1、气道重构临床意义和干预措施气道重构临床意义和干预措施l参与气道重构的细胞可能有嗜酸粒细胞、参与气道重构的细胞可能有嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、ASM细胞、成纤维细胞细胞、成纤维细胞/肌成纤维细胞肌成纤维细胞l气道重构几乎累计气道壁的所有部分和整个支气管树气道重构几乎累计气道壁的所有部分和整个支气管树l上皮细胞在哮喘气道炎症和重构过程中均发挥重要的作用。上皮受损引上皮细胞在哮喘气道炎症和重构过程中均发挥重要的作用。上皮受损引起上皮起上皮-间充质转换单元（间充质转换单元（EMTU）持续激活从而启动气道重构。）持续激活从而启动气道重构。l上皮受损还可增加
2、胸腺基质淋巴细胞生成素上皮受损还可增加胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、）、IL-33和和IL-25的的表达，继而引起表达，继而引起Th2 记忆细胞扩增和细胞因子释放记忆细胞扩增和细胞因子释放。支气管粘膜活检。随支气管粘膜活检。随着哮喘严重程度增加着哮喘严重程度增加l网状层网状层(LR)和上皮和上皮(Epi)均增厚。均增厚。l抗视网膜母细胞瘤抗视网膜母细胞瘤（anti-Rb）抗体染抗体染色。色。Rb-阳性细胞为阳性细胞为棕色。哮喘严重程度棕色。哮喘严重程度增加，增加，Rb阳性细胞显阳性细胞显著增加著增加l杯状细胞数量和尺寸杯状细胞数量和尺寸显著增加。显著增加。Cohen L,et al.Ep
3、ithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.2007;176(2):138145.l加重气道高反应性加重气道高反应性l气道弹性气道弹性/舒张能力下降舒张能力下降l日间日间/夜间症状加重夜间症状加重l哮喘急性发作增加哮喘急性发作增加/加重加重l不可逆性气流受限不可逆性气流受限l加速肺功能下降加速肺功能下降Remodeling in asthma JACI 2011l气道
4、重构引起的结构改变可导致不可逆气道阻塞，也可加气道重构引起的结构改变可导致不可逆气道阻塞，也可加重重AHR。lASM体积增加、收缩力增强是体积增加、收缩力增强是AHR的主要原因，另一种的主要原因，另一种解释是解释是ASM细胞缩短的最大速率增加细胞缩短的最大速率增加。l气道重构的非收缩成分如细胞外基质成分也与气道重构的非收缩成分如细胞外基质成分也与AHR有关，有关，ECM可降低气道的扩张能力（可降低气道的扩张能力（distensibility），加重不，加重不可逆气道阻塞。可逆气道阻塞。l气道重构的收缩和非收缩成分相互作用加重气道阻塞和气道重构的收缩和非收缩成分相互作用加重气道阻塞和AHR。Ad
5、rian Shifren,et al.Mechanisms of Remodeling in Asthmatic Airways.J Allergy(Cairo).2012;2012:316049.2008 15;177(8):837-43.抗CD25抗体（daclizumab）：一项12周临床试验用daclizumab 治疗115个中重度哮喘患者，发现FEV1有所改善，白天症状减轻，据报道有数种严重不良事件。气道平滑肌细胞增殖、凋亡的影响及其机制的研究Hende rson WR Jr,et al.ICS对杯状细胞化生和粘液高分泌的影响在布地奈德/福莫特罗组，WA%的改变与诱导痰嗜酸粒细胞和F
6、EV1显著相关（r=0.BALF中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低。各组ASMCs增殖水平和凋亡率的比较Tab 1 Cell proliferation and apoptosis in ASMCs in three groups(xsn=8)气道重构临床意义和干预措施De Kluijver 等发现，吸入低剂量布地奈德（400g/d）2周，气道杯状细胞数量减少。Ji Young Kang,et al.根据半峰宽原则测量气道口径(A)CT图像。HMG-CoA还原酶抑制剂对气道重构的影响超极化气相MRI显示哮喘患者通常存在通气缺损区，其大小和程度与局部气道阻塞和气
