1、初治多发性骨髓瘤的治疗初治多发性骨髓瘤的治疗 多发性骨髓瘤的治疗目标多发性骨髓瘤的治疗目标?在过去在过去,MM的治疗很少能够达到的治疗很少能够达到CR;新的治疗手段提高了新的治疗手段提高了CR率率:-高剂量化疗，随后进行高剂量化疗，随后进行ASCT -新药的应用新药的应用 评估评估CR对对TTP/PFS和和OS影响的重要性影响的重要性疑问疑问/顾虑顾虑:-CR是所有患者治疗目的吗是所有患者治疗目的吗?-应该评估哪种水平的缓解，哪种缓解是合适的？应该评估哪种水平的缓解，哪种缓解是合适的？1.San Miguel et al.N Engl J Med 2008;359:906-917 2.Palu
2、mbo et al.Blood 2008;112:3107-3114 3.Facon et al.Lancet 2007;370:1209-1218 4.Hulin et al.JCO 2009;27:3664-3670 5.Waage et al.Blood 2010 Epub 6 May 6.Wijermans et al.IMW 2009(abstract 116)7.Palumbo et al.ASH 2009(abstract 613)8.Rajkumar et al.Lancet Oncol 2010;11:29-37 最佳缓解最佳缓解(CR/nCR/VGPR)和长期预后和长期预后
3、(PFS 和和 OS)明显相关明显相关.CR应该是治疗终点应该是治疗终点van de Velde et al.Haematologica 2007;92:1399-1406 Goldschmidt et al.ASH 2009(abstract 3400)Kyle RA et al.Cancer 2006;106:1958-1966 Harousseau et al.Blood 2008;112:abstract 2778(Poster at ASH 2008)Niesvizky et al.Br J Haematol 2008;143:46-53 Harousseau et al.Haema
4、tologica 2010 Epub 11 May MM治疗目标治疗目标:年轻患者年轻患者Refined“Total Therapy”提高治愈率提高治愈率 老年患者老年患者 Individualized sequential approach 控制疾病控制疾病2010 NCCN MM 治疗模式治疗模式 适合移植患者的初治诱导方案硼替佐米/地塞米松（1类）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1类）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（1类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1类）地塞米松（2B类）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）雷利度胺/地塞米松（1类）沙利度胺/地塞米松（2B类）不适合移植患者
5、的初治诱导方案不适合移植患者的初治诱导方案地塞米松（2B类）雷利度胺/低剂量地塞米松（1类）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）马法兰/强的松（MP）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（1类）马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类）沙利度胺/地塞米松（2B类）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B类）维持治疗方案干扰素（2B类）糖皮质激素（2B类）沙利度胺(1类)+/-强的松（2B类）挽救治疗方案硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B类）硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）环磷酰胺-VAD地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）地塞米
6、松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）大剂量环磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1类）雷利度胺重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）沙利度胺沙利度胺/地塞米松适合移植患者的治疗选择适合移植患者的治疗选择诱导化疗诱导化疗基于硼替佐米基于硼替佐米:硼替佐米硼替佐米/dexVTDPADVTD-PACE(TT3)(VCD)(VRD)干细胞动员干细胞动员高剂量美法仑高剂量美法仑干细胞输注干细胞输注基于基于IMiD:(Thal/dex)TADCTDVTDVTD-PACE(TT3)(Rd)(VRD)常规常规VADCyDexLudwig et al.Oncologist 2010;
