1、临床试验的伦理审查提纲提纲GCPGCP框架下的伦理要求框架下的伦理要求伦理审查要素和伦理委员会的监管伦理审查要素和伦理委员会的监管多中心研究伦理审查问题多中心研究伦理审查问题组长单位伦理委员会对试验方案的科学性和伦理性进行高质量的审查在涉及人体受试者的研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益评价西洛他唑，普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样硬化相关生物标记物的影响及安全性的随机，对照，开放，多中心临床研究以动脉粥样硬化性脑梗死患者为研究对象3）沟通机制对试验方案/法规指南的依从情况（site visit)多中心研究伦理审查问题尊重自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；如果研究是成功完成
2、的，那么均势性将会被打破受试者的利益高于一切研究是否超出了先前预估的风险程度研究涉及弱势群体时的特殊保护与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况目的/参加人数/随机分在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。遵循伦理的三项基本原则临床试验临床试验质量质量 伦理性伦理性 科学性科学性 受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。益的考虑。伦理委员会与知情同意书伦理委员会与知情同意书是保障受试者权是保障受试者权益的主要措施。益的主要措施。受受 试试 者者研研 究究 者者（实施主体（实施主体）伦伦 理理 委委 员员 会会
3、（监管）（监管）监监 督督 管管 理理 部部 门门申申 办办 者者临床试验临床试验质量质量监督指导监督指导培训协作培训协作服务服务伦理委员会的职责伦理委员会的职责第二条 伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。第三条 伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。风险风险受益受益 受试者受试者l尊重自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；尊重不同文化价值观；对弱势群体的特殊保护l不伤害/有利风险
4、最小化，利益最大化；研究中决不能伤害一个人，即便这可能会对他人有益l公平研究资源的公平分配社会群体应该分摊试验带来的负担，公平选择受试者 (Belmont Report,1979)遵循伦理的遵循伦理的三项基本原则三项基本原则审查要素审查要素科学和伦理两方面科学和伦理两方面研究的依据与设计 研究者的资质与研究条件风险与受益受试者的选择 知情同意 隐私与保密研究涉及弱势群体时的特殊保护AE、SAE处理修改/违背/终止方案。科学性方面科学性方面CIOMS欠缺科学性的研究之所以不伦理，是因为它可能毫无意义地给受试者带来风险或是不便。在伦理审查中，对研究科学性的基本判断是不可回避的重要内容。不科学就是不
5、伦理不科学就是不伦理研究价值研究价值有助于增强对健康和医学知识的认识直接/非直接有益于科学l以个人/社会为目标l通过医学研究结果分享（阳性或阴性结果）l获得知识，促进科学进步研究者应该描述研究的相关性研究依据充分研究依据充分涉及人体受试者的研究必须符合公认的科学原则，并以对科学文献、其他相关资料、充分的实验室研究、适当的动物实验的充分了解为基础 赫尔辛基宣言（2008 第12条）方案科学设计和实施方案科学设计和实施 临床均势性（clinical equipoise）金标准（RCT)对照组（安慰剂)样本量纳入和排除标准预期的受益/风险受试者提前退出的标准；暂停或终止整个研究的标准数据分析和数据安
6、全监管计划合适的场地，包括辅助人员、可用的设施和应急措施；报告和出版研究结果的方式。研究方法合理研究方法合理 临床均势性-对受试者的尊重n在研究进行前，必须声明要研究的治疗方法其价值的均势性（clinical equipoise ），而研究的设计必须使均势性成为合理的预期。如果研究是成功完成的，那么均势性将会被打破n临床均势性意味着部分医学专家对不同治疗方法的疗效孰优孰劣不确定n临床均势性原则提供了明确的道德基础，即要求参加研究的受试者的医疗不受到影响研究方法合理研究方法合理 金标准n随机对照双盲试验（Double Blind Randomization Control Trial，RCT）n
7、基本原则：除了接受的干预措施不同，组间其他重要方面应该相同；“具有可比性的治疗组”；随机和双盲；安慰剂或治疗对照。关于安慰剂关于安慰剂 一种新的干预措施的益处、风险、负担和有效性，必须 与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验，但下述情况除外 在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。为避免此种选择被滥用，须极其谨慎。Declaration of Helsinki,2008提前终止（原因/发现/