7、体陷闭的程度相关。Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Bronchial Ther moplasty in Patients with Moderate-to-severe Persistent Asthma.Montelukast Treatment Attenuates the Increase in MyofibroblastsBALF中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低。钙通道抑制剂（methoxyverapamil，gallopamil）：Gallopamil（加洛帕米）可使线粒体体积减小，导致ASM
8、增殖受抑。哮喘严重程度增加，Rb阳性细胞显著增加L.Manso et al.Diagnostic tools assessing airway remodelling in asthma.Allergol Immunopathol (Madr).2012有创技术有创技术 支气管活检支气管活检 支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗无创技术无创技术 诱导痰诱导痰 呼出气呼出气NO（FeNO）呼出气冷凝液（呼出气冷凝液（EBC）其他体液其他体液影像技术影像技术 高分辨高分辨CT 支气管内超声支气管内超声肺功能测试肺功能测试 通气功能测试通气功能测试 气道反应性测试气道反应性测试Regamey N,et al
9、.Increased airway smooth muscle mass in children with asthma,cystic fibrosis,and non-cystic fibrosis bronchiectasis.Am J Respir Crit Care Med.2008 15;177(8):837-43.78N271611CFCF：囊性纤维化：囊性纤维化BXBX：非囊纤支扩：非囊纤支扩VvVv：气道：气道平滑肌占平滑肌占上皮下组上皮下组织的体积织的体积78个患者（个患者（11.3岁）岁）209次活检次活检Payne DN,et al.Early thickening of
10、 the reticular basement membrane in children with difficult asthma.Am J Respir Crit Care Med.2003 Jan 1;167(1):78-82.19名重度儿童哮喘，至少吸入ICS 1,600 g/dMeta-analysis of the Efficacy and Safety of Bronchial Ther moplasty in Patients with Moderate-to-severe Persistent Asthma.气道平滑肌层增厚（粗箭头）结论：无论是对气道炎症还是气道壁增厚，布地
11、奈德/福莫特罗的作用均显著强于布地奈德，提示布地奈德/福莫特罗对哮喘气道炎症和重构的进展性特征可能有修饰作用。炎性细胞因子TNF-能够诱导大鼠ASMCs增殖2007;176(2):138145.Manso et al.气道壁平滑肌数量显著减少支气管热成型术的荟萃分析Chia-Hsiu Hsu et al.P 001 vs TNF-group.以 ET-1 通路为靶向的治疗有可能为激素抵抗性或不可逆气道阻塞的哮喘患者提供新的治疗选择。在慢性哮喘模型，噻托溴铵显著减少平滑肌增厚和气道周围胶原沉积，抑制炎性细胞浸润和Th2细胞因子产生。哮喘急性发作增加/加重WT 和WA%与诱导痰细胞因子、生长因子和
12、炎性细胞数量正相关，与FEV1/FVC和FEV1%负相关。Burgess 等发现，在体外模型，单用ICS或LABA均不能抑制TGF-刺激的ECM蛋白质和细胞因子释放。Am J Respir Crit Care Med.研究结果提示布地奈德/福莫特罗能够影响哮喘患者的气道炎症和重构过程。气道平滑肌层增厚（粗箭头）Effect of tiotropium bromide on airway remodeling in a chronic asthma model.哮喘急性发作增加/加重抗视网膜母细胞瘤（anti-Rb）抗体染色。治疗后期间SAE所致住院BT组和其他组无显著性差异l众多研究证实众多研
13、究证实CT扫描通过测量气道壁增厚可用于评扫描通过测量气道壁增厚可用于评估气道重构。最近一项回顾性研究定量分析了估气道重构。最近一项回顾性研究定量分析了99个重个重度哮喘患者和度哮喘患者和11个正常对照者，发现哮喘患者右上尖个正常对照者，发现哮喘患者右上尖段支气管（段支气管（RB1）WA%增加，而管腔增加，而管腔/体表面积比体表面积比值降低，且值降低，且 WA%增加与肺功能损害和痰中增加与肺功能损害和痰中 中性粒中性粒细胞炎症相关细胞炎症相关。l超极化气相超极化气相MRI显示哮喘患者通常存在通气缺损区，显示哮喘患者通常存在通气缺损区，其大小和程度与局部气道阻塞和气体陷闭的程度相关。其大小和程度与