7、15:625适合移植患者的治疗选择适合移植患者的治疗选择SCT后后VGPR?是是否否二次移植二次移植?巩固治疗巩固治疗 Thal？VTD？来那度胺来那度胺?巩固治疗巩固治疗:沙利度胺沙利度胺 剂量剂量?持续时间持续时间?联合其它新药联合其它新药?不治疗不治疗Ludwig et al.Oncologist 2010;15:625传统方案移植前后的传统方案移植前后的CR率率*Blad et al.Blood2010;115:3655-63;Blad et al.Haematologica2010;95:702-4;Harousseau et al.ASH 2009(abstract 353);Me
8、llqvist et al.Cancer2008;112:129-35;Rosiol et al,ASH 2009(abstract 130)RegimenPre-ASCTPost-ASCTDex/VAD5%35%Cyclophosphamide/Dex7%32%VBMCP/VBAD10%35%IFM 2005/01GIMEMAHOVON-GMMGPETHEMA/GEMHarousseauVD vs VAD(n=214 vs 210)(ASH 2008,joint ASH/ASCO symposium)CavoVTD vs TD(n=226 vs 234)(IMW 2009;Abstract
9、451)SonneveldPAD vs VAD(n=150 vs 150)(IMW 2009;Abstract 152)RosinolVTD vs VBCMP/VBAD+V vs TD(n=61 vs 58 vs 61)(IMW 2009;Abstract 160)Results post-inductionCR6%vs 1%*21%vs 6%*n/a30%vs 20%vs 6%*CR+nCR15%vs 7%*32%vs 12%*7%vs 2%*n/aVGPR39%vs 16%*62%vs 29%*45%vs 17%*n/aCR+PR82%vs 65%*94%vs 79%*79%vs n/a%
10、*77%vs 70%vs 62%n/a:not available万珂万珂诱导诱导治治疗疗方案可达到方案可达到诱导诱导后高的后高的CR/nCR 率率*significantly different万珂万珂IIIIII期临床试验诱导治疗后疗效期临床试验诱导治疗后疗效万珂万珂IIIIII期临床试验期临床试验ASCTASCT后疗效后疗效IFM 2005/01GIMEMAHOVON-GMMGPETHEMA/GEMHarousseauVD vs VAD(n=212 vs 213)(ASH 2008,joint ASH/ASCO symposium)CavoVTD vs TD(n=226 vs 234)(
11、IMW 2009;Abstract 451)SonneveldPAD vs VAD(n=150 vs 150)(IMW 2009;Abstract 152)RosinolVTD vs VBCMP/VBAD+V vs TD(n=61 vs 58 vs 61)(IMW 2009;Abstract 160)Results post-ASCTCR17%vs 9%*43%vs 23%*n/a48%vs 43%vs 23%CR+nCR37%vs 19%*55%vs 32%*26%vs 14%*n/aVGPR57%vs 38%*76%vs 58%*71%vs 44%*n/aCR+PR84%vs 79%n/a
12、91%vs 79%*n/a万珂诱导治疗方案可达到移植后高的万珂诱导治疗方案可达到移植后高的CR/nCR 和和VGPR 率率*significantly differentn/a:not availableBortezomib-Dex VADPChr 13(by FISH)Deletionn=101n=10347%15%0.0001Normal/NEn=139n=13930%15%0.003 2M 3/13n=63n=6543%15%0.0006t(4;14)and/or(17p)Deletionn=40n=2940%17%0.04Normal/NEN=200n=21337%15%0.0001万
