1、磷霉素钠“时间差冲击疗 法”在抗重症感染中的临床应用 细菌耐药的现状 40年代 纯化获得青霉素 60年代研制成 第一代头孢菌素 各种?-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床 真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多 研制开发对抗耐药菌的新药（如酶抑制剂）细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大 几十年来 抗生素的进 一步开发 VRE MRSA AmpC ESBLs ESBLs的基本概念?ESBLs 是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写（超广谱-内酰胺酶）。?ESBLs革兰阴性需氧菌产生?多为质粒介导?灭活青霉素类，头孢菌素类，单环-内酰
2、胺 类。?一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制?通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。?代表菌株主要为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌。ESBLs的代表菌株?大肠埃希菌(主要)?克雷伯肺炎杆菌(主要)?嗜麦芽假单胞菌?鲍曼不动杆菌?铜绿假单胞菌 ESBL基因型已经发现150多种，TEM 65种 SHV 38种；OXA 15种；CTX-M 23种；其他型 10种 染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)?产生机制AmpC基因突变而产生，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶。?接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10100倍）,去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平。?常见菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、
3、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。?革兰阴性杆菌染色体介导的、由 AmpC 基因编码所产生 的头孢菌素酶，是Bush-I 型酶的代表酶。AmpC酶的特点 1.多在抗生素治疗特别是应用三代头孢菌素的过程中诱导 产生。2.克拉维酸是AmpC酶的强诱导剂；所有 内酰胺酶抑制 剂均不能抑制AmpC酶。3.产AmpC酶的突变株不仅对三代头孢耐药，而且对酶抑 制剂复合制剂也耐药。4.目前约有30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高 产AmpC酶。SSBL的特点?SSBL（Super Spectrum Beta Lactamases）即 超超广谱-内酰胺酶。?既产
4、ESBL，又产AmpC酶，如铜绿假单胞菌、阴 沟肠杆菌。?SSBL 代表了目前细菌耐药新趋势多重耐 药菌的出现，一株耐药菌能产多种 -内酰胺酶,造成广泛的耐药。?碳青霉烯类抗生素是对付SSBL唯一的药物。近年来出现的多重耐药球菌近年来出现的多重耐药球菌?耐甲氧西林金葡球菌MRSA?耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE?耐万古肠球菌VRE?耐青霉素肺炎链球菌PRSP?耐万古金葡菌VRSA(中国尚未发现)新兴耐药病原菌 革兰阳性菌?耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)?肠球菌?耐万古霉素肠球菌(VRE)?耐万古金葡球菌（VRSA）?耐青霉素链球菌?艰难梭菌 革兰阴性杆菌?超广谱-内酰胺酶(ESBLs)?肺炎
5、克雷白杆菌?大肠埃希杆菌?产 I 型酶(AmpC)?绿脓杆菌?肠杆菌属(阴沟、产气)?鲍曼不动杆菌 ESBLs 的数量种类在上升 AmpC 日益增多 MRSA、VRE 逐渐增多 革兰阴性杆菌?肠杆菌科?非发酵菌群?弧菌科?其他 埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 窄食单胞菌属：嗜麦芽假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产
6、碱 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 特点特点:引起院内感染 免疫缺陷病人感染免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药多重耐药 临床疗效差临床疗效差 可选择的有效抗生素少可选择的有效抗生素少 ESBLs AmpC 革兰阳性球菌革兰阳性球菌 微球菌科 常见：葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见：肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球（VRE）金葡菌（MRSA）表葡菌 凝固酶阴性(CoNS)葡萄球菌 溶血葡萄球菌 柠檬色葡萄球菌 A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌、D群链球菌 新兴耐药病原菌群现有治疗方案：?MRSA?VRE?ESBLS?AmpC 磷霉素钠“时间