14、局部气道阻塞和气体陷闭的程度相关。根据半峰宽原则测量气道口径根据半峰宽原则测量气道口径(A)CT图像。图像。(B)气道放大图像。在气道气道放大图像。在气道壁的内和外界可见射线壁的内和外界可见射线。部分射线扩散到肺动脉。部分射线扩散到肺动脉。人工去除这部分射。人工去除这部分射线，从而估算出气道口径线，从而估算出气道口径。(C)图示图示x-ray 通过气道壁，从气道腔到肺通过气道壁，从气道腔到肺实质的衰减特征。在实质的衰减特征。在X-射线衰减值分别为局部最大值和局部最小值的一射线衰减值分别为局部最大值和局部最小值的一半处估算气道壁的内界和外界半处估算气道壁的内界和外界。lEBUS能够探测出支气管壁
15、能够探测出支气管壁35层结构层结构l2004年年Shaw首次用首次用EBUS测量支气管壁的厚度测量支气管壁的厚度l2009年年 Soja用用 EBUS 测量哮喘患者支气管壁，其结测量哮喘患者支气管壁，其结果与果与HRCT不完全一致不完全一致l鉴于鉴于EBUS无放射性，未来有可能在气道重构的评估无放射性，未来有可能在气道重构的评估中发挥重要作用中发挥重要作用Soja J,et al.The use of endobronchial ultrasonography in assessment of bronchial wall remodeling in patients with asthma.
16、Chest.2009;136:797-804l双盲随机安慰剂对照临床试验，大剂量氟替卡松（双盲随机安慰剂对照临床试验，大剂量氟替卡松（1500 g/d）治疗）治疗l氟替卡松治疗氟替卡松治疗12月之后月之后RBM 增厚有所改善，而增厚有所改善，而2/3 AHR的改善与气道重构指的改善与气道重构指标的改善相关标的改善相关,提示气道重构对提示气道重构对AHR的影响大于气道炎症。的影响大于气道炎症。Ward C,et al.Airway inflammation,Basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asth
17、ma.Thorax 2002;57:309-16lICS可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血管收缩反应，抑制促血管生长细胞因子管收缩反应，抑制促血管生长细胞因子/趋化因子（趋化因子（IL-8,GM-CSF和和TNF-a），抑制表达促血管生长分子的免疫细），抑制表达促血管生长分子的免疫细胞的功能（嗜碱细胞胞的功能（嗜碱细胞、嗜酸粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞）、肥大细胞）l更重要的是，更重要的是，ICS可降低可降低VEGF的表达。数个临床试验证的表达。数个临床试验证实大剂量实大剂量ICS能够降低能够降低VEGF表达，减少上皮下血管数量。表达，
18、减少上皮下血管数量。Chetta A,et al.Vascular componen t of airway remodeling in asthma is reduced by high dose of fluticasone.Am J Respir Crit Care Med 2003;167:751-7.lDe Kluijver 等发现，吸入低剂量布地奈德等发现，吸入低剂量布地奈德（400g/d）2周，气道杯状细胞数量减少。周，气道杯状细胞数量减少。l大鼠哮喘模型也发现大鼠哮喘模型也发现ICS可抑制杯状细胞化生。可抑制杯状细胞化生。lKelly等在等在14个哮喘患者中，行抗原激发，并在激
19、发后个哮喘患者中，行抗原激发，并在激发后24小时作支气管活检，发现布地奈德（小时作支气管活检，发现布地奈德（400g BD）能）能够减少够减少ASM面积面积，但不能减轻抗原诱发的成肌纤维细，但不能减轻抗原诱发的成肌纤维细胞增生胞增生。lKelly进一步研究发现，布地奈德进一步研究发现，布地奈德/福莫特罗福莫特罗（400/12 g BD）既能显著减少既能显著减少ASM面积，也能减少成肌纤维面积，也能减少成肌纤维细胞数量，提示细胞数量，提示ICS/LABA有更强的抗炎和抗重构的作有更强的抗炎和抗重构的作用用。Kelly M M,et al.Effects of budesonide and for