13、珂联合方案可克服万珂联合方案可克服MM高危因素高危因素(VGPR)Harousseau et al.ASH/ASCO Joint symposium at ASH 2008(Oral Presentation)VTD(%)TD(%)Pdel(13)39%12%0.001t(4;14)40%8.5%0.001del(17p)27%00.03Superiority of VTD over TD observed in low-risk and high-risk sub-groups,including patients with del(13),t(4,14)and del(17p)万珂联合方案
14、可克服万珂联合方案可克服MM高危因素高危因素(CR+nCR)Cavo et al.Blood 2008;112:Abstract 158(Oral Presentation)诱导治疗推荐诱导治疗推荐诱导的目的诱导的目的:在移植之前获得高在移植之前获得高CR率率不应再使用不应再使用VAD方案方案诱导方案应至少包括一种新药诱导方案应至少包括一种新药 3药方案优于药方案优于2药联合方案药联合方案 4药方案并不优于药方案并不优于3药联合方案，但需要长期随访药联合方案，但需要长期随访疗程数目疗程数目:短期诱导短期诱导(34 疗程疗程)高危疾病高危疾病 基于硼替佐米的方案仍有效，包括基于硼替佐米的方案仍有
15、效，包括t(4;14)和和 ISS 2-3Ludwig et al.Oncologist 2010;15:625Blade et al.Blood 2010;115:36553663Harousseau et al.ASH 2009(abstract 353);oral presentation新药时代下的移植新药时代下的移植 在新药广泛应用时代，移植的作用是什么？在新药广泛应用时代，移植的作用是什么？ASCT仍是年轻患者的标准治疗方案仍是年轻患者的标准治疗方案 有关移植时间的问题有关移植时间的问题:首次治疗时还是复发时移植首次治疗时还是复发时移植?有关新药联用与第一时间ASCT的研究正在进行
16、中的研究正在进行中 Ludwig et al.Oncologist 2010;15:625Blade et al.Blood 2010;115:36553663万珂万珂+HD-MEL用于用于ASCT前预处理方案前预处理方案 IFM II期试验期试验 Roussel et al.ASCO 2010(abstract 8129);poster Mel Stem cell 200mg/m2 -6 -3 -2 0 +1 +4 +7G-CSFV 1.mg/m2VVVVel+ASCT巩固巩固:Lenalidomide(n=42),thalidomide(n=2)or a second ASCT(n=1)诱
17、导诱导:VAD(54%)Bor-Dex(33%)other(13%)N=53-常规常规HDM预处理，预处理，ASCT后的后的CR+VGPR=4050%；硼替佐米联合；硼替佐米联合MEL有协同作用；有协同作用；联合应用硼替佐米不会增加血液学毒性联合应用硼替佐米不会增加血液学毒性-研究终点：研究终点：ASCT 3个月后缓解率个月后缓解率 研究结果研究结果:ASCT ASCT 后后3 3个月：个月：VGPR VGPR：70%;70%;巩固治疗后：巩固治疗后：VGPR VGPR：83%;83%;中位随访中位随访3131个月，个月，2525例复发，中位例复发，中位PFSPFS未达到未达到,2,2年年PF
18、S 76%PFS 76%；长期长期PFSPFS预后因子：无高危细胞遗传学异常预后因子：无高危细胞遗传学异常(p=0.001),(p=0.001),巩固治疗巩固治疗 (p0.001)(p75岁岁s)基于沙利度胺基于沙利度胺 MPT与与MP相比，相比，CR,ORR,TTP/EFS/PFS 均有改善均有改善 5个个MPT研究中研究中2个获得个获得OS改善改善 某些研究中复发后生存期较短某些研究中复发后生存期较短 年龄很大患者应用可行年龄很大患者应用可行(75岁岁)基于来那度胺基于来那度胺 Rd:与与RD相比，老年患者相比，老年患者OS延长延长1年年 MPR+R 维持治疗与维持治疗与MP相比，相比，C
19、R,ORR,PFS占优占优 MPR 的的PFS并不优于并不优于MPSan Miguel et al.N Engl J Med2008;359:906917Mateos et al.J Clin Oncol2010;28:22592266Palumbo et al.ASH 2009(abstract 128);oral presentationMateos et al.ASH 2009(abstract 3);oral presentationPalumbo et al.Blood2008;112:31073114Faconet al.Lancet2007;370:12091218Hulin e
