1、一、概 述化脓性脑膜炎（化脑）是常见的严重颅内感染疾病。尽管目前医疗水平不断提高，但小儿化脑的病死率和神经系统后遗症的发生率仍然高达5%10%和15%20%（在新生儿及小婴儿可达30%）。因此，化脑仍是全世界导致儿童死亡及后遗症发生的重要原因本文对近年来儿童化脑的流行病学变化、抗生素选择、细菌耐药性、地塞米松的使用和后遗症等方面的新认识作一回顾一、流行病学研究进展在发达国家，新生儿化脑的主要病原菌仍是B群链球菌（GBS），其次为革兰阴性肠杆菌。在发展中国家，虽然革兰阴性肠杆菌及金葡菌仍是主要致病菌，但GBS脑膜炎的发病率也在逐渐增加对于婴儿和小儿，近年化脑的流行病学有了较大变化。在主要致病菌即
2、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌中，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率有了明显下降，其原因在于Hib结合疫苗在许多发达国家的推广，使Hib脑膜炎的发病率减少了99%一、流行病学研究进展大部分学者认为，现在发达国家的病原菌也以肺炎链球菌为主了，但也有个别的研究发现脑膜炎萘瑟菌引起的脑膜炎发病率高于肺炎链球菌尽管如此，从全世界范围来看，Hib仍是儿童化脑的重要病原菌之一，因为该疫苗只在20多个发达国家得到常规接种，而在众多的发展中国家因为经济方面的限制没有得到推广，故全球Hib脑膜炎的发病率只下降了6%一、流行病学研究进展传统观点认为亚洲儿童Hib 感染的发生率较低，但有作者通过对18个亚洲国家的文
3、献进行综合分析，发现在2000多例亚洲患儿中，Hib 是儿童化脑的最主要病原菌，目前这个观点尚未得到进一步证实此外，美国自2000年批准对婴儿常规使用一种7 价的肺炎链球菌结合疫苗后，其国内侵袭性肺炎链球菌感染性疾病减少了90%，如该疫苗能得到广泛的应用，也许会对全世界儿童化脑的流行病学产生新的影响对于大于5 岁的儿童，肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌仍是化脑最主要的病原菌二、二、治疗进展抗生素的选择化脑抗生素选择遵循的原则：对病原菌敏感；在CSF 中浓度高；能快速杀菌达到无菌化新生儿的传统经验性用药为氨苄西林加一种氨基糖苷类抗生素。由于氨基糖苷类可引起肾脏和听力损害，且已有耐氨基糖苷类革兰阴性肠杆菌
4、的出现，在美国等国家现在选用氨苄西林加头孢噻肟。头孢曲松可能会影响胆红素和白蛋白的结合，并且对肠道菌群也有抑制作用，因此不推荐新生儿使用二、二、治疗进展抗生素的选择对于1月的患儿，广谱的第三代头孢菌素是最合适的经验性选择，它们使用安全，对常见的化脑病原菌杀菌活性强，且在CSF 中浓度高目前，全世界关于耐药性肺炎链球菌的报道逐渐增加，全球有25%40%的肺炎链球菌菌株对青霉素耐药，另一个临床试验中，有31%的肺炎链球菌对青霉素耐药，16%对头孢曲松耐药二、二、治疗进展抗生素的选择因此，尽管大部分化脑患儿均适于上述经验性治疗，但随着肺炎链球菌脑膜炎的相对发病比例的增加及其耐药菌株的增加，这种传统治
5、疗方案的可靠性下降了美国儿科学会感染性疾病分会在2000年推荐，对于年龄大于1月的确诊或可疑的化脑患儿，经验性用药方案为万古霉素加头孢噻肟或头孢曲松。美国、荷兰等国家已经开始使用这种治疗方案二、二、治疗进展抗生素的选择目前认为，万古霉素对耐药性肺炎链球菌的治疗效果是可靠的，并且有试验证明早期加用万古霉素治疗的患儿，即使感染的是耐内酰胺酶的肺炎链球菌，其CSF 中也不存在灭菌延迟虽然现在还没有关于万古霉素治疗多耐药性肺炎链球菌失败的病例报道，但是在个别的体外及体内试验中已经分离出了对万古霉素具有耐受性的肺炎链球菌菌株，所谓耐受性即能够被万古霉素抑制，但不能被杀灭二、二、治疗进展抗生素的选择而且，
