1、乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗简介肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据肝硬化患者联合治疗策略乙肝病毒感染现状乙肝病毒感染现状20亿 乙肝病毒感染患者3.5亿乙肝病毒携带者75%的患者来自亚洲25-40%的CHB患者进展至 LC或HCCHBsAg 检检出率出率高(8%)中等(2%to 8%)低(2%)Mast EE,et al.MMWR Recomm Rep.2006;55:1-33.Custer B,et al.J Clin Gastroenterol.2004;38(10 suppl):S158-S168.HBsAg阳性率阳性率%Taiwan10.0-13.8Vietna
2、m5.7-10.0China5.3-12.0Africa5.0-19.0Philippines5.0-16.0Thailand4.6-8.0Japan4.4-13.0Indonesia4.0South Korea2.6-5.1India2.4-4.7Russia1.4-8.0US0.2-0.5HBVHBV的发病率的发病率:全球统计数据全球统计数据骆抗先,肝脏,2007,12(1):54-551例慢性乙型肝炎间歇性炎症活动后急性发作。初检时仅G1S0（A）,4年半后已时前期肝硬化（B）病变活跃进展的活动性肝硬化病变活跃进展的活动性肝硬化终末期肝硬化终末期肝硬化活动性肝硬化的早期发生活动性肝硬化的
3、早期发生肝组织由小结节组成，纤维间隔中由大量炎性细胞浸润；融合性坏死区残留许多肝细胞形成的花结；大量胆小管反应广范围的融合性坏死，残留的肝细胞嗜酸性，纤维塌陷和纤维化。肝细胞形成胆管花结，箭头可见肝细胞移行终末期肝病的精确生存率终末期肝病的精确生存率2 项关于终末期肝病精确生存率的临床研究美国研究：慢性乙肝病毒感染的患者1N=379;n=130 例肝硬化患者 评估了肝硬化患者的5年生存率,55%vs 86%与慢性活动性肝炎相比欧洲研究：HBsAg-阳性的肝硬化患者2N=98;n=21 例患者为失代偿性肝硬化评估了失代偿性肝硬化患者的5年生存率,14%vs 84%与代偿性肝硬化相比1.Weiss
4、berg et al.Ann Intern Med.1984;101:613.2.De Jongh et al.Gastroenterology.1992;103:1630.84%vs 14%De Jongh et al.Gastroenterology.1992;103:1630.HBVHBV相关性肝硬化生存率与肝功能代偿与否的相关性相关性肝硬化生存率与肝功能代偿与否的相关性生存率（%）代偿性（n=77）失代偿性（n=21）年抗病毒治疗抗病毒治疗 抑制抑制HBVHBV病毒复制病毒复制 减少肝细胞坏死性炎症减少肝细胞坏死性炎症 改善或维持现有肝功能改善或维持现有肝功能现有的口服抗病毒药物现有的
5、口服抗病毒药物LVDLVDETCETCLdTLdTClevudineClevudineADVADVTDFTDFETVETV环戊烷环戊烷/烯烯Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）;Sebivo SPC;Baraclude SPC;Hepsera SPC;Viread SPC.L-L-核苷核苷无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据据生存率（生存率（%）13245020406010080肝硬化肝硬化1 失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化214%55%79%年年Perrillo et al65
6、%Villeneuve et al01 Weissberg et al,2De Jongh et al拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者:治疗后累计生存率显著提高治疗后累计生存率显著提高 所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4 随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线(n=16)随访随访末末(n=16)P 值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.4 50%的患者桥样纤维化和肝硬化的情况在第5年得到改善4 4年和年和5 5年队列研究中年队列研究中IshakIshak 纤维化
7、评分纤维化评分Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492.0 020204040606080800 01 12 23 34 45 5ADVADV治疗年数治疗年数Ishak 纤维化评分下降 1分 病人的比例5 5年队列年队列4 4 年队列年队列患者患者,%,%17/24(71%)17/24(71%)P P=.005=.005*12/22(55%)12/22(55%)*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗.Chang TT,et al.Hepatol Int 2009;3:116(Abstr
8、act PE119),and poster presentation at APASL 2009.Photomicrograph(Patient 51135)reproduced with the kind permission of Zach Goodman,AFIP,USA.Masson trichome染色染色:蓝色蓝色=瘢痕组织瘢痕组织Stage 6Stage 6Stage 2基基线线第第48周周 第第268周周肝硬化患者联合治疗策略肝硬化患者联合治疗策略2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe 指南指南10APASL11Keeffe
9、 指南指南8Keeffe 指南指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepat
10、ol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.9.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.