20、moterol on allergen-induced airway responses,inflammation,and airway remodeling in asthma.J Allergy Clin Immuno l 2010;125:349-56l糖胺聚糖（糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特别是透明质酸（）特别是透明质酸（HA）可调）可调节组织伸缩性、细胞运动和炎症反应。哮喘患者节组织伸缩性、细胞运动和炎症反应。哮喘患者ASM细胞细胞HA代谢异常与代谢异常与气道炎症和重构有关。气道炎症和重构有关。l一项研究分离哮喘患者和正常人的一项研究分离哮喘患者和正常人的
21、ASM细胞，在体外原代培养，予布地细胞，在体外原代培养，予布地奈德、福莫特罗或二者的联合制剂，以及特异性受体拮抗剂进行干预，奈德、福莫特罗或二者的联合制剂，以及特异性受体拮抗剂进行干预，用用 3 H-糖胺聚糖掺和法测定糖胺聚糖掺和法测定GAG分泌和沉积，分泌和沉积，EILSA的电泳法测定特定的电泳法测定特定的的GAG，PCR法、免疫印迹法测定法、免疫印迹法测定HA 合成酶、合成酶、HA分解酶和分解酶和HA受体受体 CD44表达水平表达水平。l结果发现对哮喘患者结果发现对哮喘患者ASMC，布地奈德和福莫特罗显著抑制总，布地奈德和福莫特罗显著抑制总GAG的分的分泌和沉积，但可刺激大分子泌和沉积，但
22、可刺激大分子HA的分泌和沉积，与诱导的分泌和沉积，与诱导HAS-1 mRNA 和和蛋白质表达增加，降低蛋白质表达增加，降低HYAL-1表达有关。此外，药物干预还可诱导哮喘表达有关。此外，药物干预还可诱导哮喘患者患者ASMC表达表达CD44 受体。结果表明受体。结果表明ICS/LABA联合干预可阻止联合干预可阻止HA的的病理性降解，降低哮喘患者病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎症反应能力。的促炎症反应能力。Eleni Papakonstantinou,et al.Steroids and 2 agonists regulate hyaluronan metabolism in asthmat
23、ic airway smooth muscle cells.AJRCMB Published on August 3,2012布地奈德和福莫特罗抑制正常人和哮喘患者布地奈德和福莫特罗抑制正常人和哮喘患者ASMC总总GAG的分泌和沉积的分泌和沉积钙通道抑制剂（methoxyverapamil，gallopamil）：Gallopamil（加洛帕米）可使线粒体体积减小，导致ASM增殖受抑。气道重构临床意义和干预措施哮喘患者予布地奈德/福莫特罗160/4.Acta Pharmacol Sin 2011;32(1):126-32.Pediatrics and Neonatology(2012)53,2
24、35-244Castro：AIR II研究C：TNF-+Sim.抗视网膜母细胞瘤（anti-Rb）抗体染色。新发现的针对气道重构的药理干预措施Manso et al.50个哮喘患者随机予布地奈德/福莫特罗（200/6 g,2吸 BID）或布地奈德（200g,2吸 BID）治疗24周。虽然一般认为气道重构是不可逆的，但确有证据显示现有的治疗（ICS、ICS/LABA、LTRA、LAMA、生物治疗等）能在一定程度上影响气道重构。2011;39:10-22两个临床试验未证实辛伐他汀和阿托伐他汀对过敏性哮喘具有抗炎和改善肺功能的作用。根据半峰宽原则测量气道口径(A)CT图像。在气道壁的内和外界可见射线
25、。结果表明ICS/LABA联合干预可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎症反应能力。Manso et al.ET-1 受体拮抗剂（sitaxentan）：ASM上ET-1表达增加与气道阻塞强烈相关。Q WU,Y,et al.研究发现OVA致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化生、粘液腺高分泌。在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性。lBurgess 等发现，在体外模型，单用等发现，在体外模型，单用ICS或或LABA均不能抑制均不能抑制TGF-刺激的刺激的ECM蛋白质和细胞因子释放。而近期的一项体外实蛋白质和细胞因子释放。而近期的一项体外实验发现，验发现，ICS联合联合LABA对人类成纤
