1、年轻高危弥漫大年轻高危弥漫大B B细胞淋巴瘤治疗选择细胞淋巴瘤治疗选择河北省淋巴瘤诊治中心河北省淋巴瘤诊治中心弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤是最常见的细胞淋巴瘤是最常见的B B淋巴瘤类型淋巴瘤类型LPIS,李小秋教授李小秋教授弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤是一个异质性的疾病细胞淋巴瘤是一个异质性的疾病DLBCLDLBCL的异质性及其个体化治疗的异质性及其个体化治疗 肿瘤本身的因素：肿瘤本身的因素：组织学异质性；组织学异质性；GCB-DLBCL与与ABC-DLBCL 雷那度胺、硼替佐米、伊鲁替尼 遗传学与蛋白表达异常：遗传学与蛋白表达异常：bcl-2、myc、ki-67、bcl-6 DHL淋巴瘤与淋
2、巴瘤与DEL淋巴瘤淋巴瘤肿瘤的部位：乳腺肿瘤的部位：乳腺DLBCLDLBCL、睾丸、睾丸DLBCLDLBCL.宿主的因素：宿主的因素：免疫功能状态：免疫功能状态：淋巴细胞、单核细胞计数及比例；肿瘤微环境；年龄及合并症（心、肺、肝、肾、血糖）；年龄及合并症（心、肺、肝、肾、血糖）；经济、社会因素；经济、社会因素；.患者对治疗的反应：患者对治疗的反应：IPIIPI仍是目前最有价值的临床预后判断指标仍是目前最有价值的临床预后判断指标DLBCLDLBCL基于基于IPIIPI的分层治疗的分层治疗年轻高危年轻高危DLBCLDLBCL患者尚无标准方案患者尚无标准方案 年轻高危年轻高危DLBCL治疗的挑战及前
3、景：治疗的挑战及前景：利妥昔单抗不能完全克服其不良预后；利妥昔单抗不能完全克服其不良预后；患者的良好耐受性，是进一步高强度治疗的前提；患者的良好耐受性，是进一步高强度治疗的前提；提高细胞毒药物的剂量强度提高细胞毒药物的剂量强度/密度；密度；一线自体造血干细胞移植的应用；一线自体造血干细胞移植的应用；中国弥漫大中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南细胞淋巴瘤诊断与治疗指南 目前尚无标准方案；目前尚无标准方案；推荐推荐在在R-CHOP 的基础上增加药物或给药密度以提高疗效；的基础上增加药物或给药密度以提高疗效；对于经治疗后达到完全缓解（对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也）的高危患者，也推
4、荐推荐进行自体进行自体造血干细胞移植（造血干细胞移植（AHSCT）作为巩固治疗。）作为巩固治疗。新药的研发与应用：新药的研发与应用：增加治疗的剂量强度：增加治疗的剂量强度：ACVBP ACVBP vsvs CHOP CHOPIntensive conventional chemotherapy(ACVBP regimen)compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphomaBlood.2003;102:4284-4289EFSOSDFS增加治疗的剂量强度：增加治疗的剂量强度：R-ACVBPR
5、-ACVBP方案方案 1859岁、初治岁、初治DLBCL、aaIPI=1Rcher C,et al.Lancet 2011;378:1858增加治疗的剂量强度：增加治疗的剂量强度：R-ACVBPR-ACVBP方案方案Rcher C,et al.Lancet 2011;378:1858增加治疗的剂量强度：增加治疗的剂量强度：R-ACVBPR-ACVBP方案方案Rcher C,et al.Lancet 2011;378:1858增加治疗的剂量强度：增加治疗的剂量强度：R-ACVBPR-ACVBP方案方案Young Patients With NonGerminal Center B-CellLik
6、e Diffuse Large B-Cell Lymphoma Benefit From Intensified Chemotherapy With ACVBP Plus Rituximab Compared With CHOP Plus Rituximab:Analysis of Data From the Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulte/Lymphoma Study Association Phase III Trial LNH 03-2BJ Clin Oncol 32:3996-4003GCBnon-GCBR-CHOPR-CHOP中加入中加