7、差冲击疗法”可选高敏药物极少:糖肽类万古霉素、替考拉宁。（此类药物肾毒性较大）奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺（国内市场尚未上市）。可选高敏药物较少：碳青霉烯类 亚胺培南、美罗、帕尼头霉素类、四代头孢（此类药物价格大多昂贵）磷霉素临床应用研究进展磷霉素临床应用研究进展 近年来，磷霉素的基础与应用研究都得了一些进展：1.阐明了磷霉素影响细菌生物合成的作用机制。2.对其抗菌活性有进一步认识，尤其与其它许多抗菌药物联合应用有着极强的协同 作用。3.具有其它新的生物活性。4.提出新的使用方法。在抗生素联用中 有着“独树一帜”的协同作用 在抗感染治疗中，最棘手的问题莫过于细菌的耐药性，而磷霉素钠“时间差冲击
8、疗法”可使磷霉素钠自身和被协同的抗菌药物的抗菌活性增加数倍至数十倍，可协同的抗菌药物涉及门类包括：内酰胺类、氨基糖甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类（相比之下远比内酰胺酶抑制剂增效范围更广），这为临床抗耐药菌株感染增添了更多的选择。磷霉素钠磷霉素钠“时间差攻击疗法时间差攻击疗法”日本学者长谷川等根据细菌的体外实验结果和临床实际的疗效，发现联合用药的给药顺序和间隔时间，对抗菌作用有重要的影响，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔1h，效果最好，因而首先提出所谓“时间差攻击疗法”。即先给磷霉素,1h 后再给联用抗菌药物，对细菌杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也最长,为抗耐药菌引
9、起的重症感染的又增添了一个新的治疗手段。常用抗生素的作用靶位常用抗生素的作用靶位 作用部位 抗生素类别?细菌细胞壁合成 -内酰胺类、万古、磷霉素?细菌细胞膜通透性 两性B、多粘B、制霉菌素、吡咯 类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽?细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、链阳菌素类、恶唑酮类?细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素?细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶 作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成第一步抑制细胞壁合成第一步?磷霉素：抑制细胞壁粘肽合成第一步 磷霉素的化学结构与细
10、胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸转移酶的底物（烯醇式丙酮酸 PEP）相似，因此对细菌细胞壁的基质 肽聚糖合成的催化酶（PEP转移酶）有竞争性抑制作用，从而阻断细菌细胞壁的早期合成，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，导致细菌死亡。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成第二步抑制细胞壁合成第二步?万古霉素：主要抑制细胞壁粘肽合成第二步与粘肽的侧链形成复合物，抑制细菌细胞壁的蛋白合成制细菌细胞壁的蛋白合成,对细菌胞浆对细菌胞浆中RNA的合成也具有抑制作用。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成第三步?_内酰胺类抗生
11、素 抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形成坚韧的细胞壁。?抑制内肽酶中隔细胞壁合成，丝状体，如氨苄西林?抑制糖苷酶外周细胞壁合成，不能伸长。如阿莫西林。磷霉素的抗菌谱磷霉素的抗菌谱 磷霉素对磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌均有抑制均有抑制作用。对作用。对耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。有抗菌作用。磷霉素钠药物动力学 磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合，因此易进入各种组织和体液内，在体内分布广泛。以肾组织浓度最高，其次为心、肺、肝脏等
12、。在胎儿血循环中的浓度相当于母体血药浓度的 7080，在胆汁、乳汁、骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的20、7、728、11。可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过血脑屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓度可达到血药浓度的60。与其它许多抗菌药物与其它许多抗菌药物 联合应用有着极强的协同作用 正因为磷霉素作用于细菌细胞壁合成的不同(早期)阶段，磷霉素与其它抗菌药物之间具有极强的协同作用(包括-内酰胺类抗生素 )，协同程度以协同指数（FIC）表示，指数越小表示协同程度越高。联合用药可能出现的四种效果联合用药可能出现的四种效果?联合用药的效果 协同作用（增强）：1+2 3 相加作用：1+
