1、慢性乙型肝炎的一线治疗选择（优选）慢性乙型肝炎的一线治疗选择（优选）慢性乙型肝炎的一线治疗选择证据分级（取自证据分级（取自GRADE系统）系统）注释注释符号符号证据等级证据等级 高质量证据进一步的研究结果对目前疗效的评估几乎无影响A 中等质量证据进一步的研究结果可能改变目前对疗效的评估B 低或非常低质量证据进一步的研究结果可能对目前的疗效评估产生重要影响。目前的疗效评估均不确定C建议等级建议等级 强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、假设的患者转归及治疗费用1 较弱建议首选方案及价值可变性大，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多21992干
2、扰素干扰素alfa-2b被批准用于被批准用于HBV治疗治疗 2002阿德福韦酯阿德福韦酯 被批准用于被批准用于HBV治疗治疗2005恩替卡韦和聚乙二恩替卡韦和聚乙二醇干扰素被批准醇干扰素被批准用于用于HBV治疗治疗 1998拉米夫定是首个被拉米夫定是首个被批准用于批准用于HBV治疗治疗的核苷类似物的核苷类似物2006替比夫定替比夫定被批准用于被批准用于HBV治疗治疗 现有的抗现有的抗HBV治疗治疗2008替诺福韦替诺福韦被批准用于被批准用于HBV治疗治疗治疗目标治疗目标通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、末期肝病、HCC及死亡来改善
3、生活质量和生存率及死亡来改善生活质量和生存率EASL治疗目标治疗目标为达到治疗目标为达到治疗目标 持续抑制持续抑制HBV复制复制（B1）慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化和和HCC的危险的危险 无肝硬化患者无肝硬化患者 肝硬化患者亦有可能，但程度较轻肝硬化患者亦有可能，但程度较轻EASL治疗适应证治疗适应证HBeAg阳性和阴性患者相同阳性和阴性患者相同基于三个标准进行基于三个标准进行联合联合评价评价 HBV DNA水平水平2000 IU/mL（10,000 cp/mL）和和/或或 血清血清ALT ULN和和 肝组织活检（或非创伤性指标）显示肝组
4、织活检（或非创伤性指标）显示 Metavir A2F2EASL治疗适应证：EASL指南一线治疗原则替比夫定 eAg 阳性若治疗48周时HBV DNA仍检测得到，那么须加用另一种无交叉耐药性的药物以防止耐药发生*Kaplan-Meier分析基于三个标准进行联合评价失代偿性肝硬化患者的治疗替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗96周时HBV DNA检测不到*（ITT）治疗适应证：EASL指南一线治疗原则由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者ALT 2 x ULN且ADV TDF=89%目前尚缺乏上述药物在失代偿性肝硬化患者中的安全性数据
5、HBV DNA 3 x ULN）HBV-DNA log10 IU/ml治疗适应证：治疗适应证：APASL指南指南一线治疗原则一线治疗原则HBeAg阳性阳性ALT 2 x ULN且且 HBV DNA 2,000 IU/mL（HBeAg阴性）阴性）HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）阳性）个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、治疗费用及患者的选择治疗费用及患者的选择APASL Consensus Statement.Hepatol Int 2008;2:2
6、63-283.治疗适应证：治疗适应证：EASL指南指南一线治疗原则一线治疗原则HBeAg阳性阳性HBV DNA 2,000 IU/mL 和和/或血清或血清 ALT ULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标肝组织活检或有效的非创伤性指标应选择最强效且耐药性最理想的药物应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.免疫耐受期的免疫耐受期的HBeA
7、g阳性患者：阳性患者：绝大多数在绝大多数在30岁以下、岁以下、ALT正常、正常、HBV DNA高水平，高水平，且无可疑肝病及肝病家族史且无可疑肝病及肝病家族史 无需立即开始治疗无需立即开始治疗 必须进行随访必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者：轻度慢性乙型肝炎患者：ALT 2ULN，组织学，组织学 A2F2 无需立即开始治疗无需立即开始治疗EASL治疗适应证治疗适应证需要进行随访的患者需要进行随访的患者治疗终点治疗终点治疗：治疗：必须将必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，最好低于降至尽可能低的水平，最好低于实时实时PCR检测的低限（检测的低限（1015 IU/mL）确保抑制病毒复制，以获得生