26、维细胞产生过多的基质蛋白的对人类成纤维细胞产生过多的基质蛋白的抑制作用强于单用抑制作用强于单用ICS或或LABA。l一项平行对照随即双盲临床试验中，哮喘患者用布地奈德一项平行对照随即双盲临床试验中，哮喘患者用布地奈德/福莫特福莫特罗罗200/6 g BID 加按需使用，或布地奈德加按需使用，或布地奈德/福莫特罗福莫特罗400/12 g BID，均可显著减少，均可显著减少RMB厚度，二组间无显著差异厚度，二组间无显著差异。lICS/LABA联合治疗对气道重构的作用优于联合治疗对气道重构的作用优于ICS，除二者有协同抗，除二者有协同抗炎作用外，炎作用外，LABA解除反复的支气管收缩，去除机械性应力
27、刺激解除反复的支气管收缩，去除机械性应力刺激ASM增生肥厚以及胶原沉积可能是另外一种解释。增生肥厚以及胶原沉积可能是另外一种解释。Pavord ID,et al.Airway in-flammation in patient s with asthma with high-fixed or low-fixed plus as-needed bu-desonide/formoterol.J Allergy Clin Immu nol 2009;123:1083-9l50个哮喘患者随机予布地奈德个哮喘患者随机予布地奈德/福莫特罗（福莫特罗（200/6 g,2吸吸 BID）或布地奈德）或布地奈德（2
28、00g,2吸吸 BID）治疗）治疗24周。周。l与单用布地奈德比较，布地奈德与单用布地奈德比较，布地奈德/福莫特罗组（福莫特罗组（1）诱导痰嗜酸粒细胞降低和）诱导痰嗜酸粒细胞降低和FEV1改善更明显；（改善更明显；（2）WA/BSA、WA%和壁厚度和壁厚度/BSA平方根的降低以及平方根的降低以及Ai/BSA的的增加更明显。增加更明显。Ai,支气管腔面积支气管腔面积;BSA,体表面积体表面积;T,壁厚度壁厚度;WA,气道壁面积气道壁面积Makoti Hoshina and Junichi.Effects of budesonide/formoterol combination therapy v
29、ersus budesonide alone on airway dimensions in asthma Respirology(2012)17,639646l在布地奈德在布地奈德/福莫特罗组，福莫特罗组，WA%的改变与诱导痰嗜酸粒细胞和的改变与诱导痰嗜酸粒细胞和FEV1显著相关显著相关（r=0.84，0.64）。）。l结论：无论是对气道炎症还是气道壁增厚，布地奈德结论：无论是对气道炎症还是气道壁增厚，布地奈德/福莫特罗的作用均显著强于布地福莫特罗的作用均显著强于布地奈德，提示布地奈德奈德，提示布地奈德/福莫特罗对哮喘气道炎症和重构的进展性特征可能有修饰作用。福莫特罗对哮喘气道炎症和重构的进
30、展性特征可能有修饰作用。l纳入纳入30个哮喘患者和个哮喘患者和30个正常对照。哮喘患者予布地奈德个正常对照。哮喘患者予布地奈德/福福莫特罗莫特罗160/4.5 g BID治疗治疗1年。采用年。采用HRCT评价气道重构，测评价气道重构，测定诱导痰炎性细胞、细胞因子和生长因子的水平。定诱导痰炎性细胞、细胞因子和生长因子的水平。l予布地奈德予布地奈德/福莫特罗治疗后，哮喘患者症状和肺功能显著改善。福莫特罗治疗后，哮喘患者症状和肺功能显著改善。HRCT显示显示WT 和和 WA%降低。诱导痰降低。诱导痰MMP-9,TIMP-1 和和TGF-1表达水平降低表达水平降低。WT 和和WA%与诱导痰细胞因子、生
31、长因子与诱导痰细胞因子、生长因子和炎性细胞数量正相关，与和炎性细胞数量正相关，与FEV1/FVC和和FEV1%负相关。负相关。l研究结果提示布地奈德研究结果提示布地奈德/福莫特罗能够影响哮喘患者的气道炎症福莫特罗能够影响哮喘患者的气道炎症和重构过程。和重构过程。Wang K,Liu CT,Wu YH,et al.Effects of formoterol-budesonide on airway remodeling in patients with moderate asthma.Acta Pharmacol Sin 2011;32(1):126-32.lHRCT在在5个水平上评估气道重个水