13、2=3 无关作用：1+2=2 拮抗作用：1+2 2 联合用药目的 FIC指数计算与判断标准 FIC指数MIC甲药联用/MIC甲药单用 MIC乙药联用/MIC乙药单用 FIC 指数0.5 协同作用 FIC 指数 0.51 相加作用 FIC 指数12 无关作用 FIC 指数2 拮抗作用 联合用药目的 磷霉素与其它抗菌药物对多耐药铜绿假单孢菌的协同作用 药物名称 MIC（mg/L）协同指数 药物名称 MIC（mg/L）协同指数 哌拉西林 FOM 60012.5 0.27 地贝卡星 FOM 60050.0 0.14 PIPC 12.53.13 DKB 6.250.39 磺苄西林 FOM 60050.0
14、 0.14 妥布霉素 FOM 6001.25 0.09 SBPC 1006.25 TOB 6.250.39 头孢哌酮 FOM 6006.25 0.04 庆大霉素 FOM 6001.56 0.03 CPZ 1003.13 GM 6.250.2 头孢噻肟 FOM 6003.13 0.05 阿米卡星 FOM 6001.36 0.06 CTX 25.00.39 AMK 2.50.78 头孢甲肟 FOM 60012.5 0.04 诺氟沙星 FOM 60012.5 0.06 CMX 50.00.78 NFLX 1003.13 头孢匹胺 FOM 6000.78 0.13 氧氟沙星 FOM 6000.78 0
15、.03 CPM 12.51.56 OFLX 25.00.78（32倍）头孢他啶 FOM 60025.0 0.35 依诺沙星 FOM 60012.5 0.05 CAZ 1.250.39 ENX 2006.25 米诺环素 FOM 6003.13 0.02 洛美沙星 FOM 6001.56 0.01 MONO 25.00.39 LFLX 1000.2 磷霉素与其它抗菌药物对耐甲氧西林金葡菌的协同作用磷霉素与其它抗菌药物对耐甲氧西林金葡菌的协同作用 药物名称 MIC（mg/L）协同指数 药物名称 MIC（mg/L）协同指数 头孢噻啶 FOM 2003.13 0.15 头孢他啶 FOM 20050.0
16、0.1 CER 25.03.13 CAZ 25.00.39 头孢噻吩 FOM 2003.13 0.12 米诺环素 FOM 2001.13 0.15 CET 50.01.56 MINO 25.03.13 头孢克罗 FOM 2006.25 0.38 庆大霉素 FOM 2001.13 0.05 CCL 1003.13 GM 1003.13 头孢孟多 FOM 2006.25 0.38 妥布霉素 FOM 2001.56 0.07 CMD 25.03.13 TOB 25.01.56 头孢美唑 FOM 2006.25 0.05 阿米卡星 FOM 2003.13 0.08 CMZ 1001.56 AMK 25
17、.01.56 头孢替安 FOM 2003.13 012 诺氟沙星 FOM 2000.78 0.04 CTM 1003.13 NFLX 12.50.39 头孢哌酮 FOM 2003.13 0.05 氧氟沙星 FOM 2000.39 0.02 CPZ 501.56 OFLX 12.50.20 左图为阿米卡星浓度为16/ml；右图为阿米卡星（16/ml）与磷霉素 （32/ml）联合 电镜观察：阿米卡星单独以及与磷霉素联合作用于电镜观察：阿米卡星单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166号号菌株)的形态学改变 中国抗生素杂志 2005 第 30 卷 第 4 期 大连医科大学附属第二医院 左图为氧氟沙星浓
18、度为4g/ml；右图为氧氟沙星（4g/ml）与磷霉素 （32/ml）联合 电镜观察：氧氟沙星单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166号菌株)的形态学改变 中国抗生素杂志 2005 第 30 卷 第 4 期 大连医科大学附属第二医院 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY American Society for Microbiology FIG:Morphological changes in sessile cells in a mature biofilm 72 h after treatment with a combination of fosfom
19、ycin and ofloxacin.Panels (Pseudomonas aeruginosa)A,control without drugs;B,control with ofloxacin only at three times the MIC;C,control with fosfomycin D,fosfomycin at three only at three times the times the MIC plus MIC.ofloxacin at three times the MIC;Clin Microbiol Infect Dis.1997 Feb;16(2):159-
20、62.Fosfomycin/ciprofloxacin appeared to be the most effective combination(synergy 15%,addition 80%,indifference 5%),followed by fosfomycin/amikacin(synergy 7.5%,addition 52.5%,indifference 40%),fosfomycin /imipenem (addition 37%,indifference 63%)and fosfomycin/cefta-zidime (addition 20%,indifference