8、受试者处理）需要与申办者对于此事进一步协商Declaration of Helsinki,2008获得知识，促进科学进步标本的二次使用可识别标本的使用和储存出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的伦 理 委 员 会（监管）持续审查（至少1次/年）目的/参加人数/随机分在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。针对研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治疗方法。受试者和社会的潜在获益应超出风险或与其成比例基本原则：除了接受的干预措施不同，组间其他重要方面应该相同；在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下Declaration of Hels
9、inki,2008 关于安慰剂关于安慰剂 可以使用针对研究涉及的疾病，目前没有有效的治疗方法存在有效治疗方法，但是标准疗法存在严重的毒副作用，以至许多患者拒绝接受治疗不会造成严重伤害，不存在强迫，充分告知患者目前采用的治疗方法以及延迟治疗的后果不可以使用针对研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治疗方法。在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。伦理要素伦理要素招募受试者弱势人群知情同意隐私保密利益冲突风险/受益评估AE、SAE处理修改/违背/终止方案补偿和赔偿保险 招募招募公平选择受试者无民族、文化、地域、性别、年龄、贫富等偏见承担的风险与其可能的获益相平衡充分告知自愿自主避免过度劝诱/胁迫和
10、不正当影响保证和尊重隐私 (Belmont Report,1979)在伦理审查中，对研究科学性的基本判断是不可回避的重要内容。要求脑梗且无高胆固醇血症患者服用普罗布考，没有适应症；与研究相关信息和研究过程:研究者的资质与研究条件涉及弱势人群的医学研究，唯有这项研究是针对该人群的健康需要且是此人群或社区优先关注的问题，并且有理由认为该人群可能从研究结果中获益时，方能认为这项研究是正当的(Declaration of Helsinki,2008)赫尔辛基宣言（2008 第12条）Declaration of Helsinki,2008知情同意书中关于受试者伤害赔偿问题，描述为受试者投保，但实际上这
11、在中国是不可行的，保险只是保企业，而不是保护受试者。而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。研究涉及弱势群体时的特殊保护在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。弱势人群弱势人群相对（或绝对）缺乏能力维护自身利益的人群(CIOMS)可能受到强制或不正当影响，如儿童、囚犯、孕妇、精神障碍者、经济或教育处于不利地位的人(OHRP 45CFR46)涉及弱势人群的医学研究，唯有这项研究是针对该人群的健康需要且是此人群或社区优先关注的问题，并且有理由认为该人群可能从研究结果中获益时，方能认为这项研究是正当的(Declaration of Helsinki,2008)如果研究
12、涉及弱势群体，必须确保提供特殊的保护措施(CIOMS)隐私与保密隐私与保密数据安全措施研究结果的发表可识别信息使用和公开保密协议特别关注遗传学研究结果信息涉及个人，家庭及社会 谨慎平衡隐私权与透露遗传信息两者的关系标本的二次使用可识别标本的使用和储存敏感性主题的研究须事先获得伦理委员会审查同意专业组质量保证员工作情况提前终止（原因/发现/受试者处理）Declaration of Helsinki,2008可能受到强制或不正当影响，如儿童、囚犯、孕妇、精神障碍者、经济或教育处于不利地位的人(OHRP 45CFR46)危及生命，没有其他可利用的被认为是同样有效或更有效的疗法SAE、跟踪审查（持续审
13、查）受试者提前退出的标准；(Belmont Report,1979)“具有可比性的治疗组”；研究进展情况:至少每年一次参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。知情同意原则知情同意原则完全告知充分理解自主决定信息/理解/自愿应有资质的研究人员进行弱势人群的知情同意法定代理人/见证人（儿童/文盲/无行为能力.)知情同意要素知情同意要素与研究相关信息和研究过程:目的/参加人数/随机分组/需要做什么.自愿参加风险/不适受益备选/替代治疗补偿或赔偿保密非预期的风险受试者可能被终止研究额外支付费用退出研究新发现或进展联系人特殊情况下的知情同意特殊情况下的知情同意紧急情况下l危及生命，没有其他