20、t al.J Clin Oncol2009;27:36643670Waage et al.Blood2010 Epub 6 MayWijermans et al.IMW 2009(abstract 116)Rajkumar et al.Lancet Oncol2010;11:2937Palumbo et al.ASH 2009(abstract 613);oral presentationMP vs MPT:PFS和OS在在5/5研究中研究中,MPT的的PFS和和/或或TTP方面优于方面优于MP。在在2/5研究中研究中,MPT的的OS优于优于MP。硼替佐米作为一线药物的硼替佐米作为一线药物的I
21、IIIII期试验期试验治疗方案治疗方案nCR+PR(%)CR(%)PFS/EFS/TTPOSPPN (3/4级级)停药停药VISTA1VMP vs MP337331713530424 m16.6 m72%59%(3-year)0.003214%34%GIMEMA2VMP vsVMPT2292217884213556%71%(3-year)89%90%(3-year)0.812%4%PETHEMA/GEM3VMP vs VTP1081177881222781%83%(2-year)92%94%(2-year)n/a5%12%不适合移植初诊MM的治疗推荐 含新药含新药3药或药或4药联合方案将逐步取
22、代经典药联合方案将逐步取代经典MP方案；方案；早期选用药物早期选用药物疗效虽然较高，会限制疗效虽然较高，会限制MM复发时的治疗选择复发时的治疗选择；目前尚未确定哪种联合方案是老年初诊目前尚未确定哪种联合方案是老年初诊MM患者最佳诱导方案，研患者最佳诱导方案，研究集中在究集中在VMP、MPR和和MPT上上；标准的治疗需要标准的治疗需要1年左右的时间；年左右的时间；由于由于MM不易根治，维持治疗将会被普遍采纳；维持治疗还需进一不易根治，维持治疗将会被普遍采纳；维持治疗还需进一步临床验证步临床验证;注意注意MM合并症的处理和新药治疗相关合并症的处理和新药治疗相关AE的处理和药物调整。的处理和药物调整
23、。治疗调整建议治疗调整建议自体移植自体移植全剂量化疗全剂量化疗降低剂量化疗降低剂量化疗75 岁岁临床情况较好临床情况较好,正常正常:心脏心脏肺肺肝肝 肾功能肾功能临床情况较好临床情况较好,正常正常:心脏心脏肺肺肝肝 肾功能肾功能临床情况较好临床情况较好,正常正常:心脏心脏肺肺肝肝 肾功能肾功能75 岁岁进一步剂量减少进一步剂量减少地塞米松地塞米松每周每周40 mg 20 mg10 mg美法仑美法仑第第14天天0.25 mg/kg0.18 mg/kg0.13 mg/kg沙利度胺沙利度胺 每天每天200 mg100 mg50 mgPalumbo et al.ASH 2009;oral presen
24、tation during Educational Session 基于硼替佐米治疗的剂量调整基于硼替佐米治疗的剂量调整取决于年龄和共存病取决于年龄和共存病(心脏心脏,肺肺,肾肾,肝肝)75 岁岁硼替佐米硼替佐米1.3 mg/m2 每周每周2次次1.3 mg/m2第一个疗程：每周第一个疗程：每周2次次然后每周然后每周1次次1.3 mg/m2 每周每周1次次如果出现如果出现3/4 级级AE:1.停止治疗停止治疗2.等待毒性恢复到等待毒性恢复到1级级 3.低剂量水平重新开始低剂量水平重新开始Palumbo et al.ASH 2009;oral presentation during Educat
25、ional Session 巩固治疗的目标：巩固治疗的目标：在有限的时间内进行高效的治疗；在有限的时间内进行高效的治疗；提高缓解率提高缓解率/通过后续治疗诱导进一步缓解。通过后续治疗诱导进一步缓解。巩固治疗巩固治疗 硼替佐米和来那度胺早期结果硼替佐米和来那度胺早期结果:巩固治疗可以改善缓解程度巩固治疗可以改善缓解程度巩固治疗的目标和现状巩固治疗的目标和现状维持治疗的目标和现状维持治疗的目标和现状维持治疗的目标：维持治疗的目标：在更长的时间内以低剂量进行治疗；在更长的时间内以低剂量进行治疗；维持已取得的疗效。维持已取得的疗效。维持治疗推荐：维持治疗推荐：沙利度胺：沙利度胺：改善改善 EFS/PF
26、S,在某些研究中能够改善在某些研究中能够改善OS;细胞遗传学异常患者中缺乏疗效细胞遗传学异常患者中缺乏疗效;有关治疗剂量和持续时间的疑问有关治疗剂量和持续时间的疑问 硼替佐米正在研究中硼替佐米正在研究中:可用数据少可用数据少,值得探讨值得探讨限制：神经毒性？限制：神经毒性？来那度胺，试验正在进行中来那度胺，试验正在进行中:缺乏长期结果缺乏长期结果限制：骨髓抑制，肾功能不全限制：骨髓抑制，肾功能不全 结论结论 MM治疗维持高质量缓解的重要性治疗维持高质量缓解的重要性 新药正越来越多的用于新治疗方案中，并能改善预后新药正越来越多的用于新治疗方案中，并能改善预后 未决问题未决问题 需要进行长期随访需要进行长期随访/新的试验新的试验 最佳诱导方案最佳诱导方案 新药广泛使用时代下移植的意义新药广泛使用时代下移植的意义 巩固巩固/维持治疗的作用维持治疗的作用 合适的用药顺序合适的用药顺序 新药在高危疾病中的作用新药在高危疾病中的作用THANKS!