32、平上评估气道重构，采用指标包括管腔面积构，采用指标包括管腔面积（LA）、气道总面积（）、气道总面积（TA）、）、管腔短轴（管腔短轴（LSD）、总气道短）、总气道短轴（轴（TSD）、气道壁面积（）、气道壁面积（WA）和气道壁厚度（和气道壁厚度（WT）lWA=TA-LAlWT=TSD-LSD/2lWA%=WA/TA100%lWT/D=WT/TSDHRCT 测定气道口径测定气道口径lHenderson在小鼠哮喘模型中发现孟鲁司特可降低气在小鼠哮喘模型中发现孟鲁司特可降低气道嗜酸粒细胞浸润、杯状细胞化生，逆转道嗜酸粒细胞浸润、杯状细胞化生，逆转ASM体积增体积增加和上皮下胶原沉积加和上皮下胶原沉积。l
33、Muz在小鼠模型中也有类似发现，且发现孟鲁司特可在小鼠模型中也有类似发现，且发现孟鲁司特可显著减轻气道上皮脱落。显著减轻气道上皮脱落。Hende rson WR Jr,et al.Reversal of allergen-induced air-way remo deling by CysLT1 receptor blockade.Am J Respir Crit Care M ed 2006;173:7 18-28Muz MH,et al.The effect s of low dose leukotriene receptor antagonist therapy on airway re
34、modeling and cysteinyl leukotriene expression in a mouse asthma model.Exp Mol Med 2006;38:109-18.Reversal of Allergen-Induced Airway Remodeling by CysLT1 Receptor Blockade.Am J Respir Crit Care Med 2006-小鼠模型试验 MK=孟鲁司特;DEX=地塞米松；OVA=卵清蛋白Day 73Day 163上皮下纤维化上皮下纤维化(04+)SalineOVA/saline01234气道平滑肌厚度气道平滑肌厚度
35、(m)OVASaline/salineOVA/MKOVA/DEXOVA/MK+DEX051525301020p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)(n=4)(n=4)(n=7)(n=6)(n=8)(n=6)(n=4)LTRA抑制变应原诱导的气道重构抑制变应原诱导的气道重构Margaret M.Kelly et al.Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts Follo
36、wing Low-Dose Allergen Challenge.Chest 2006;130;741-75320名轻度哮喘患者分别分入安慰剂组，孟鲁司特组，进行8周的治疗，对比治疗前后患者在LDAC（低剂量变应原激发）后气道肌成纤维细胞的减少情况孟鲁司特安慰剂lOVA致敏的致敏的BALB/c小鼠以特异性白三烯受体小鼠以特异性白三烯受体D4拮抗剂拮抗剂 MK-679、强的松或安慰剂处理、强的松或安慰剂处理1527天。天。l研究发现研究发现OVA致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化生、粘液腺高分泌。生、粘液腺高分泌。MK-679抑制炎症反应的活性不如强抑制
37、炎症反应的活性不如强的松，但对上皮下纤维化和气道成肌纤维细胞反应的抑制的松，但对上皮下纤维化和气道成肌纤维细胞反应的抑制比强的松更明显。比强的松更明显。lBALF中的中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低在治疗后相应降低。Chia-Hsiu Hsu et al.Effect of Selective Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonists on Airway Inflammation and Matrix Metalloproteinase Expression in a Mouse A
38、sthmaModel.Pediatrics and Neonatology(2012)53,235-244气道重构临床意义和干预措施Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma.一项研究分离哮喘患者和正常人的ASM细胞，在体外原代培养，予布地奈德、福莫特罗或二者的联合制剂，以及特异性受体拮抗剂进行干预，用 3 H-糖胺聚糖掺和法测定GAG分泌和沉积，EILSA的电泳法测定特定的GAG，PCR法、免疫印迹法测定HA 合成酶、HA分解酶和HA受体 CD44表达水平。（2）WA/BSA、