14、可利用的被认为是同样有效或更有效的疗法 l患者自己无法作出知情同意；且暂时无法联系到法定代理人前提是研究方案中已有陈述 须事先获得伦理委员会审查同意须事先获得伦理委员会审查同意 事后应尽早签署Initial reviewContinuing reviewFinal report伦理委员会的监管伦理委员会的监管初审初审跟踪审查跟踪审查总结报告总结报告AE、SAE任何影响受益/风险比的报告和发现持续审查（至少1次/年）对试验方案/法规指南的依从情况（site visit)数据安全监测方案和知情同意书修订提前终止（原因/发现/受试者处理）总结报告严重不良事件严重不良事件审查重点审查重点l本院发生的S
15、AEl关注SUSARl其它中心的信息汇总（如适用)审查要素审查要素l发生SAE的原因，评估，处理，转归l研究是否超出了先前预估的风险程度l确保足够的安全监测手段/措施持续审查持续审查研究进展情况研究进展情况:至少每年一次至少每年一次受试者情况招募受试者情况招募/入选数，退出数入选数，退出数,etc,etcSAESAE情况情况安全事件年度报告安全事件年度报告DSMBDSMB报告报告方案执行方案执行/依从情况依从情况对研究的风险对研究的风险/受益再次评估受益再次评估实地访查实地访查成立访查小组：资深PI,伦理委员会成员,秘书或工作人员常规实地访查（一般在项目结题前）抽查：新担任主要研究者的研究项目
16、新的研究专业发生非预期的SAE的研究专业研究专业承担的研究数目较多研究者依从性差专业组质量保证员工作情况受益受益/风险评估风险评估对受试者的潜在风险 l明确（身体/心理/社会/经济）l最小化受试者和社会的潜在获益应超出风险或与其成比例在涉及人体受试者的研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益 Declaration of Helsinki,2008 风险最小化风险最小化严格的科学和伦理审查保护受试者措施 不良事件处理预案，隐私保密措施，弱势群体保护，DSMB对各分中心情况不了解，可行性审查困难参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。谨慎平衡隐私权与透露遗传信息两者的关系需
17、要与申办者对于此事进一步协商在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下相对（或绝对）缺乏能力维护自身利益的人群(CIOMS)研究者应该描述研究的相关性研究者应该描述研究的相关性发生SAE的原因，评估，处理，转归公平研究资源的公平分配社会群体应该分摊试验带来的负担，公平选择受试者获得知识，促进科学进步提前终止（原因/发现/受试者处理）？l优点保证质量，保护受试者优点保证质量，保护受试者l缺点各缺点各IRB水平参差不齐水平参差不齐 一致性一致性?l 一个中心同意的方案和知情同意书，一个中心同意的方案和知情同意书，在另外的在另外的IRB遭到否决遭到否决l 及时性？及时性？对各分中心情况不了解，可行性
18、审查困难对各分中心情况不了解，可行性审查困难SAE审查缺位审查缺位持续审查困难持续审查困难备案审查流于形式？备案审查流于形式？参加单位参加单位快速审查快速审查 在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下审查本单位可行性，包括机构研究者的资格、经审查本单位可行性，包括机构研究者的资格、经验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备验与是否有充分的时间参加临床试验，人员配备与设备条件与设备条件SAESAE、跟踪审查（持续审查）、跟踪审查（持续审查）有权终止在本中心试验有权终止在本中心试验常规实地访查（一般在项目结题前）组长单位伦理委员会对试验方案的科学性和伦
19、理性进行高质量的审查与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况如果研究是成功完成的，那么均势性将会被打破存在有效治疗方法，但是标准疗法存在严重的毒副作用，以至许多患者拒绝接受治疗“具有可比性的治疗组”；与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验，要求脑梗且无高胆固醇血症患者服用普罗布考，没有适应症；在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下与研究相关信息和研究过程:“具有可比性的治疗组”；2）参加单位审查的质量；审查意见必须做出的修改方案的建议，应形成书审查意见必须做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给申办者或负责整个研究计划的研究面文件并通报给申办者或负责整个研究计划的研
