1、具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在重在“评价评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：说明书：“严进严进”、“宽进宽进”一般原则一般原则何谓具体问题具体分析？何谓具体问题具体分析？研究内容（重点）研究内容（重点）研究阶段性研究阶段性试验设计试验设计结果评价结果评价 CASECASE（
2、要素）（要素）CASECASE（评价）（评价）产品的设计思路产品的设计思路分子结构分子结构作用机制、活性特点作用机制、活性特点安全性担忧安全性担忧临床适应症、用药人群临床适应症、用药人群临床用药周期临床用药周期已有相关安全性信息已有相关安全性信息技术、经济可行性等等技术、经济可行性等等一般药理学（一般药理学（General Pharmacology）研）研究究 对主要药效学（对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学（次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）安全药理学（安全药理学（Saf
3、ety Pharmacology）F 中枢神经系统中枢神经系统F 心血管系统心血管系统F 呼吸系统呼吸系统 追加的追加的 补充的补充的 可免做的可免做的一般药理研究的特殊情况一般药理研究的特殊情况药物在体内的处置，药物在体内的处置，ADME的过程及特点的过程及特点吸收吸收（Absorption）分布分布（Distribution）代谢（代谢（Metabolism）排泄排泄（Excretion）药代动力学研究药代动力学研究具体研究项具体研究项目目血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）半衰期（半衰期（t1/2）吸收速率常数（吸收速率常数（Ka）消除速率常数（消除速率常数（Ke）峰
4、浓度（峰浓度（Cmax）达峰时间（达峰时间（Tmax）表观分布容积（表观分布容积（Vd）清除率（清除率（CL）生物利用度（生物利用度（F）主要药代动力学参数主要药代动力学参数一次或一次或24小时内多次给予小时内多次给予动物动物给药途径给药途径阴性对照组阴性对照组判断安全范围判断安全范围急性毒性急性毒性研究研究相关动物相关动物给药途径给药途径剂量剂量毒代动力学毒代动力学阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来分以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入别支持药物进入 期、期、期或期或期临床试验（生期临床试验（生产）产）长期毒性长期毒性研究研究支持临床疗程超过支持临床疗程超过2 周的药物周的
5、药物II 期和期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限的最短给药期限检测指标检测指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量）常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标血液学指标：10项项血液生化学指标血液生化学指标：12项（非啮齿类项（非啮齿类16项）项）尿液分析指标：尿液分析指标：9项（非啮齿类）项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）齿类）组织病理学检查组织病理学检查脏器系数：脏器系数：12项项组织病理学检查组织病理学检查：30项（非啮齿类项（非啮齿类33项）项）恢复期恢复期v鼠伤寒沙
6、门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）试验）阴性及阳性对照阴性及阳性对照S9代谢激活代谢激活 v中国仓鼠肺成纤维细胞（中国仓鼠肺成纤维细胞（CHLCHL）染色体畸变试验）染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活代谢激活v啮齿动物（小鼠）微核试验啮齿动物（小鼠）微核试验阴性及阳性对照阴性及阳性对照遗传毒性（致突变）研究遗传毒性（致突变）研究v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性试验试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力雄性生育能力v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性
7、试验试验胚胎毒性和潜在的致畸性胚胎毒性和潜在的致畸性v段段 围产期毒性围产期毒性试验试验子代动物子代动物生殖毒性研究生殖毒性研究致癌性研究致癌性研究 创新药创新药 v 短期致癌试验短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验小鼠肿瘤诱发试验v 长期致癌试验长期致癌试验具有精神神经作用的药物需要提供具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试身体依赖性试Q镇痛药、镇静催眠药镇痛药、镇静催眠药 催促试验催促试验 诱导试验诱导试验自然戒断试验或替代试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验精神依赖性试验自身给药自身给药药物依赖性研究药物依赖性研究生物制品生物制品小分子化合物小分子化合物非临床安全性评价的主要不同非临床安全性评价的主要不同
