中，输液袋中，5%的的葡萄糖液不可使用葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固可使蛋白凝固），一旦输注液配好即应马上，一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8C冰箱中保存冰箱中保存24小时。小时。810名胃癌病人有名胃癌病人有HER2基因的扩增，约占参与实验总人基因的扩增，约占参与实验总人数的数的22%；无无HER2基因扩增的晚期胃癌患者中位生存期基因扩增的晚期胃癌患者中位生存期
24、12.6个月，个月，而有基因扩增者中位生存期仅而有基因扩增者中位生存期仅5.5个月；个月；晚期胃癌接受标准化疗联合晚期胃癌接受标准化疗联合Herceptin治疗的患者：平均治疗的患者：平均生存期由生存期由11.1个月延长到个月延长到13.8个月；个月；晚期胃癌患者在确诊时都应接受晚期胃癌患者在确诊时都应接受HER2检测检测 本品单用或与伊立替康本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（联用于表皮生长因子（EGF）受）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗癌的治疗 CRYSTAL-OPU
25、S：对于：对于KRAS野生型患者，在标准一线化疗基础上野生型患者，在标准一线化疗基础上加用西妥昔单抗不仅能够明显提高缓解率，提高疾病缓解的几率，加用西妥昔单抗不仅能够明显提高缓解率，提高疾病缓解的几率，而且患者的总生存期也明显延长而且患者的总生存期也明显延长 中位肿瘤进展时间中位肿瘤进展时间(TTP)分别为分别为4.1个月和个月和1.5月月(P0.001)中位生存期分别为中位生存期分别为8.6个月和个月和6.9个月个月有效率放疗+西妥昔单抗单纯放疗 mOS（月）4929.3 PFS（月）24.414.4424424名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机
26、IIIIII期临床试验，显示出良好的期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等便秘等。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。次使用本品之前都对患者进行这
27、种治疗。本品每周给药一次。初始计量为本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2体表面积，其后每周体表面积，其后每周250mg/m2体表面积。体表面积。初次给药时，建议滴注时间为初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后分钟，随后每周给药的滴注时间为每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min。是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（因子受体（EGFR）。）。2005年年7月，月，Panitumumab获得获得FDA快速通道审批资格：治疗化疗失败后转移性结直肠癌快速通道审批资格：
28、治疗化疗失败后转移性结直肠癌 最严重的负作用包括肺纤维化（肺脏的纤维组织之形成）、最严重的负作用包括肺纤维化（肺脏的纤维组织之形成）、由感染所并发的严重皮肤疹、药物注射反应由感染所并发的严重皮肤疹、药物注射反应（infusionreactions）、腹痛、恶心、呕吐和便秘。）、腹痛、恶心、呕吐和便秘。与药物相关最常见的副作用，包括皮肤疹、疲惫、腹痛、与药物相关最常见的副作用，包括皮肤疹、疲惫、腹痛、恶心和腹泻。恶心和腹泻。是西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物 以往依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应 其作用机制：免疫抑制作用、抗肿瘤
29、作用、抗病毒作用、血管保护作用 作为第一个mTOR抑制剂 适应症：肾癌，神经内分泌肿瘤，恶性黑色素瘤 FDA和EMEA分别批准飞尼妥（Afinitor）联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期激素受体阳性及HER2阴性乳腺癌（晚期HR阳性乳腺癌）绝经后妇女的治疗。飞尼妥 新适应症晚期肾癌 中国上市会于北京时间2013年6月22日下午2时在北京国贸三期顺利举行10 mg每天每天1次有或无食物。次有或无食物。最常见不良反应最常见不良反应(发生率发生率30%)是口炎，感染，虚是口炎，感染，虚弱，疲乏，咳嗽，和腹泻。弱，疲乏，咳嗽，和腹泻。非非-感染性肺炎感染性肺炎：监查临床症状或放射学变化：监查临床症状或放射学变化;曾曾发生致命性病例发生致命性病例.用剂量减低或停药处理直至症状用剂量减低或停药处理直至症状解决解决,和考虑皮质甾体。和考虑皮质甾体。谢谢 谢谢