8、物化学、组织学改确保抑制病毒复制，以获得生物化学、组织学改善，防止发生并发症善，防止发生并发症EASL抗病毒药物、应答及研究结果抗病毒药物、应答及研究结果 干扰素干扰素 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物干扰素（干扰素（IFN）首个被批准用于首个被批准用于CHB治疗的药物治疗的药物 有效抑制有效抑制HBV复制，并诱导肝病缓解复制，并诱导肝病缓解 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素（2005批准）批准）给药方案更加方便给药方案更加方便 治疗治疗1年后的年后的HBeAg血清转换率最高血清转换率最高 疗效有限疗效有限Lok ASF&McMahon DJ.AASLD Practice Guidelines.H
9、epatology 2007;45:507-539.IFN治疗：优点与缺点治疗：优点与缺点优点优点 无耐药性无耐药性 疗程确定疗程确定 应答持久应答持久缺点缺点 不良反应常见不良反应常见 注射给药注射给药 仅少部分患者应答仅少部分患者应答 低病毒载量低病毒载量 高血清高血清ALT水平水平 HBV A/B基因型基因型EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242;Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.口服抗病毒药物的作用口服抗病毒药物的作用 核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首
10、选核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选 与与IFN不同，核苷（酸）类似物口服给药，且几乎不同，核苷（酸）类似物口服给药，且几乎无不良反应无不良反应 但是，第一代核苷类似物治疗有发生耐药的可能但是，第一代核苷类似物治疗有发生耐药的可能Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.现有的口服抗病毒药物现有的口服抗病毒药物拉米夫定拉米夫定OSHNNNH2OOH替比夫定替比夫定OHNNOOOHCH3OHHONHNNNONH2OH恩替卡韦恩替卡韦核苷类核苷类NNNNNH2OPOHOHOCH3NNNNNH2OPOHOHO阿德福韦阿德福韦替诺福韦替诺福韦核苷酸类核苷
11、酸类Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）;Sebivo SPC;Baraclude SPC;Hepsera SPC;Viread SPC.目前治疗结果：目前治疗结果：1年年 HBeAg阳性患者的阳性患者的HBV DNA转阴率转阴率EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 患者比例（患者
12、比例（%）治疗治疗1年时年时目前治疗结果：目前治疗结果：1年年 HBeAg阳性患者的阳性患者的HBe血清转换率血清转换率EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（患者比例（%）治疗治疗1年时年时发生HBe血清转换后延长治疗612（更好）个月EASL 2009:OP#20.失代偿性肝硬化患者的治疗基于三个标准进行联合评价Heathco
13、te J et al.被批准用于HBV治疗低或非常低质量证据治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内无论选择何种药物，均是维持HBV DNA低于实时PCR检测低限的最佳方案失代偿性肝硬化患者应在肝病专科门诊进行治疗治疗适应证：EASL指南一线治疗原则目前治疗结果：1年 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率轻度慢性乙型肝炎患者：上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点替比夫定 eAg 阳性恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年HBV DNA300 copies/mL恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年HBV DNA 3 x ULN）HBV DNA 3 x