39、WA%和壁厚度/BSA平方根的降低以及Ai/BSA的增加更明显。以 ET-1 通路为靶向的治疗有可能为激素抵抗性或不可逆气道阻塞的哮喘患者提供新的治疗选择。呼出气冷凝液（EBC）ASM体积增加、收缩力增强是AHR的主要原因，另一种解释是ASM细胞缩短的最大速率增加。J Allergy Clin Immu nol 2009;123:1083-9以 ET-1 通路为靶向的治疗有可能为激素抵抗性或不可逆气道阻塞的哮喘患者提供新的治疗选择。Am J Respir Crit Care Med.氟替卡松治疗12月之后RBM 增厚有所改善，而2/3 AHR的改善与气道重构指标的改善相关,提示气道重构对AHR
40、的影响大于气道炎症。哮喘急性发作增加/加重C：TNF-+Sim.BALF中的MMP-2、-9浓度随气道重构的程度成比例增高，在治疗后相应降低。J Allergy Clin Immuno l 2010;125:349-56结论：无论是对气道炎症还是气道壁增厚，布地奈德/福莫特罗的作用均显著强于布地奈德，提示布地奈德/福莫特罗对哮喘气道炎症和重构的进展性特征可能有修饰作用。研究结果提示布地奈德/福莫特罗能够影响哮喘患者的气道炎症和重构过程。Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Bronchial Ther moplasty in Patients
41、with Moderate-to-severe Persistent Asthma.Remodeling in asthma JACI 2011各组ASMCs增殖水平和凋亡率的比较Tab 1 Cell proliferation and apoptosis in ASMCs in three groups(xsn=8)氟替卡松治疗12月之后RBM 增厚有所改善，而2/3 AHR的改善与气道重构指标的改善相关,提示气道重构对AHR的影响大于气道炎症。Am J Respir Crit Care Med.气道平滑肌层增厚（粗箭头）气道平滑肌层增厚（粗箭头）胶原沉积胶原沉积(细箭头细箭头)、杯状细胞（
42、粗箭头）、杯状细胞（粗箭头）A：对照组；：对照组；B：OVA组；组；C：强的松组；：强的松组；D：MK组组选择性选择性CysLT受体拮抗剂和糖受体拮抗剂和糖皮质激素对气道周围胶原沉积皮质激素对气道周围胶原沉积的影响的影响BALF MMP-9 和和 MMP-2 水平水平l在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性。在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性。l在慢性哮喘模型，噻托溴铵显著减少平滑肌增厚和气在慢性哮喘模型，噻托溴铵显著减少平滑肌增厚和气道周围胶原沉积，抑制炎性细胞浸润和道周围胶原沉积，抑制炎性细胞浸润和Th2细胞因子细胞因子产生。噻托溴铵可抑制产生。噻托溴铵可抑制M3受体表达，上调受体表达，上调M
43、2受体表受体表达。达。Ji Young Kang,et al.Effect of tiotropium bromide on airway remodeling in a chronic asthma model.Ann Allergy Asthma Immunol 109(2012)2935噻托溴铵对噻托溴铵对BALF细胞总数和分类细胞计数的影响细胞总数和分类细胞计数的影响慢性哮喘模型噻托溴铵对气道平滑肌面积的影响慢性哮喘模型噻托溴铵对气道平滑肌面积的影响l参与气道重构的介质可能包括参与气道重构的介质可能包括 TGF-、VEGF、ADAM-33、MMP-9和和 Th2 细胞因子（细胞因子（I
44、L-5,IL-13,IL-4,和和 IL-9)。近期发现的其他介质包括。近期发现的其他介质包括 LIGHT(TNFSF14)、TNF-以及以及bFGF。这些。这些炎性细胞炎性细胞和介质有可能成为生物治疗的靶点和介质有可能成为生物治疗的靶点Adrian Shifren,et al.Mechanisms of Remodeling in Asthmatic Airways.J Allergy(Cairo).2012;2012:316049.C：TNF-+Sim.WT 和WA%与诱导痰细胞因子、生长因子和炎性细胞数量正相关，与FEV1/FVC和FEV1%负相关。（2）WA/BSA、WA%和壁厚度/B
