1、 糖尿病糖尿病（diabetes mellitus)diabetes mellitus)是一组由于是一组由于胰岛素分泌缺陷和胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。质代谢的紊乱。胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药 胰岛素胰岛素 胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用 胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 口服降血糖药口服降血糖药 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。
2、人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的总体积的1%2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有其中最重要的有A和和B细胞。细胞。A细胞占胰岛细细胞占胰岛细胞总数的胞总数的25%，分泌胰高血糖素；，分泌胰高血糖素；B细胞约占细胞约占胰岛细胞总数的胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。，分泌胰岛素。D细胞数细胞数量较少，分泌生长抑素。量较少，分泌生长抑素。胰岛素（胰岛素（insulininsulin）胰岛素是一种酸性蛋白质，分子量胰岛素是一种酸性蛋白质，分子量56KD，含，含51个氨基酸，
3、组成个氨基酸，组成 A和和 B二条多肽链，中间有二条多肽链，中间有两个二硫键两个二硫键 60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。史上作出了巨大贡献。胰岛素（胰岛素（insulininsulin）po无效，须注射给药，一般皮下注无效，须注射给药，一般皮下注射射主要在肝肾被水解灭活主要在肝肾被水解灭活有中、长效制剂有中、长效制剂(均为混悬液均为混悬液)，不，不能能iv(作用时间见表作用时间见表)体内过程体内过程体内过程体内过程 胰岛素在生物学上的作用主要有胰岛
4、素在生物学上的作用主要有 糖代谢糖代谢 脂肪代谢脂肪代谢 蛋白质代谢蛋白质代谢 其他其他药理作用药理作用糖代谢糖代谢 胰岛素能促进全身各个组织，尤其能加速肝细胞和肌胰岛素能促进全身各个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。胰岛素使血糖来源减少，而去路胰岛素使血糖来源减少，而去路增加增加从而降低血糖浓从而降低血糖浓度。度。加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上的葡萄糖载体加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上的葡萄糖载体（Glut-4）转运葡萄糖入细胞内。）转运葡萄糖入细胞内。促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解促进肝脏等器官对葡
5、萄糖的氧化和酵解 促进肝、肌肉等器官的糖原合成促进肝、肌肉等器官的糖原合成 促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸 抑制糖异生抑制糖异生药理作用糖代谢糖代谢 胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（过肾糖阈（180mg/100ml）时，从尿中）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。素依赖性糖尿病。脂肪代谢脂肪代谢 胰岛素可以胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素运送到脂肪
6、细胞贮存。此外，胰岛素还能还能抑制脂肪分解抑制脂肪分解。胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。病变。蛋白质代谢蛋白质代谢 胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解还能抑制蛋白质分解其他其他 促进细胞生长促进细胞生长-Insulin作用于作用于 Insulin样生长因子样
7、生长因子-1受体受体(IGE-1R)+细胞生长细胞生长 心率，心率，心肌收缩力，心肌收缩力，肾血流肾血流 促进促进K K+内流，内流，细胞内细胞内K K+浓度。浓度。InsulinInsulin与其与其R R结合而起作用结合而起作用受体组成：受体组成：一种糖蛋白，一种糖蛋白，2 2个个a-a-亚单位亚单位2 2个个b-b-亚单位亚单位2 2个个a-a-亚单位：亚单位：13KD13KD，在胞外，含，在胞外，含 InsulinInsulin结结合部位合部位2 2个个b-b-亚单位：亚单位：90KD90KD，为跨膜蛋白，胞内部分，为跨膜蛋白，胞内部分内含酪氨酸蛋白激酶内含酪氨酸蛋白激酶(TPK)(T