14、ULN）HBV DNA 2 x106 IU/mL核苷类似物的选择核苷类似物的选择 选择最强效且耐药基因屏障最高的药物选择最强效且耐药基因屏障最高的药物 替诺福韦或恩替卡韦替诺福韦或恩替卡韦 发生发生HBe血清转换后延长治疗血清转换后延长治疗612（更好）个月（更好）个月 NUC长期治疗长期治疗 适应证：适应证：未发生未发生HBe血清转换的血清转换的HBeAg阳性患者阳性患者 HBeAg阴性患者阴性患者NUC长期治疗长期治疗 无论选择何种药物，均是维持无论选择何种药物，均是维持HBV DNA低于实时低于实时PCR检测低限的最佳方案检测低限的最佳方案 对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗
15、，对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗，目前尚无数据显示其优势目前尚无数据显示其优势 有专家建议初始联合治疗可用于：有专家建议初始联合治疗可用于：高高HBV DNA基线水平患者（发生耐药性的可能大）基线水平患者（发生耐药性的可能大）肝硬化患者（如：发生病毒耐药将危及其生命的患者）肝硬化患者（如：发生病毒耐药将危及其生命的患者）NB:NUC长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年年HBV DNA 3 x ULN）Hepatol Int 2008;2:263-283.ADVTDF,基线
16、,N=90 96周,N=86（+FTC=F）恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年HBV DNA2,000 IU/mL（HBeAg阴性）肝硬化患者亦有可能，但程度较轻TDF TDF=91%24周时病毒抑制的程度影响了第52周时的病毒突破率拉米夫定与替比夫定治疗组联合适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗96周时HBV DNA检测不到*（ITT）恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年年累积耐药发生率累积耐药发生率Tenney DJ et al.Hepatology 2009;49:1-12;Tenney DJ et al.EASL
17、2009:OP#20.年年累积耐药发生率（累积耐药发生率（%）替诺福韦：替诺福韦：HBeAg阳性患者治疗阳性患者治疗96周时周时HBV DNA检测不到检测不到*（ITT）双盲随机双盲随机治疗治疗96周时周时（+FTC=F）TDF TDF=76%ADV TDF=74%开放标记开放标记*（400 copies/mL）TDFTDF.基线基线,N=176 96周周,N=166（+FTC=F）ADVTDF,基线基线,N=90 96周周,N=86（+FTC=F）86%继续继续TDF治疗治疗Heathcote J et al.AASLD 2008:OP#158;Viread Summary of Produ
18、ct Characteristics.患者比例（患者比例（%）治疗时间（周）治疗时间（周）替诺福韦：替诺福韦：HBsAg消失的累计发生率消失的累计发生率*Kaplan-Meier分析分析治疗治疗96周周TDF TDF=6%ADF TDF=6%P=0.672双盲随机双盲随机开放标记开放标记TDFTDFADVTDFHeathcote J et al.AASLD 2008:OP#158.治疗时间（周）治疗时间（周）累计发生率的函数评价累计发生率的函数评价替诺福韦：替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗阴性患者治疗96周时周时HBV DNA检测不到检测不到*（ITT）治疗治疗96周周TDF TDF=91%A
19、DV TDF=89%P=0.672双盲随机双盲随机开放标记开放标记*（400 copies/mL）TDFTDF.基线基线,N=250 96周周,N=234ADVTDF,基线基线,N=125 96周周,N=12289%继续继续TDF治疗治疗Marcellin P et al.AASLD 2008:OP#146.患者比例（患者比例（%）治疗时间（周）治疗时间（周）治疗失败治疗失败 原发无应答原发无应答 部分病毒学应答部分病毒学应答 病毒反跳病毒反跳 HBV耐药耐药EASL替比夫定替比夫定治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎 ：证据：证据 研究设计研究设计关键性试验关键性试验 效果效果 安全性安全性 耐