6、在美国、南非已经出现了对青霉素不敏感的脑膜炎萘瑟菌菌株，因此新的抗生素正在被进一步开发氟喹喏酮类抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星对多耐药性的肺炎球菌具有潜在的效果，因其具有较强的杀菌活性和较高的CSF浓度，即使在使用了地塞米松后也是如此二、二、治疗进展抗生素的选择研究显示曲伐沙星对肺炎球菌，包括多耐药菌株的抗菌活性高（MIC90=0.125gPmL），并且它对流感嗜血杆菌（MIC90=0.03gPmL）和脑膜炎萘瑟菌（MIC90=0.008gPmL）杀菌活性也很强，对血脑屏障的渗透性很好，即使是对没有炎症的脑膜也是如此，其在CSF 中的浓度大于血清浓度的25%二、二、治疗进展抗生素的选择
7、一个随机试验证明，曲伐沙星与头孢曲松加或不加万古霉素治疗化脑患儿的效果是等同的，两个治疗组的细菌杀灭率、治愈率、严重后遗症发生率和死亡率在治疗结束及随访时都是相似的但是，在这个试验中也出现了一例不明原因的肝损害患儿，因此，在正式应用于临床前，氟喹诺酮抗生素的使用安全性还应得到进一步验证二、二、治疗进展抗生素的选择有资料显示，利福平作为一种抗生素，不仅对常见脑膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同时兼具人类糖皮质激素受体的配体和激活剂的作用，故能起到与地塞米松相似的抗炎作用在一个动物试验中，作者对比了利福平和头孢曲松对肺炎链球菌脑膜炎模型的治疗效果，结果显示利福平不仅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎症介
8、质的释放，从而减少继发性脑损害和降低早期死亡率，因此他们推荐治疗初期（12 h）联合使用利福平和内酰胺类抗生素治疗二、二、治疗进展抗生素的选择此外，由于万古霉素对接受辅助性皮质激素治疗的患者的BBB渗透性有可能下降，美国和英国推荐利福平为肺炎链球菌第三代头孢菌素耐药株成人患者的最佳选择二、二、治疗进展地塞米松的合并使用现在人们已经公认，地塞米松（DXM）辅助治疗能减少脑膜炎患者总后遗症的发生及耳聋的发生一个大型成人试验中，DXM组及对照组预后良好的比例分别为74%与48%但目前对DXM在其预后不良方面的作用尚无统一观点。一个多中心随机对照试验发现，使用DXM治疗的患者预后不良的总病例数及死亡病
9、例数均低于对照组，但在其它预后不良的方面（包括耳聋）没有显著差异二、二、治疗进展地塞米松的合并使用对另一多个临床试验进行的综合分析发现，DXM治疗降低了患儿听力损害（包括非流感嗜血杆菌脑膜炎患儿）及远期神经系统后遗症的发生率，但其对病死率无影响美国儿科学会于2003 年推荐对流感嗜血杆菌脑膜炎患儿使用DXM，但是对大于6周龄的肺炎链球菌脑膜炎患儿，仅仅建议考虑使用，这也反映了目前的研究还不能完全明确其使用效果二、二、治疗进展地塞米松的合并使用现在DXM较公认的治疗方案为0.15 mg/kg，q6h，连续应用4 d，或0.4 mg/kg，每12 h 一次，连续应用2 d，且必须在首次使用抗生素前
10、或同时使用无菌性及部分治疗后脑膜炎，和小于6 周的患儿均不宜使用糖皮质激素治疗目前糖皮质激素在化脑中的作用机制已得到公认，它能限制炎症因子的产生和释放，从而减少脑膜炎症，能降低血管源性水肿和减少诱生型一氧化氮合酶的产物，从而减少后遗症二、二、治疗进展地塞米松的合并使用但是，尽管DXM已经较广泛地应用于化脑患儿的临床治疗中，人们对其还存在如下的顾虑：皮质激素减少了脑膜炎症，也可能会对抗生素，如万古霉素对BBB的渗透性产生影响，并且这一假设已经在动物试验中被证明，人们担心皮质激素会影响抗生素对化脑的治疗效果，但目前有许多资料显示，万古霉素在化脑患儿CSF 中的有效浓度仍较可靠糖皮质激素有其自身的副