21、 80%).against Pseudomonas aeruginosa：磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”临床应用 在临床实践中,国内外文献报道较多的有用磷霉素+氟氧头孢治疗包括感染在内的难治性呼吸器官感染，磷霉素+头孢他啶治疗肺癌末期患者严重 与铜绿假单胞菌 混合感染,磷霉素 +头孢哌酮/舒巴坦治疗癌症等患者危重感染,均获得满意疗效。摘自:磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用 国外医药抗生素分册2003年1月第24卷第1期?有关血液病伴发严重感染的文献报道：磷霉素+舒普深治疗78名血液病伴有严重细菌感染的患者,磷霉素静脉注射1后,注射舒普深。在可供评价的72名患者中
22、,急性白血病、成髓细胞或成淋巴细胞白血病 43例,恶性淋巴瘤22例,多发性骨髓瘤3例,其他血液病伴有感染 4例。总有效率为72.2%，特殊感染的菌血症有效率为 66.7%,可疑菌血症有效率为 74.5%其他感染有效率为75%。摘自:磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用 国外医药抗生素分册2003年1月第24卷第1期 磷霉素钠“时间差冲击疗法”临床应用 磷霉素钠“最强疗法”临床应用 “最强疗法”(Staggered intensivc chemotherapy）目前 感染日益增多,而且常发生铜绿假单胞菌等多种菌的混合感染,单独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难以奏效,因而日本提出“最强
23、疗法”,即磷霉素+万古霉素+舒普深或者磷霉素+万古霉素+阿贝卡星,疗效优异,未出现不良反应。磷霉素应用研究新进展【J】中国抗生素杂志，1999，24(5)：321 解放军总医院 裴斐，王睿 Chin J Nosocomiol Vol.14 No.11 2004 MIC5 0MIC9 0MIC5 0MIC9 0磷霉素64128816替考拉宁2814磷霉素32128816替考拉宁480.254磷霉素641281616替考拉宁41614金黄色葡萄球菌菌表皮葡萄球菌粪肠球菌药物单用联用磷霉素与替考拉宁单用与联用对革兰阳性球菌的磷霉素与替考拉宁单用与联用对革兰阳性球菌的MIC(g/ml)MIC(g/ml
24、)细菌 广州军区广州总医院曹淑芳广州军区广州总医院曹淑芳 李锐李锐 实用医学杂志2001年第17卷第6期 例数 治愈 显效 进步 无效 例数 治愈 显效 进步 无效吸入性肺炎 601480211慢支继发肺部感染12 8301 11 5501哮喘继发肺部感染94500 10 5311肺癌继发肺部感染7250052120支扩继发肺部感染2100131011合 计 37 21 13 12 37 17 11 54感染病种A 组B 组表：磷霉素与哌啦西林时间差疗法与连续疗法疗效比较（例）磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗老年难治性下呼吸道感染 本研究观察磷霉素与哌啦西林“时间差疗法”治疗难治性下呼吸道感染,
25、疗效明显优于两药连续使用而无时间间隔疗法，有效率分别为91和76。实用医学杂志 2001年 第17卷 第6期：广州军区广州总医院干部内三科 磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”的实施与操作的实施与操作 由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药应严格恪守“时间差冲击疗法”，先给磷霉素钠，60min后再给其它药物。此时杀菌效果最强，抗生素后效应（PAE ）也最长。磷霉素新的生物活性磷霉素新的生物活性 1.能稳定近端肾小管上皮细胞中微粒体膜，抑制 氨基糖甙类和糖肽类药物的蓄积，减轻肾耳毒性
26、，故可减少庆大、阿米卡星 和万古霉素的不良反 应。2.可减少抗癌药物顺铂、阿霉素和烷化剂等药物 引起的血小板减少、骨髓抑制等不良反应。3.可预防环胞素引起的肾损伤和胰岛素细胞受损 伤。磷霉素不良反应 （1）磷霉素不良反应较轻微，主要是胃肠道反应如恶心、纳差、腹泻等。偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。（2）孕妇慎用，美国FDA已将其列为妊娠期B类药物,有明确适应症时可推荐使用。（3）家庭有过敏史的患者或对其他药物过敏的患者慎用。磷霉素钠临床应用注意事项磷霉素钠临床应用注意事项?（1）含 1g 磷霉素钠的本品中含钠离子0.32 g，因此对心脏病、肾功能不全，高血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要注意保持体内钠离子的平衡。（2）快速静滴可出现静脉炎，故应适当控制滴速。（3）肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注给药。（4）已知对磷霉素过敏患者禁用。小小 结结 综上所述磷霉素本身抗菌活性虽然不强，但若合理地与其它的抗菌药物联合使用治疗危重感染和耐药菌感染，不仅提高疗效、缩短疗程、减少或延缓耐药菌的产生，而且由于磷霉素能降低某些抗菌药对人体的肾毒性和耳毒性，减少不良反应的发生。因此磷霉素钠“时间差冲击疗法”对于临床抗耐药菌引起的重症感染不失为一种新的有效方案的选择。