20、药性耐药性 应答的持续时间应答的持续时间 应答的预测因素应答的预测因素 亚组分析亚组分析证据的质量建议血清中血清中HBV DNA：PCR阴性时间阴性时间HBV DNA：连续的连续的PCR未检测到未检测到100908070605040302010001481216202428323640444852治疗时间（周）治疗时间（周）替比夫定替比夫定 eAg 阴性阴性拉米夫定拉米夫定 eAg 阴性阴性替比夫定替比夫定 eAg 阳性阳性拉米夫定拉米夫定 eAg 阳性阳性百分比24周时病毒抑制的程度影响了第周时病毒抑制的程度影响了第52周时的病毒突破率周时的病毒突破率拉米夫定与拉米夫定与替比夫定治疗组联合替
21、比夫定治疗组联合HBeAg 阳性患者阳性患者患者比例（患者比例（%）第第24周周HBV DNA水平水平HBeAg 阴性患者阴性患者患者比例（患者比例（%）第第24周周HBV DNA水平水平替比夫定替比夫定：EASL 建议建议 替比夫定是一种强效的替比夫定是一种强效的HBV抑制剂，但是由于其较低的耐药抑制剂，但是由于其较低的耐药基因屏障，故在复制基线水平较高及接受治疗基因屏障，故在复制基线水平较高及接受治疗24周后检测到周后检测到HBV DNA（A1）的患者中观察到了较高的耐药发生率。）的患者中观察到了较高的耐药发生率。替比夫定可用于较好的应答预测因素替比夫定可用于较好的应答预测因素（HBV D
22、NA 2106 IU/ml,即大约即大约 107 copies/ml，或基线，或基线6.3 log10），在第），在第24周周时，时，HBV DNA抑制水平低于实时抑制水平低于实时PCR低限。低限。肝硬化的治疗肝硬化的治疗nALT 可能正常可能正常n选择强效且低耐药的选择强效且低耐药的NUC，如：替诺福韦或恩替卡韦，如：替诺福韦或恩替卡韦n若治疗若治疗48周时周时HBV DNA仍检测得到，那么须加用另一仍检测得到，那么须加用另一种无交叉耐药性的药物以防止耐药发生种无交叉耐药性的药物以防止耐药发生EASL失代偿性肝硬化患者的治疗失代偿性肝硬化患者的治疗 失代偿性肝硬化患者应在肝病专科门诊进行治疗
23、失代偿性肝硬化患者应在肝病专科门诊进行治疗 终末期肝病患者应以急诊方式给予治疗终末期肝病患者应以急诊方式给予治疗 应选用强效且耐药性低的应选用强效且耐药性低的NUC（替诺福韦或恩替卡韦）（替诺福韦或恩替卡韦）目前尚缺乏上述药物在失代偿性肝硬化患者中的安全性目前尚缺乏上述药物在失代偿性肝硬化患者中的安全性数据数据EASL需要更多证据的问题需要更多证据的问题234567136912182430月月HBV-DNA log10 IU/ml36PCR缓慢但持续的缓慢但持续的DNA下降下降抗病毒药物抗病毒药物根据根据HBV DNA对强效药物的反应对强效药物的反应来采取抗来采取抗HBV治疗的必要性治疗的必要
24、性TDF TDF=76%终末期肝病患者应以急诊方式给予治疗目前治疗结果：1年 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程聚乙二醇干扰素（2005批准）给药方案更加方便EASL 2009:OP#20.IFN治疗的优点和缺点：EASL Clinical Practice Guidelines.上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；发生HBe血清转换后延长治疗612（更好）个月J Hepatol 2009;50:227-242.对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗，目前尚无数据显示其优势替比夫定治疗慢性乙
25、型肝炎：证据恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年HBV DNA300 copies/mLHeathcote J et al.应选择最强效且耐药性最理想的药物治疗适应证：EASL指南一线治疗原则替比夫定：EASL 建议因此该数据仅有提示作用，应慎重对待Peg-IFN治疗48周轻度慢性乙型肝炎患者：替比夫定可用于较好的应答预测因素（HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）若治疗48周时HBV DNA仍检测得到，那么须加用另一种无交叉耐药性的药物以防止耐药发生基于三个标准进行联合评价治疗治疗48周时周时HBV DNA仍检测得到仍检测得到 是否为是否为HBV DNA抑制不彻底？抑制不彻底？药物的效力不够？药物的效力不够？药物浓度？药物浓度？药代动力学或药效学的差异？药代动力学或药效学的差异？依从性？依从性？出现耐药？出现耐药？