11、作用，如胃肠出血，并且最近有两个动物试验显示，加用DXM治疗肺炎链球菌脑膜炎加快了海马细胞的凋亡，并影响了患儿的学习能力和空间记忆力二、二、治疗进展地塞米松的合并使用从以上两个角度出发，在美国等发达国家，由于Hib 疫苗的推广已使流感嗜血杆菌脑膜炎几乎消失，且存在许多耐内酰胺酶的肺炎链球菌菌株，因此也有一些临床医生不推荐使用糖皮质激素二、二、治疗进展补液治疗传统观点认为化脑患儿应在发病初期限制补液量，以控制抗利尿激素异常分泌综合征的发展但现在人们认为，化脑患儿具有体内液体总量和细胞外液量过多，ADH的分泌适当增加，和轻微的全身性高血压的特点，而这些变化对于克服升高的颅内压和维持足够的脑血流灌注
12、是有利的，因此ADH浓度的升高是对低血容量症的正性反应，故保持足够的静脉补液量是有利的二、二、治疗进展补液治疗在两个随机对照试验中，都证明限制补液组比非限制组有病情加重的趋势英国感染协会推荐对成人脑膜炎患者应保持足够的血容量，不要因试图减少脑水肿而限制补液量。一些儿科医生也建议对儿童不要使用限制补液治疗三、关于预后的研究进展关于预后的研究进展随着抗生素及支持治疗手段的不断发展，发达国家的化脑患儿存活率有了明显改善，总死亡率低于10%，脑膜炎球菌脑膜炎低于5%，但是持续性后遗症的发生率仍没有明显下降，约10%到大于30%一个对来自多个发达国家的研究结果的综合分析显示，在1602个患儿中死亡率为4
13、.2%，但是存活者中有16.4%发生了后遗症，并且这个数字还不包括发生远期后遗症的病例三、关于预后的研究进展关于预后的研究进展在许多发展中国家，化脑的发病率、病死率及后遗症发生率都居高不下，每年在发展中国家有400000儿童发生Hib 脑膜炎，其中近30%患儿死亡，另有30%遗留了严重的功能障碍因此如何防止和早期发现后遗症是化脑患儿治疗随访的重要内容三、关于预后的研究进展关于预后的研究进展耳蜗导水管和听神经受炎症波及可引起5%30%的化脑患儿听力受损，这在各种原因引起的听力损害中占到了6.5%有实验证明这种听力损害发生在病程的初期，且与确诊前的症状持续时间、病情严重程度和开始有效治疗的时间无关
14、。通常认为，早期合并使用地塞米松治疗可以减少听力损害的发生因为听力损害是化脑最常见的后遗症之一，且幼年患者轻中度的听力损害在日常生活中不易被发现，因此有作者认为，所有化脑患儿均应常规进行听力检测三、关于预后的研究进展关于预后的研究进展目前研究显示，化脑的存活患儿中约有50%会发生远期后遗症，其中约一半存在明显的功能障碍，如听力和视力损害、语言障碍、精神发育迟滞、运动障碍和惊厥，并且随着年龄的增长，许多患儿会出现学习和行为方面的问题在一个澳大利亚开展的研究中，作者发现在化脑12 年后，130 个儿童中有41%存在不同程度的功能障碍，而正常对照组中只有11%，其中患儿组的学习和行为障碍发生率均明显
15、高于正常对照组（分别为11%3%和25%7%）三、关于预后的研究进展关于预后的研究进展而另一个来自美国的研究发现，有29%的脑膜炎球菌性脑膜炎患儿存在严重的神经系统后遗症，并且有43%的患儿因神经系统后遗症、学习和行为障碍等问题在学校留级，明显高于其同胞对照组（23%）和普通对照组（11%）四、展 望过去的十年中，化脑的研究领域里实现了两个重要的进步：对疾病基本机制认识的提高和全球疫苗接种计划带来的流感嗜血杆菌脑膜炎在发达国家的消除但是，我们还是面临着重大的挑战，我们需要开发能有效对抗耐药及耐受性的肺炎球菌菌株的抗生素，需要进一步发展和检测能有效减少后遗症发生的辅助治疗措施，更重要的是开发能对抗最重要的脑膜炎病原菌即肺炎链球菌、脑膜炎萘瑟菌和无乳糖链球菌的疫苗，并在发达国家及发展中国家推广