8、PK)亚单位之间通过亚单位之间通过-S-S-S-S-键连接键连接作用机制作用机制胰胰岛岛素素信信号号转转导导示示意意图图 糖尿病糖尿病 胰岛素的替代疗法是治疗糖尿胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主要用于：病的最合理措施。目前主要用于：胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（I 型）糖尿病人型）糖尿病人 重度非胰岛素依赖型（重度非胰岛素依赖型（II 型）糖尿病人型）糖尿病人 轻、中度糖尿病人并发热、感染、甲状腺轻、中度糖尿病人并发热、感染、甲状腺功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况时创伤等情况时 发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时发生酮症酸中毒
9、或高渗性糖尿病昏迷时临床应用临床应用 细胞内缺钾细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为称为GIKGIK）可促进钾内流，又可减少缺血心肌）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常，增加心肌收缩力。常，增加心肌收缩力。与与ATPATP及辅酶及辅酶A A组成能量合剂组成能量合剂，用于急慢性肝炎、，用于急慢性肝炎、肝硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗。肝硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗。临床应用临床应用过敏反应：过敏反应：牛牛 InsulinInsulin多见，产生多见，产生 I
10、gEIgE抗体所致抗体所致一般：轻微、短暂；偶见过敏性休克一般：轻微、短暂；偶见过敏性休克处理：改用猪处理：改用猪 InsulinInsulin低血糖症低血糖症多为胰岛素过量、未按时按量进餐、或运动过多等诱多为胰岛素过量、未按时按量进餐、或运动过多等诱因所引起。因所引起。轻：摄食或饮糖水；明显：轻：摄食或饮糖水；明显：50GS，2040 ml iv皮下注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩皮下注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩不良反应不良反应胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：即胰岛素耐受性，由于体内拮抗胰岛素物质即胰岛素耐受性，由于体内拮抗胰岛素物质增多、体内生成胰岛素抗体、胰岛素受体数增多、体内生成胰岛素抗体
11、、胰岛素受体数目和亲和力减少等原因引起，此时应加大胰目和亲和力减少等原因引起，此时应加大胰岛素剂量才能维持应有的降血糖效应。岛素剂量才能维持应有的降血糖效应。急性：常因并发感染、创伤、手术、情绪激急性：常因并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致，故应针对性处理不同诱动等应激状态所致，故应针对性处理不同诱因，并在短时间增加胰岛素用量。因，并在短时间增加胰岛素用量。不良反应不良反应胰岛素抵抗胰岛素抵抗慢性耐受性慢性耐受性原因复杂原因复杂 体内生成了胰岛素抗体体内生成了胰岛素抗体 体内拮抗胰岛素物质增多体内拮抗胰岛素物质增多 胰岛素受体的数目和亲和力减少胰岛素受体的数目和亲和力减少 靶细胞膜上
12、的葡萄糖转运系统失常靶细胞膜上的葡萄糖转运系统失常应对原则应对原则 选用抗原性小的制剂选用抗原性小的制剂 避免间断使用胰岛素避免间断使用胰岛素 避免高胰岛素血症和血糖波动避免高胰岛素血症和血糖波动 可能时换用不同种属动物制剂所得的胰岛素或人胰岛素可能时换用不同种属动物制剂所得的胰岛素或人胰岛素制剂选择制剂选择急症急症(酮症酸中毒、糖尿病昏迷酮症酸中毒、糖尿病昏迷)、严、严重感染或大手术前后用短效重感染或大手术前后用短效InsulinInsulin需用需用 InsulinInsulin的一般糖尿病病人先用的一般糖尿病病人先用短效短效 InsulinInsulin，剂量试定后改中效或，剂量试定后改
13、中效或长效长效 InsulinInsulin药物相互作用药物相互作用 噻嗪、速尿可抑制内源性胰岛素的分泌噻嗪、速尿可抑制内源性胰岛素的分泌 糖皮质激素、肾上腺素、糖皮质激素、肾上腺素、受体激动剂能升高受体激动剂能升高血糖，拮抗胰岛素的作用血糖，拮抗胰岛素的作用 受体阻断剂能阻断低血糖时的代偿性血糖升受体阻断剂能阻断低血糖时的代偿性血糖升高反应，有造成严重低血糖的危险，最好不与高反应，有造成严重低血糖的危险，最好不与胰岛素合用胰岛素合用 保泰松可增强胰岛素的作用保泰松可增强胰岛素的作用 大量饮酒会导致应用胰岛素的病人出现严重的大量饮酒会导致应用胰岛素的病人出现严重的低血糖，甚至死亡低血糖，甚至死
14、亡 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类口服降血糖药口服降血糖药第二节 口服降糖药一代一代 二代二代磺酰脲类磺酰脲类体内过程体内过程药理作用药理作用 降血糖作用降血糖作用-直接作用于胰岛直接作用于胰岛B细胞，刺激内源性胰岛素的释放。细胞，刺激内源性胰岛素的释放。-可降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效。可降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效。抗利尿作用抗利尿作用促进抗利尿激素分泌，不降低肾小球滤过率促进抗利尿激素分泌，不降低肾小球滤过率 影响凝血功能影响凝血功能改善血小板功能，防止血小板聚集，改善微循环。改善血小板功能，防止血小板聚集，改善微循环。临床应用临床应用治疗糖尿病治疗糖尿病有一定胰