7、入VP-16VP-16 Cell of Origin Predicts Outcome to Treatment with Etoposide-containing Chemotherapy in Young Patients with High-risk Diffuse Large B-cell LymphomaLeukemia&lymphoma 2014 Nov;:1-18自体造血干细胞一线巩固治疗：自体造血干细胞一线巩固治疗：Survival Benefit of High-Dose Therapy in Poor-Risk Aggressive Non-Hodgkins Lymphom
8、a:Final Analysis of the Prospective LNH872 ProtocolA Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte StudyJ Clin Oncol 18:3025-3030DFSOS自体造血干细胞一线巩固治疗：自体造血干细胞一线巩固治疗：Initial Treatment of Aggressive Lymphoma with High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem-Cell SupportN Engl J Med 2004;350:1287-95.R-ACVBP-auto-P
9、BSCTR-ACVBP-auto-PBSCT在高危在高危DLBCLDLBCL Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA 4 4年年PFSPFS和和OSOS分别为分别为76%(CI:69-81)76%(CI:69-81)和和78%(CI:72-83)78%(CI:72-83)ACVBPACVBP方案中加入利妥昔单抗能使患者获益：方案中加入利妥昔单抗
10、能使患者获益：4 4年年PFSPFS在在R-ACVBPR-ACVBP和和ACVBPACVBP组分别为组分别为74%vs.74%vs.58%(P=0.0005).58%(P=0.0005).4 4年年OSOS在在R-ACVBPR-ACVBP和和ACVBPACVBP组分别为组分别为76%vs.68%76%vs.68%。(P=0.0494).(P=0.0494).Haematologica 2011;96(8):1136-1143泛素-蛋白酶体通路参与细胞内p53,p21,p27,NF-kappa B等蛋白质的降解，在细胞周期调控方面发挥着重要作用。NF-kappa B作为一种重要的转录因子，在肿瘤
11、恶性表型相关基因的活化中发挥着重要的作用：细胞增殖、细胞因子释放、抗凋亡、表面粘附分子改变抑制NF-kappa B的活化可以使细胞对环境压力和细胞毒制剂更为敏感，最终导致细胞的凋亡。泛素-蛋白酶体通路异常与肿瘤新药的应用新药的应用-B-Bortezomibortezomib新药的应用新药的应用-B-BortezomibortezomibNF-kappa B通路异常可以见于多通路异常可以见于多种淋巴瘤：种淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制蛋白
12、酶体抑制剂可以通过多种机制抑制肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的死抑制肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的死亡或抑制其转移及血管新生。亡或抑制其转移及血管新生。万珂不仅在多发性骨髓瘤中具有很好的疗效，在套细胞淋巴瘤、弥漫大万珂不仅在多发性骨髓瘤中具有很好的疗效，在套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的应用前景细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的应用前景。泛素泛素-蛋白酶体通路异常与淋巴瘤蛋白酶体通路异常与淋巴瘤bortezomibbortezomib在在DLBCLDLBCL分型治疗中的意义分型治疗中的意义：Dunleavy K,et al.Blood 2009;113:606976.复发难治
13、性复发难治性DLBCLDLBCL患者硼替佐患者硼替佐米联合米联合DA-EPOCHDA-EPOCH方案：方案：与与GCB-DLBCLGCB-DLBCL相比，相比，ABC ABC DLBCLDLBCL患者获得了更高的患者获得了更高的CRCR和和PRPR率，其率，其OSOS得到明显延长得到明显延长bortezomib+R-CHOPbortezomib+R-CHOP方案治疗初治方案治疗初治DLBCLDLBCL：ORR 100%：CR 86%2年年PFS 64%2年年OS 70%GCB-DLBCL和和nonGCB-DLBC疗效疗效相当相当Ruan J,Martin P,et al.J Clin Onco