11、2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.Sorrell MF,et al.Ann Intern Med 2009;150:104-110.14.中华肝脏病杂志2000年第8卷第6期.15.中华传染病杂志2005.25 中国指南中国指南15西安方案西安方案14代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝硬化抗病毒治疗的策略肝硬化抗病毒治疗的策略 长期治疗1 快速、强效抑制病毒 1 预防耐药发生 1 安全性好，患者耐受 21 EASL 2 APASL肝硬化患者数：106例（73%）(1)中位随访时间：42个月（范围12-76）(
12、2)TaqMan real-time PCR法，LLQ:1.5 log copies/ml(3)HBV DNA较治疗期间最低值升高 1 log，每3个月检测一次(4)INNOLiPA V2检测rtN236T和rtA181V变异(5)与rtA181A混合的病毒群 治疗年(1)病毒学应答 123 4 5 (n=145)(n=134)(n=125)(n=109)(n=72)HBV DNA 35copies/ml(2)86(61%)94(70%)100(79%)96(88%)64(89%)ADV基因型耐药(4)0 0 0 0 0病毒学突破(3)0 0 0 0 0rtA181T(5)1(0.7%)1(0
13、.9%)1(1.3%)0 0LAM耐药患者加用阿德福韦治疗耐药患者加用阿德福韦治疗5年：年：耐药率为耐药率为0%,89%患者能重获持续患者能重获持续病毒学应答病毒学应答 Lampertico,AASLD 2008 abstract 90686%HBeAg(-),73%肝硬化20-30%67%19%048%59%60%70%43%56%55%67%0 0101020203030404050506060707080803 36 69 91212治疗时间（月）治疗时间（月）完全应答率完全应答率*（%）LAM+ADVLAM+ADV组组ETVETV组组初始联合治疗的完全应答率可能更高初始联合治疗的完全应
14、答率可能更高 15549 119 29 94 15 完全应答率定义为完全应答率定义为:HBVDNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和联合治疗组和ETV组中分别有组中分别有34%、37%的肝硬化的肝硬化患者入选患者入选病例数病例数19756Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.肝硬化患者中，肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合治疗较初始联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显单药治疗效果更加明显Yang YD，APSAL 2010HBV DNA LAM耐药率耐药率 HBV DNA LAM耐药率耐药率 2年生存率年生存率 转阴率转阴率 转阴率转阴率治疗治
15、疗12月月 治疗治疗24月月患者比例（%）治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）根据病情程度根据病情程度选择治疗方案选择治疗方案 临床诊断临床诊断？治疗方案治疗方案患者例数患者例数肝硬化肝硬化患者比例患者比例疗程疗程评价指标评价指标结果结果LAM+ADV 初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗21
16、07例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.3.Pan HY,et al.AASLD 2008Abstract 217。4.Lampertico.P,AASLD 2008.Abstract 906各类各类OAV的不良反应比较的不良反应比较 拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定潜在的不良反应潜在的不良反应1-高剂量时的肾高剂量时的肾毒性毒性动物模型中的动物模型中的实体瘤实体瘤-上市后发现的上市后发现的不良反应不良反应1罕见的肌
17、病、罕见的肌病、神经病变、胰神经病变、胰腺炎腺炎5年时年时3%-8%的肾毒性（高的肾毒性（高剂量）剂量）乳酸酸中毒乳酸酸中毒2*磷酸激酶升磷酸激酶升高及肌病高及肌病*在肝功能受损的CHB患者中治疗1年之内发现1.Fontana RJ.Hepatology.2009 May;49(5 Suppl):S185-95.2.Lange CM,AASLD 2009 Abstract 2171.Lange CM,AASLD 2009 Abstract 217CHB中失代偿性肝硬化的治疗中失代偿性肝硬化的治疗 需选用能需选用能 快速抑制病毒且耐药风险低的快速抑制病毒且耐药风险低的NA药物立即进行药物立即进行治疗治疗(II-1)LAM或或ADV可用于初始治疗，推荐可用于初始治疗，推荐联合使用联合使用以减少耐药以减少耐药风险和达到快速病毒抑制风险和达到快速病毒抑制(II-2)ETV在这类人群应为一种适当的治疗，但其肝硬化失代偿在这类人群应为一种适当的治疗，但其肝硬化失代偿患者的患者的安全性安全性和疗效临床数据缺乏和疗效临床数据缺乏(III)Lok ASF,McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology,2007,45(2):507-539.