20、究机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵循同一研究方案。循同一研究方案。参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构参加单位伦理委员会有权批准或不批准在其机构进行的研究。进行的研究。实例 评价西洛他唑，普罗布考，以及两药联合应用对动评价西洛他唑，普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样硬化相关生物标记物的影响及安全性的随脉粥样硬化相关生物标记物的影响及安全性的随机，对照，开放，多中心临床研究机，对照，开放，多中心临床研究以动脉粥样以动脉粥样硬化性脑梗死患者为研究对象硬化性脑梗死患者为研究对象要求脑梗且无高胆固醇血症患者服用普罗布考，没要求脑梗且无高胆
21、固醇血症患者服用普罗布考，没有适应症；有适应症；西洛他唑联合阿司匹林，会增加出血风险西洛他唑联合阿司匹林，会增加出血风险观察动脉硬化因子等都是间接指标，研究过程需多观察动脉硬化因子等都是间接指标，研究过程需多次抽取血液次抽取血液审查意见不同意审查意见不同意国际多中心研究国际多中心研究:研究方案因为地区、人种不同，研究方案因为地区、人种不同，存在某些不合理性存在某些不合理性双重标准问题双重标准问题国内多中心研究国内多中心研究:方案设计方案设计不同分中心知情同意书可以不同不同分中心知情同意书可以不同国际多中心国际多中心因为法律法规不同，有些条文不适合中国，或者因为法律法规不同，有些条文不适合中国，
22、或者是一纸空文（如保险是一纸空文（如保险/赔偿）赔偿）翻译过来的语言拗口翻译过来的语言拗口与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况情或本中心实际情况国内多中心国内多中心 缺要素缺要素实例实例国际多中心双盲随机安慰剂对照平行分组的前瞻国际多中心双盲随机安慰剂对照平行分组的前瞻性试验，评价性试验，评价ClazosentanClazosentan对降低经夹闭手术治对降低经夹闭手术治疗后的动脉瘤性蛛网膜下腔出血成年人的血管痉疗后的动脉瘤性蛛网膜下腔出血成年人的血管痉挛相关发病率和所有原因死亡率的有效性和安全挛相关发病率和所有原因死亡率的有效
23、性和安全性性尊重自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；持续审查（至少1次/年）临床均势性（clinical equipoise）与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况提前终止（原因/发现/受试者处理）在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；Final report为避免此种选择被滥用，须极其谨慎。研究中决不能伤害一个人，即便这可能会对他人有益与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况受试者提前退出的标准；无民族、文化、地域、性别、年龄、贫富等偏见对照组使用安慰剂（生理盐水），而目前临床上常规采用尼莫对照组使用安慰剂（
24、生理盐水），而目前临床上常规采用尼莫通等药物治疗，国内教科书里也提到蛛网膜下腔出血脑血管痉通等药物治疗，国内教科书里也提到蛛网膜下腔出血脑血管痉挛用尼莫通，安慰剂组受试者风险太大挛用尼莫通，安慰剂组受试者风险太大该病症美国和日本不用尼莫地平，欧洲是用该药物，在中国是该病症美国和日本不用尼莫地平，欧洲是用该药物，在中国是可以用，但目前无资料证明蛛网膜下腔出血以后一定要用药物可以用，但目前无资料证明蛛网膜下腔出血以后一定要用药物，所以考虑这样设计，所以考虑这样设计。知情同意书中关于受试者伤害赔偿问题，描述知情同意书中关于受试者伤害赔偿问题，描述为受试者投保，但实际上这在中国是不可行的为受试者投保，
25、但实际上这在中国是不可行的，保险只是保企业，而不是保护受试者。，保险只是保企业，而不是保护受试者。需要与申办者对于此事进一步协商需要与申办者对于此事进一步协商审查意见不同意审查意见不同意参与单位伦理审查明确（身体/心理/社会/经济）在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。Continuing review受试者的利益高于一切Declaration of Helsinki,2008持续审查（至少1次/年）要求脑梗且无高胆固醇血症患者服用普罗布考，没有适应症；2）参加单位审查的质量；受试者提前退出的标准；与申办者沟通，修改知情同意书，以符合中国国情或本中心实际情况伦理审查要素和伦理委员会的监管
26、 再次递交审查再次递交审查对方案和知情同意书进行了补充，对照组由原来对方案和知情同意书进行了补充，对照组由原来的的“生理盐水生理盐水”改为改为“口服尼莫地平口服尼莫地平”，建议方，建议方案入选标准中最好写明对照组受试者一旦入选，案入选标准中最好写明对照组受试者一旦入选，即用口服尼莫地平。即用口服尼莫地平。关于受试者损害赔偿问题，补充国内保险证明，关于受试者损害赔偿问题，补充国内保险证明，在协议中已具体落实。在协议中已具体落实。科学和伦理的平衡科学和伦理的平衡 为科学研究保驾护航，而非设置障碍为科学研究保驾护航，而非设置障碍风险与利益的不断评估风险与利益的不断评估 受试者的利益高于一切受试者的利益高于一切伦理委员会审查能力建设伦理委员会审查能力建设 Thanks!