14、l.2011;29:690-697.新药的应用新药的应用-Lenalidomide-LenalidomideLenalidomide Combined With R-CHOP Overcomes Negative Prognostic Impact of NonGerminal Center B-Cell Phenotype in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma:A Phase II StudyJ Clin Oncol 33:251-257R-CHOPR-CHOPR2CHOPR2CHOP靶向于细胞信号通路的治疗靶向于细胞信号通路的治疗
15、Ryan M.Young et al.Nat Rev Drug Discov.2013,12(3):229-43.细胞信号通路与恶性细胞信号通路与恶性B B细胞驱动细胞驱动BCRBCR信号活化在信号活化在ABC-ABC-DLBCLDLBCL中有重要意义中有重要意义 BCRBCR亚基（亚基（CD79BCD79B、CD79ACD79A）突变）突变 CARD11CARD11的突变的突变 MYD88MYD88突变突变 MYD88L265PMYD88L265P?肿瘤细胞肿瘤细胞增殖、生存、耐药增殖、生存、耐药DLBCL(ABC?)DLBCL(ABC?)治疗新靶点治疗新靶点ABC subtype(N=29
16、)GCB subtype(N=20)Unclassifiable(N=16)Unknown(N=5)Total(N=70)Not Evaluable413210ORR(CR+PR)10(40%)1(5.3%)02(66.7%)13(21.7%)CR2(8%)001(33.3%)3(5%)PR8(32%)1(5.3%)01(33.3%)10(16.7%)PFS(months)2.51.280.95NR31.64Ibrutinib单药在复发单药在复发/难治难治DLBCLDLBCLWilson WH et al.ASH Annual Meeting Abstracts.2012;120:686新药的
17、应用新药的应用-Targeting BTK with Ibrutinib新药的应用新药的应用-Targeting BTK with Ibrutinib ibrutinib+chemo在初治在初治DLBCLDLBCL患者：患者：3333例初治例初治CD20阳性阳性B-NHL DLBCL、MCL、FL 接受接受ibrutinib联合联合R-CHOP方案治疗方案治疗；2929例例(88%)(88%)完成完成6 6周期治疗；周期治疗；ORR是是100%100%；在在2222例例DLBCL中中;GCB-DLBCL 6/86/8例、例、ABC-DLBCL 2/2/8 8例例），），CR 64%,64%,P
18、R 36%36%Anas Younes et al.2013 ASH Abstract 852DLBCLDLBCL一线治疗推荐一线治疗推荐中枢神经系统预防中枢神经系统预防下列情况需进行中枢神经系统预防：下列情况需进行中枢神经系统预防：中高危、高危患者，尤其及两个以上部位结外累及中高危、高危患者，尤其及两个以上部位结外累及 或或LDHLDH升高的患者，有升高的患者，有CNSCNS侵犯的风险；侵犯的风险；鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者；鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者；预防方案预防方案 4-84-8次鞘内注射次鞘内注射 MTXMTXAra-c Ara-c 或或3-3.5g/m3-3.5g/m
19、2 2全身用药；全身用药；如已有中枢神经系统受累：如已有中枢神经系统受累：3-3.5g/m3-3.5g/m2 2全身用药加入治疗全身用药加入治疗方案；方案；有软脑膜受累：有软脑膜受累：4-84-8次鞘内注射次鞘内注射 MTXMTXAra-c Ara-c 或或3-3-3.5g/m3.5g/m2 2全身用药全身用药；小结：年轻高危年轻高危DLBCLDLBCL患者尚无标准治疗方案；患者尚无标准治疗方案；在在R-CHOPR-CHOP的基础上，增加药物的治疗强度，可以的基础上，增加药物的治疗强度，可以提高患者的疗效提高患者的疗效;一线自体造血干细胞移植有可能使患者获益；一线自体造血干细胞移植有可能使患者获益；新药的应用，可以使患者的疗效进一步提高；新药的应用，可以使患者的疗效进一步提高；硼替佐米；硼替佐米；雷那度胺；雷那度胺；伊鲁替尼伊鲁替尼谢谢谢谢