15、岛功能有一定胰岛功能的非的非Insulin依赖型糖尿依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者病且单用饮食未能控制者对对Insulin耐受者耐受者治疗尿崩症治疗尿崩症氯磺丙脲氯磺丙脲不良反应不良反应 发生率：第一代药（发生率：第一代药（36%）第二代药第二代药（24%）低血糖：低血糖：较较Insulin少见，氯磺丙脲与格列少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生不全者易发生胃肠反应：胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达发生率达30%不良反应不良反应大剂量氯磺丙脲大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜可引起精神错乱
16、、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害，需定期检查肝功能。脏损害，需定期检查肝功能。皮疹、对光过敏皮疹、对光过敏粒细胞粒细胞、血小板、血小板、溶血性贫血等，、溶血性贫血等，应定期检查血象。应定期检查血象。药物相互作用药物相互作用 SU与血浆蛋白结合量与血浆蛋白结合量保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等双香豆素等 SU在肝脏的代谢在肝脏的代谢磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素 SU从肾脏排泄：从肾脏排泄：水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类
17、磺胺类拮抗拮抗SU降糖作用：降糖作用：糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药药物相互作用药物相互作用双胍类双胍类 化学结构化学结构N C NHC NH2NHR1R2NH本类药的基本结构是双胍。本类药的基本结构是双胍。临床应用的有苯乙福明临床应用的有苯乙福明（phenformin,降糖灵），降糖灵），R1为苯乙基，为苯乙基，R2为为H。甲福明。甲福明（metformin,二甲双胍），二甲双胍），R1和和R2均为甲基均为甲基糖尿病人用此药后血糖可明显降低，糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。
18、其作但正常人用后，作用不明显。其作用机理是用机理是n促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取n增加肌肉组织中糖的无氧分解增加肌肉组织中糖的无氧分解n减少葡萄糖在肠道的吸收减少葡萄糖在肠道的吸收n减少肝葡萄糖的生成减少肝葡萄糖的生成n改善胰岛素与其受体的结合，增强改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用胰岛素的作用n拮抗胰高血糖素等的作用。拮抗胰高血糖素等的作用。药理作用药理作用 临床应用临床应用 不良反应不良反应严重的不良反应是严重的不良反应是乳酸性酸血乳酸性酸血症症，甚至发生酮尿，降糖灵的，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达此一反应发生率高达50%，发，发生后死亡率也较高。生后死
19、亡率也较高。用于轻症非胰岛素依赖用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是肥胖性糖尿病，特别是肥胖病人（可降低甘油三酯病人（可降低甘油三酯和胆固醇）。和胆固醇）。不刺激胰岛素分泌，通过增加靶组织对不刺激胰岛素分泌，通过增加靶组织对胰岛素的敏感性而起效的新型口服降糖胰岛素的敏感性而起效的新型口服降糖药。药。不导致低血糖，有降血脂及胆固醇的作不导致低血糖，有降血脂及胆固醇的作用。用。罗格列酮（文迪雅）、环格列酮、吡格罗格列酮（文迪雅）、环格列酮、吡格列酮等。列酮等。胰岛素增敏药胰岛素增敏药药理作用与临床应用药理作用与临床应用 降血糖作用降血糖作用改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症，增加组改善胰岛素抵抗、降
20、低高胰岛素血症，增加组织对胰岛素的敏感性。织对胰岛素的敏感性。纠正脂肪代谢紊乱纠正脂肪代谢紊乱降低血浆游离脂肪酸、甘油三酯，增加降低血浆游离脂肪酸、甘油三酯，增加HDL及及LDL。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 改善高血压改善高血压收缩压收缩压舒张压舒张压 防治血管并发症防治血管并发症抗动脉粥样硬化，减少心血管死亡率；抗动脉粥样硬化，减少心血管死亡率；减轻肾小球的病变，延缓蛋白尿的发生。减轻肾小球的病变，延缓蛋白尿的发生。竞争性和可逆性抑制小肠壁细胞竞争性和可逆性抑制小肠壁细胞-葡萄糖苷葡萄糖苷酶的活性酶的活性，延缓碳水化合物的降解和在消化道，延缓碳水化合物的降解和在消化道的吸收速度，而降低的吸收速度，而降低餐后血糖餐后血糖。不增加胰岛素分泌不增加胰岛素分泌 降血糖作用较弱，适用于轻、中度型糖尿病降血糖作用较弱，适用于轻、中度型糖尿病病人。病人。阿卡波糖、米格列醇等。阿卡波糖、米格列醇等。葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 瑞格列奈（诺和龙）、纳格列奈餐时瑞格列奈（诺和龙）、纳格列奈餐时血糖调节剂血糖调节剂 直接作用于胰岛直接作用于胰岛B细胞，刺激餐后胰岛细胞，刺激餐后胰岛素释放。素释放。其作用强度依赖于血糖浓度，当血糖浓其作用强度依赖于血糖浓度，当血糖浓度下降，其作用减弱。度下降，其作用减弱。其他降血糖药其他降血糖药