45、SA平方根的降低以及Ai/BSA的增加更明显。数个临床试验证实大剂量ICS能够降低VEGF表达，减少上皮下血管数量。结果表明ICS/LABA联合干预可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎症反应能力。ASM体积增加、收缩力增强是AHR的主要原因，另一种解释是ASM细胞缩短的最大速率增加。Kelly et al.WT=TSD-LSD/2研究发现OVA致敏引起明显的炎性细胞浸润、杯状细胞化生、粘液腺高分泌。Makoti Hoshina and Junichi.气道重构临床意义和干预措施虽然一般认为气道重构是不可逆的，但确有证据显示现有的治疗（ICS、ICS/LABA、LTRA、LAMA、
46、生物治疗等）能在一定程度上影响气道重构。哮喘急性发作增加/加重气道平滑肌层增厚（粗箭头）Exp Mol Med 2006;38:109-18.生物制剂对哮喘气道重构的作用Chia-Hsiu Hsu et al.EBUS能够探测出支气管壁35层结构Makoti Hoshina and Junichi.生物制剂对哮喘气道重构的作用Montelukast Treatment Attenuates the Increase in MyofibroblastsExp Mol Med 2006;38:109-18.l抗抗IgE抗体（抗体（omalizumab,Xolair）：近期一项小鼠慢性）：近期一项小
47、鼠慢性哮喘模型动物实验显示抗哮喘模型动物实验显示抗IgE治疗可抑制气道炎症，同时治疗可抑制气道炎症，同时改善部分重构指标如肺组织胶原、改善部分重构指标如肺组织胶原、羟脯氨酸羟脯氨酸和平滑肌肌和平滑肌肌动蛋白含量，但不能降低动蛋白含量，但不能降低IL-10、TGF-及激活素及激活素A（activin A）表达。动物和临床试验提示）表达。动物和临床试验提示 抗抗 IgE治疗可治疗可能是干预气道重构的较好的方法，但目前其适应症仅限于能是干预气道重构的较好的方法，但目前其适应症仅限于高高 IgE 的重度过敏性哮喘患者。的重度过敏性哮喘患者。l抗抗 IL-5抗体（抗体（mepolizumab,resli
48、zumab,enralizumab）：）：动物实验提示阻断动物实验提示阻断IL-5有可能通过抑制嗜酸粒细胞分泌有可能通过抑制嗜酸粒细胞分泌TGF-而干预气道重构。而干预气道重构。.l抗抗TNF-（etanercept,infliximab,and golimumab）：虽然早期临床）：虽然早期临床试验显示阻断试验显示阻断 TNF-可减轻气道重构，但总体上这类制剂在哮喘中的疗可减轻气道重构，但总体上这类制剂在哮喘中的疗效不满意，尚需进一步研究效不满意，尚需进一步研究。l抗抗 IL-4 抗体（抗体（pascolizumab和和 Nuvance，后者为，后者为IL-4 受体拮抗剂）：受体拮抗剂）：临
49、床试验多为阴性结果，提示单独阻断临床试验多为阴性结果，提示单独阻断IL-4不足以清除哮喘气道炎症不足以清除哮喘气道炎症 和和重构。重构。lIL-4和和IL-13靶向药物（抗靶向药物（抗 IL4R-抗体抗体AMG-317，重组人，重组人IL-4 a recombinant human IL-4 变异体变异体pitrakinra):同时针对同时针对IL-4 和和IL-13 的的靶向治疗其效果可能由于单独使用抗靶向治疗其效果可能由于单独使用抗IL-4治疗。治疗。l抗抗CD25抗体（抗体（daclizumab）：一项）：一项12周临床试验用周临床试验用daclizumab 治疗治疗115个中重度哮喘患
50、者个中重度哮喘患者，发现，发现FEV1有所改善，白天症状减轻，据报道有有所改善，白天症状减轻，据报道有数种严重不良事件。数种严重不良事件。l其他新的细胞因子疗法，包括抗其他新的细胞因子疗法，包括抗 IL-9 抗体（抗体（Med-528），抗），抗CD23抗体抗体（lumiliximab）和抗）和抗 TSLP抗体（抗体（AMG 157）正在进行临床试验。）正在进行临床试验。lc-kit/PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂（受体酪氨酸激酶抑制剂（imastinib）:在小鼠哮喘模型，在小鼠哮喘模型，imatinib可减少支气管周围胶原沉积和平滑肌增厚可减少支气管周围胶原沉积和平滑肌增厚。一项小样本临床。
